2019年ASCO肺癌靶向治療新進(jìn)展6.12

2019年ASCO肺癌靶向治療新進(jìn)展

新靶點(diǎn)、新藥物、新策略主要內(nèi)容EGFR：

克服耐藥：JNJ-372，U3-1402

延緩耐藥：

RELAY研究，化療+TKI，9291+A

EGFR-20插入：JNJ-372，TAK788K-RAS：AMG510，曲美替尼+多西他賽ALK：J-ALEX更新，Brigatinib后線ROS1：RepotrectinibC-met：Tepotinib，CapmatinibRET：BLU-667Her-2：吡咯替尼B-raf:NTRKs：NCCN指南推薦檢測(cè)八個(gè)基因+K-RAS主要內(nèi)容EGFR：

克服耐藥：JNJ-372，U3-1402，

延緩耐藥：

RELAY研究，化療+TKI，9291+A

EGFR-20插入：JNJ-372，TAK788K-RAS：AMG510，曲美替尼+多西他賽ALK：J-ALEX更新，Brigatinib后線ROS1：RepotrectinibC-met：Tepotinib，CapmatinibRET：BLU-667Her-2：吡咯替尼B-raf:NTRKs：NCCN指南推薦檢測(cè)八個(gè)基因+K-RAS厄洛替尼吉非替尼含鉑類(lèi)化療PFS（月）?？颂婺?0項(xiàng)TKIvs.CT的RCT奠定了EGFR-TKI為EGFR+的NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位ChenG,etal.AnnOncol2013;24:1615–22;GefitinibSummaryofProductCharacteristics2010;HanJY,etal.JClinOncol.2012;30:1122–8;MaemondoM,etal.NEnglJMed.2010;362:2380–8;MokT,etal.NEnglJMed.2009;361:947–57;MitsudomiT,etal.LancetOncol.2010;11:121–8;RosellR,etal.LancetOncol.2012;13:239–46;SequistLV,etal.JClinOncol.2013;31:3327–34;SoriaJC,etal.NEnglJMed.2018Jan11;378(2):113-125.

WuYL,etal.LancetOncol.2014;15:213–22;WuYL,etal.AnnOnc.2015;AnnOncol.2015;26:1883-9;ZhouC,etal.LancetOncol.2011;8:735–42.阿法替尼二代vs.

一代TKI無(wú)進(jìn)展生存率（%）100806040200時(shí)間（月）03691215182124273033263942454851阿法替尼

（n=160）吉非替尼

（n=159）中位數(shù)，月11.010.9HR（95%CI）

p值0.74（0.57-0.95）

0.017827%16%16%8%達(dá)可替尼（N=227）吉非替尼（N=225）中位數(shù)，月14.79.2HR（95%CI）

p值0.59(0.47-0.74)

p<0.0001042363024181260.00.20.40.60.81.0PFS概率月刪失PFS率30.6%vs9.6%LUX-Lung7ARCHER-1050二代vs.

一代TKIJClinOncol.

2018Jun4第一個(gè)OS陽(yáng)性結(jié)果阿法替尼vs吉非替尼達(dá)克替尼vs吉非替尼Paz-Aresetal.AnnOncol2017PFSWHO體力狀態(tài)為0

/

1?*日本為年齡≥20

；

#中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行敏感性評(píng)估；

?cobas

EGFR

突變檢測(cè)(Roche

Molecular

Systems);§Sites在研究中心啟動(dòng)前選擇吉非替尼或厄洛替尼作為唯一對(duì)照藥的研究中心；?18個(gè)月后每12周一次；CNS，中樞神經(jīng)系統(tǒng)；EGFR，表皮生長(zhǎng)因子受體；NSCLC，非小細(xì)胞肺癌；PFS，無(wú)進(jìn)展期；

p.o，口服；RECIST

1.1，1.1版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；qd，每日一次；SoC，標(biāo)準(zhǔn)治療；FLAURA數(shù)據(jù)截止日期：2017年6月12日；NCT02296125Ramalingam

SS,

et

al.

2017

ESMO

Abstract

LBA2.?–本研究有90%的把握度以雙側(cè)5%的α水平檢出0.71的風(fēng)險(xiǎn)比(代表中位PFS從10個(gè)月延長(zhǎng)至14.1個(gè)月)?次要終點(diǎn)：客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、疾病控制率、緩解深度、總生存期、患者自評(píng)結(jié)果、安全性?

按突變狀態(tài)(Del

19/

L858R)

?

和種族(亞裔/非亞裔)分層

奧希替尼

(80

mg

p.o.

qd)

(n=279)

EGFR-TKI

SoC§;吉非替尼

(250

mg

p.o.

qd)

或厄洛替尼

(150

mg

p.o.

qd)

(n=277)每6周?進(jìn)行一次RECIST

1.1評(píng)估，

直至出現(xiàn)客觀疾病進(jìn)展

SoC組患者允許交叉，

如果中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)疾病

進(jìn)展且T790M陽(yáng)性，患者

可接受奧希替尼開(kāi)放治療

FLAURA雙盲研究設(shè)計(jì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的患者關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)?

≥18歲*

R?

Del

19/

L858R(當(dāng)?shù)?

或中心實(shí)驗(yàn)室?EGFR檢測(cè))?

既往未接受全身性抗癌/

EGFR-TKI

治療?

允許穩(wěn)定性CNS

轉(zhuǎn)移

1:1

主要終點(diǎn)：研究者評(píng)估的PFS

(基于RECIST

1.1)ORR

(95%Cl)

奧希替尼

(n=279)80%

(75,85)

SoC

(n=277)76%

(70,81)OR#

(95%Cl)1.28

(0.85,1.93);

P=0.2335CR?,

n(%)PR?,

n(%)SD≥6周,

n(%)進(jìn)展,

n(%)不可評(píng)估,

n(%)

7

(3)216

(77)

47

(17)

3

(1)

6

(2)

4

(1)206

(74)

46

(17)

14

(5)

7

(3)仍持續(xù)緩解估值§,(95%Cl)12個(gè)月18個(gè)月中位DOR

(月)64%

(58,

71)49%

(41,

56)

17.2

(N=223)37%

(31,

44)19%

(13,

26)

8.5

(N=210)01518212427

12時(shí)間

(月)0.20.00.80.60.41.0奧希替尼(n=279)標(biāo)準(zhǔn)治療(SoC)(n=277)中位PFS,

月

(95%

Cl)

18.9

(15.2，

21.4)

10.2

(9.6,

11.1)

HR

0.46(95%

Cl

0.37,

0.57)

P<0.00013

6

9三代

vs.

一代TKIOS仍不成熟三代同堂EGFR-TKIs耐藥：Camidge,etal.NatRevClinOncol.2014Aug;11(8):473-81.FLAURA研究:奧希替尼(n=91)*的獲得性耐藥機(jī)制解決治療瓶頸的策略1、克服耐藥2、延緩耐藥克服T790M介導(dǎo)的耐藥：9291第三代TKI直接一線使用克服耐藥（T790M）1、NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640；2、NEnglJMed.2018Jan11;378(2):113-125Clinicaltrials-EGFR+cMETinhibitors…theworldofTKIsPresentedByJessicaBaumanat2019ASCOAnnualMeeting克服c-met介導(dǎo)耐藥的臨床研究新藥：

EGFR-cMET雙特異性抗體JNJ-372新藥：

EGFR-cMET雙特異性抗體JNJ-372作用機(jī)制研究設(shè)計(jì)入組患者特征Slide12JNJ-372用于C797S、20ins、MET擴(kuò)增患者有效

32/108(30%)Post3GTKI:<br/>RR28%<br/><br/><br/><br/><br/>exon20ins:<br/>RR30%克服第三代TKI耐藥：

JNJ-372C797S、c-met擴(kuò)增、其他機(jī)制均有一定有效率ORR=28%，N=58<br/>Safetyandpreliminary<br/>antitumoractivityofU3-1402,<br/>aHER3-targetedantibodydrugconjugate,inEGFRTKI-resistant,EGFRmNSCLCPresentedByPasiJanneat2019ASCOAnnualMeeting克服耐藥：新藥U3-1402Slide4PresentedByPasiJanneat2019ASCOAnnualMeetingHer-3廣泛表達(dá)于EGFR突變細(xì)胞Slide5PresentedByPasiJanneat2019ASCOAnnualMeeting藥物設(shè)計(jì)Slide11PresentedByPasiJanneat2019ASCOAnnualMeeting研究設(shè)計(jì)Slide15PresentedByPasiJanneat2019ASCOAnnualMeetingORR=31%療效數(shù)據(jù)解決治療瓶頸的策略1、克服耐藥2、延緩耐藥延緩耐藥：A+T

JO25567：厄洛替尼±貝伐珠單抗（II期）NEJ026：厄洛替尼±貝伐珠單抗（III期）2018-ASCORELAY:Amulticenter,double-blind,randomizedPhase3study<br/>oferlotinibincombinationwithramucirumaborplaceboinpreviouslyuntreatedpatientswithepidermalgrowthfactorreceptormutation-positivemetastaticnon-smallcelllungcancerPresentedByKazuhikoNakagawaat2019ASCOAnnualMeeting延緩耐藥：A+T1.GaronEBetal.ClinLungCancer2017;2.ReckMetal.ClinLungCancer2018PresentedByKazuhikoNakagawaat2019ASCOAnnualMeetingRELAY研究：厄洛替尼聯(lián)合雷莫蘆單抗用于初治EGFRM+NSCLC患者的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照3期研究Slide8PresentedByKazuhikoNakagawaat2019ASCOAnnualMeetingPFS數(shù)據(jù)Slide13PresentedByKazuhikoNakagawaat2019ASCOAnnualMeetingT790M耐藥占比延緩耐藥：9291+AvastinORR:80%PFS:18.4N=49延緩耐藥：化療+TKIsJMITGefitinibversusgefitinib-pemetrexed-carboplatininEGFRmutatedlungcancer(Gefvs.Gef+C)PresentedByVanitaNoronhaat2019ASCOAnnualMeeting延緩耐藥：化療+TKI研究設(shè)計(jì)PresentedByVanitaNoronhaat2019ASCOAnnualMeetingJClinOncol37,2019(suppl;abstr9001)療效數(shù)據(jù)NSCLC中的EGFR突變1.Mitsudomietal.,CancerScience,20072.NatureReview2007,7:169EGF結(jié)合EGF結(jié)合TM 酪氨酸激酶區(qū)外顯子2 5 713161718-2122-2428688728729761762823824875外顯子18外顯子19外顯子20外顯子21Ex19DelL858RG719XL861QEx20InsEGFR-20外顯子插入突變:EGFR第一、二代TKIs均不敏感EGFRExon20Insertions肺癌：

EGFR和cMET雙特異性抗體JNJ-372

ORR=30%,N=27LungCancer127(2019)146–152C225增加阿法替尼、AZD9291的療效新方案：阿法替尼+C225JThoracOncol.20183/4PR研究方案IIIB或IV晚期NSCLCEGFR-20外顯子插入ECOGPS0-1一線標(biāo)準(zhǔn)治療后A組:Afatinib:30mg或AZD9291

C225：250mg/m^2/兩周B組：Afatinib:30mg或AZD9291

C225：500mg/m^2/兩周主要研究終點(diǎn)：safety次要終點(diǎn)：ORR，PFS，OS,

Bio-markersC組：Afatinib:40mg或AZD9291

C225：250mg/m^2/兩周D組：Afatinib:40mg或AZD9291

C225：500mg/m^2/兩周N=3-12N=3-12N=3-12N=3-12IbIIIIIB或IV晚期NSCLCEGFR-20外顯子插入ECOGPS0-1一線標(biāo)準(zhǔn)治療后AorBorCorD(Best),N=60例主要研究終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：PFS，OS,

Bio-markers注冊(cè)臨床研究AntitumoractivityofTAK-788inNSCLCwithEGFRexon20insertionsPresentedByPasiJanneat2019ASCOAnnualMeetingEGFRExon20Insertions肺癌新藥：TAK788TAK-788AntitumorActivityinPatientsWithEGFRExon20InsertionsPresentedByPasiJanneat2019ASCOAnnualMeeting有效率：ORR=43%TAK-788AntitumorActivityinPatientsWithEGFRExon20InsertionsPresentedByPasiJanneat2019ASCOAnnualMeeting不用類(lèi)型均有效EGFR陽(yáng)性肺癌新進(jìn)展：

現(xiàn)狀：三代同堂未來(lái)：克服耐藥(JNJ-372，U3-1402

聯(lián)合、IO+C)

延緩耐藥（A+T、化療聯(lián)合TKIs）EGFR-20插入：波奇替尼、TAK-788、

JNJ-372,C255+afatinib

主要內(nèi)容EGFR：

克服耐藥：JNJ-372，U3-1402，

延緩耐藥：

RELAY研究，化療+TKI，9291+A

EGFR-20插入：JNJ-372，TAK788K-RAS：AMG510，曲美替尼+多西他賽ALK：J-ALEX更新，Brigatinib后線ROS1：RepotrectinibC-met：Tepotinib，CapmatinibRET：BLU-667Her-2：吡咯替尼B-raf:NTRKs：NCCN指南推薦檢測(cè)八個(gè)基因+K-RASPhase1StudyEvaluatingtheSafety,Tolerability,Pharmacokinetics(PK)andEfficacyofAMG510,aNovelSmallMoleculeKRASG12CInhibitor,inAdvancedSolidTumors

PresentedByMarwanFakihat2019ASCOAnnualMeetingK-RAS新藥：AMG510AMG510isaFirstinClassKRASG12CInhibitorPresentedByMarwanFakihat2019ASCOAnnualMeetingK-RAS新藥：AMG510AMG510FirstinHumanStudyDesignPresentedByMarwanFakihat2019ASCOAnnualMeeting研究設(shè)計(jì)PatientIncidenceofCommon(>10%)andSeriousTreatmentEmergentAdverseEvents(TEAE)PresentedByMarwanFakihat2019ASCOAnnualMeeting安全性NSCLC:BestTumorResponse*(n=10)PresentedByMarwanFakihat2019ASCOAnnualMeetingORR=50%NSCLC療效數(shù)據(jù)打響了肺癌K-ras單藥靶向治療的第一槍CRCandOtherSolidTumors:BestTumorResponse*(n=19)PresentedByMarwanFakihat2019ASCOAnnualMeeting腸癌及其他瘤種療效數(shù)據(jù)DurationofTreatmentbyTumorTypesandResponses(n=29)PresentedByMarwanFakihat2019ASCOAnnualMeeting持續(xù)治療時(shí)間ORR=33%ORR=26%ORR=37%(n=54)(n=19)(n=35)主要內(nèi)容EGFR：

克服耐藥：JNJ-372，U3-1402，

延緩耐藥：

RELAY研究，化療+TKI，9291+A

EGFR-20插入：JNJ-372，TAK788K-RAS：AMG510，曲美替尼+多西他賽ALK：J-ALEX更新，Brigatinib后線ROS1：RepotrectinibC-met：Tepotinib，CapmatinibRET：BLU-667Her-2：吡咯替尼B-raf:NTRKs：NCCN指南推薦檢測(cè)八個(gè)基因+K-RAS阿來(lái)替尼在NSCLC的PFS創(chuàng)造了一個(gè)新的高峰34.8阿來(lái)替尼

300mgBID

每28天一個(gè)周期

n=103克唑替尼

250mgBID

每28天一個(gè)周期

n=104R1:1IIIB/IV期

NSCLC經(jīng)IHC、FISH或RT-PCR檢測(cè)確診為ALK+腫瘤未接受過(guò)化療或接受過(guò)一線化療未接受過(guò)ALK抑制劑治療ECOGPS0–2（n=207）J-ALAX研究數(shù)據(jù)更新：PFS：34.1MLancet2017;390:29–392019ASCO-9092Brigatinib

后線療效數(shù)據(jù)至少一個(gè)二代ALK抑制劑后接受至少兩個(gè)ALK抑制劑后ORR=40%ORR=50%PFS=6.4MPFS=6.6MAbstractID：9027AbstractID：9045主要內(nèi)容EGFR：

克服耐藥：JNJ-372，U3-1402，

延緩耐藥：

RELAY研究，化療+TKI，9291+A

EGFR-20插入：JNJ-372，TAK788K-RAS：AMG510，曲美替尼+多西他賽ALK：J-ALEX更新，Brigatinib后線ROS1：RepotrectinibC-met：Tepotinib，CapmatinibRET：BLU-667Her-2：吡咯替尼B-raf:NTRKs：NCCN指南推薦檢測(cè)八個(gè)基因+K-RASROS1inhibitorsinTKInaivepatientsPresentedByBenjaminBesseat2019ASCOAnnualMeeting（洛普替尼）（恩曲替尼）ROS1inhibitorsinTKIpretreatedpatientsPresentedByBenjaminBesseat2019ASCOAnnualMeetingROS1inhibitorsPresentedByBenjaminBesseat2019ASCOAnnualMeeting主要內(nèi)容EGFR：

克服耐藥：JNJ-372，U3-1402，

延緩耐藥：

RELAY研究，化療+TKI，9291+A

EGFR-20插入：JNJ-372，TAK788K-RAS：AMG510，曲美替尼+多西他賽ALK：J-ALEX更新，Brigatinib后線ROS1：RepotrectinibC-met：Tepotinib，CapmatinibRET：BLU-667Her-2：吡咯替尼B-raf:NTRKs：NCCN指南推薦檢測(cè)八個(gè)基因+K-RASPaik–CancerDiscovery2015*Tong-ClinCancerRes2016.DrilonAetal,JThoracicOncol,2016.C-met異常肺癌C-met異常肺癌：第1類(lèi)MET抑制劑CuiJJ,etal,JMedChem.2011Sep22;54(18):6342-63;BladtF,etal,ClinCancerRes.2013Jun1;19(11):2941-51.(INC280)（特泊替尼）C-met擴(kuò)增肺癌：克唑替尼、CapmatinibC-met-14skipping肺癌：克唑替尼CapmatinibinMETΔex14-mutatedadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC):EfficacydatafromthephaseIIGEOMETRYmono-1studyPresentedByJuergenWolfat2019ASCOAnnualMeetingGEOMETRYmono-1:AphaseIItrialofcapmatinibinpatientswithadvancedNSCLCharboringMETexon14skippingmutationPresentedByJuergenWolfat2019ASCOAnnualMeetingBestoverallresponse(pretreatedcohort4)PresentedByJuergenWolfat2019ASCOAnnualMeetingBestoverallresponse(treatmentnaivecohort5b)PresentedByJuergenWolfat2019ASCOAnnualMeetingTumorshrinkageperBIRCPresentedByJuergenWolfat2019ASCOAnnualMeetingProgression-freesurvivalperBIRCPresentedByJuergenWolfat2019ASCOAnnualMeetingConclusionsPresentedByJuergenWolfat2019ASCOAnnualMeeting反應(yīng)率：54%;7/13；4例CRPhaseIIstudyoftepotinibinNSCLCpatientswithMETex14mutationsPresentedByPaulPaikat2019ASCOAnnualMeetingVISIONstudydesignPresentedByPaulPaikat2019ASCOAnnualMeeting研究設(shè)計(jì)Efficacy:Bestoverallresponse(IRC/Investigator)PresentedByPaulPaikat2019ASCOAnnualMeeting客觀有效率Efficacy:TumorshrinkagebylineoftherapyPresentedByPaulPaikat2019ASCOAnnualMeeting療效數(shù)據(jù)Efficacy:Progression-freesurvivalPresentedByPaulPaikat2019ASCOAnnualMeetingPFS數(shù)據(jù)主要內(nèi)容EGFR：

克服耐藥：JNJ-372，U3-1402，

延緩耐藥：

RELAY研究，化療+TKI，9291+A

EGFR-20插入：JNJ-372，TAK788K-RAS：AMG510，曲美替尼+多西他賽ALK：J-ALEX更新，Brigatinib后線ROS1：RepotrectinibC-met：Tepotinib，CapmatinibRET：BLU-667Her-2：吡咯替尼B-raf:NTRKs：NCCN指南推薦檢測(cè)八個(gè)基因+K-RASNATUREREVIEWS|CLINICALONCOLOGYVOLUME15|MARCH2018|151RET陽(yáng)性肺癌：凡德他尼、卡博替尼、LOXO-292BLU-667DemonstratesSubstantialAntitumorActivity<br/>inRETFusion+AdvancedNSCLCPresentedByJustinGainorat2019ASCOAnnualMeetingRET融合肺癌：BLU-667ORR=71%研究藥物人數(shù)反應(yīng)率無(wú)進(jìn)展生存PFSDrilonA,

2016卡博替尼2528%未達(dá)到LinJJ,

2016艾樂(lè)替尼450%治療反應(yīng)持續(xù)時(shí)間：6個(gè)月LeeSH,

2017凡德他尼1818%4.5

m.Yoh,K,2017凡德他尼1953%4.7

m.Velcheti,

2016樂(lè)伐替尼2518%7.3

m.GaustchiO,

2017不同注冊(cè)中心藥物不同5318to37%2.3

m.SubbiahV,2018(ASCO)凡德他尼

+

依維莫司1354%(7/13)4.4mJustinGainor

2019

(ASCO)BLU-6674858%未公布Drilon