胰島素和口服降血糖藥

胰島素和口服降血糖藥糖尿病(diabetesmellitus)

及其治療藥物糖尿病發(fā)病率持續(xù)上升，為發(fā)病率和死亡率最高的5種疾病之一，分兩型：1型，即胰島素依賴性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM)2型，即非胰島素依賴性糖尿病(non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM)

IDDM，定期注射普通胰島素；吸入性胰島素；將健康人的胰島細胞移植到IDDM患者肝內，重建患者的胰島素分泌能力NIDDM，口服磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制藥；胰島素增敏藥；餐時血糖調節(jié)藥等第2頁,共28頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)胰島素胰島是分散在胰腺腺泡之間的細胞團，占胰腺總體積的1%～2%胰島細胞分五種，其中最重要的有A和B細胞A細胞占胰島細胞總數(shù)的25%，分泌胰高血糖素B細胞約占胰島細胞總數(shù)的60%，分泌胰島素D細胞數(shù)量較少，分泌生長抑素

第3頁,共28頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共28頁，2024年2月25日，星期天GIH生長激素釋放抑制激素PP胰多肽第5頁,共28頁，2024年2月25日，星期天胰島素(insulin)是一種由2條多肽鏈組成的酸性蛋白質，A鏈含21個氨基酸殘基，B鏈含30個氨基酸殘基，A、B兩鏈通過2個二硫鍵共價相聯(lián)人胰島素分子量為5808Da藥用胰島素多從豬、牛胰腺提取可通過DNA重組技術人工合成胰島素改構:將豬胰島素B鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人胰島素胰島素結構有種屬差異，有抗原性，可引起過敏反應第6頁,共28頁，2024年2月25日，星期天胰島素作為一種蛋白質，普通制劑易被消化酶所破壞，口服無效，必須注射給藥皮下注射吸收快，以前臂外側和腹壁明顯胰島素主要在肝、腎滅活，經(jīng)谷胱甘肽轉氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸；也被腎胰島素酶直接水解t1/2約10min，但作用可維持數(shù)小時10％以原形自尿排出嚴重肝腎功能不良可影響其滅活

體內過程第7頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

胰島素的生物學作用/藥理作用

對靶器官的作用：促進葡萄糖轉運蛋白對葡萄糖的轉運；促進肝糖原的合成和貯存；促進肌肉蛋白和肌糖原的合成；促進脂肪的合成和貯存，抑制脂肪分解；加快心率，加強心肌收縮力；減少腎血流對代謝的影響促進K+內流，提高細胞內K+濃度降低血糖：促進糖原的合成和貯存，加速葡萄糖的氧化和酵解，并抑制糖原分解和異生促進脂肪合成，減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的轉運，使其利用增加增加氨基酸的轉運和核酸、蛋白質的合成(與生長激素有協(xié)同作用)，抑制蛋白質的分解促生長作用：促進蛋白質、脂肪及核苷酸等合成的作用與促生長有關；只有在胰島素存在時，生長激素和性激素促進蛋白質合成的作用才能表現(xiàn)出來第8頁,共28頁，2024年2月25日，星期天作用機制作用于膜受體，通過第二信使而產生生物效應胰島素受體(insulinreceptor，InsR)，由2個α-亞單位及2個β-亞單位組成的大分子蛋白復合物；α-亞單位在胞外，含胰島素結合部位，β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內部分含酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase，TPK)胰島素與InsR的α亞基結合后迅速引起β亞基的自身磷酸化，而激活β亞基上的TPK，引起其他細胞內活性蛋白的連續(xù)磷酸化反應(posphorylationcascade)，產生降血糖等生物效應

第9頁,共28頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共28頁，2024年2月25日，星期天臨床應用普通胰島素制劑仍是治療1型糖尿病的最重要藥物，對胰島素缺乏的各型糖尿病均有效，主要用于：IDDMNIDDM經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥的糖尿病，如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術的各型糖尿病細胞內缺鉀者，胰島素與葡萄糖同用促使鉀內流

酮癥酸中毒：足量胰島素；糾正失水、電解質紊亂；去除誘因高滲性非酮癥性糖尿病昏迷：糾正高血糖、高滲狀態(tài)及酸中毒；適當補鉀；但不宜冒然使用大劑量胰島素，以免血糖下降太快，細胞外液中水分向高滲的細胞內轉移，導致或加重腦水腫第11頁,共28頁，2024年2月25日，星期天四種胰島素制劑

(起效快慢、活性達峰時間及作用持續(xù)長短)1．速效胰島素(維持6～8h)2．中效胰島素(維持18～24h)3．長效胰島素(維持24～36h)4．單組分胰島素(monocomponentinsulin，McI)包括正規(guī)胰島素(regularinsulin，RI)及經(jīng)分子改構獲得的lispro

insulin，特點：(1)溶解度高；(2)可靜脈注射，適用于重癥糖尿病初治及有酮癥酸中毒等嚴重并發(fā)癥者；(3)皮下注射起效快，作用時間短包括：①低精蛋白鋅胰島素(neutral

protamine

Hagedorn，NPH)，精蛋白含量較少，中性溶液，屬中效類，臨床應用最廣；②珠蛋白鋅胰島素(globin

zinc

insulin，GZl)，多為酸性溶液如精蛋白鋅胰島素(protamine

zinc

insulin，PZl)，近中性，注射后逐漸釋出胰島素，作用延長，但不能靜脈給藥；glargine胰島素高純度胰島素(純度大于99％)；改用McI后體內胰島素抗體可減少，胰島素的需要量也同時降低第12頁,共28頁，2024年2月25日，星期天不良反應1.低血糖癥2.反應性高血糖3.過敏反應4.胰島素抵抗5.脂肪萎縮為胰島素過量所致，最重要，最常見早期表現(xiàn)為饑餓感、出汗、心跳加快、焦慮、震顫等，嚴重者可引起昏迷、休克及腦損傷，甚至死亡教會病人熟知反應；輕者可飲用糖水或攝食，嚴重者應立即靜脈注射50％葡萄糖必須鑒別低血糖昏迷和酮癥酸中毒性昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷較多見：一般輕微，偶可引起過敏性休克原因：來自動物的胰島素與人的結構差異；制劑純度較低，雜質所致處理：可用其他種屬動物的胰島素代替；高純度制劑或人胰島素更好見于注射部位，女性多于男性，應用高純胰島素制劑后已較少見反應性高血糖：胰島素用量不當而發(fā)生輕度低血糖時雖無明顯低血糖癥狀，卻引起調節(jié)機制的代償反應，即生長激素、Adr、胰高血糖素和糖皮質激素分泌增多，形成高血糖，出現(xiàn)糖尿，導致微血管并發(fā)癥第13頁,共28頁，2024年2月25日，星期天胰島素抵抗急性抵抗性：原因:(1)并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術等應激狀態(tài)；(2)血中拮抗胰島素作用的物質增多；(3)pH降低時，可減少胰島素與受體結合；(4)血中有大量游離脂肪酸和酮體時，可妨礙葡萄糖的攝取、利用，使胰島素作用銳減處理:(1)加大胰島素劑量：短期內增至數(shù)百至數(shù)千單位;(2)

處理誘因;(3)調整酸堿、水電解質平衡慢性抵抗性：每日需胰島素200U以上，且無并發(fā)癥者

(1)受體前異常：主要因胰島素抗體與胰島素結合后妨礙胰島素向靶部位轉運所致(2)受體水平變化：高胰島素血癥時靶細胞上的胰島素受體數(shù)目減少；老年、肥胖、肢端肥大癥及尿毒癥時胰島素受體數(shù)目也減少；酸中毒時受體與胰島素的親和力減低(3)受體后失常，葡萄糖轉運系統(tǒng)及某些酶系統(tǒng)失常第14頁,共28頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)口服降血糖藥

OralhypoglycemicagentsInsulinsensitizer:羅格列酮,吡格列酮Sulfonylureas:磺酰脲類Biguanides:雙胍類Acarbose:α-葡萄糖苷酶抑制藥repaglinide:餐時血糖調節(jié)藥第15頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

一、胰島素增敏藥

噻唑烷酮類化合物(thiazolidinediones)為一類具有2，4-二酮噻唑烷結構的化合物，包括羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitagone)、曲格列酮(troglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)、恩格列酮(englitazone)等，是一類新型的胰島素增敏藥，能改善B細胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效胰島素抵抗和胰島β細胞功能受損是糖尿病治療的兩大難題胰島素抵抗有獲得性及遺傳性兩種:1型糖尿病病人僅有獲得性胰島素抵抗，在控制血糖后胰島素抵抗可消失;2型病人的胰島素抵抗是遺傳性的，需給予提高機體胰島素敏感性的藥物噻唑烷酮類胰島素增敏藥的出現(xiàn)，對NIDDM治療從單純增加胰島素的數(shù)量轉移到增加對胰島素的敏感性上來第16頁,共28頁，2024年2月25日，星期天藥理作用1.改善胰島素抵抗、降低高血糖2.改善胰島B細胞功能3.改善脂肪代謝紊亂4.防治2型糖尿病血管并發(fā)癥羅格列酮治療2型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪組織和肝臟的胰島素抵抗；與磺酰脲類或二甲雙胍合用可降低胰島素抵抗，改善B細胞功能羅格列酮可使空腹血糖、餐后血糖、血漿胰島素及游離脂肪酸明顯降低：磺酰脲類加用羅格列酮進一步降低糖化血紅蛋白；對最大劑量二甲雙胍難以控制的血糖，羅格列酮或吡格列酮也能顯著改善血糖；對口服常規(guī)降糖藥失效而改用胰島素仍欠佳者，羅格列酮可減少每日所需的胰島素用量，使血糖和糖化血紅蛋白穩(wěn)定低血糖發(fā)生率也明顯降低羅格列酮可增加胰腺胰島的面積、密度和胰島中胰島素含量而對胰島素的分泌無影響；通過減少細胞死亡來阻止胰島B細胞的衰退；羅格列酮可降低高胰島素血癥和血漿游離脂肪酸水平；通過降低游離脂肪酸水平而保護B細胞功能，因前者升高對胰腺有毒性作用羅格列酮降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加總膽固醇和HDL-C的水平曲格列酮降低致密的小顆粒LDL(LDL3)含量，增強LDL對氧化修飾的抵抗能力抑制血小板聚集、炎癥反應和內皮細胞增生，抗動脈粥樣硬化延緩蛋白尿的發(fā)生，減輕腎小球的病理改變第17頁,共28頁，2024年2月25日，星期天作用機制競爭性激活過氧化物酶增殖體激活受體γ(peroxisomalproliferatorsactivatedreceptorγ，PPARγ)，調節(jié)胰島素反應性基因的轉錄①活化的PPARγ與幾種核蛋白形成雜化二聚體復合物，導致脂肪細胞分化產生大量小脂肪細胞，增加了脂肪細胞總量，提高和改善胰島素的敏感性②增強胰島素信號傳遞：可阻止或逆轉高血糖對酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促進胰島素受體底物-1的磷酸化；羅格列酮還增加胰島素受體數(shù)量③降低脂肪細胞瘦素(1eptin)和腫瘤壞死因子-α表達，因TNF-α通過干擾胰島素受體酪氨酸磷酸化和增加對抗絲氨酸磷酸化的作用，能引起對體內、外胰島素的抵抗④改善胰島B細胞功能⑤增加外周組織葡萄糖轉運體1和4等的轉錄和蛋白合成，增加基礎葡萄糖的攝取和轉運第18頁,共28頁，2024年2月25日，星期天臨床應用

主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病不良反應

低血糖發(fā)生率低，良好的安全性和耐受性嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡第19頁,共28頁，2024年2月25日，星期天二、磺酰脲類第一代磺酰脲類降糖藥：甲苯磺丁脲(to1butamide，D860)(由磺胺類藥物發(fā)展而來)；氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺酰脲類：在苯環(huán)上接一帶芳香環(huán)的碳酰胺而成，作用可增加數(shù)十至上百倍格列本脲(g1yburide，優(yōu)降糖，g1ibenclamide)

格列吡嗪(g1ipizide，毗磺環(huán)己脲)

格列美脲(glimepiride)第三代磺酰脲類：在磺酰脲的尿素部分加一個二環(huán)雜環(huán)，則不僅可降血糖，且能改變血小板功能，降低糖尿病患者容易凝血和血管栓塞傾向格列齊特<gliclazide，達美康)第20頁,共28頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共28頁，2024年2月25日，星期天體內過程磺酰脲類降糖藥在胃腸道吸收迅速而完全，與血漿蛋白結合率高，多數(shù)藥物在肝內氧化成羥基化合物，并迅速從尿中排出

Tpeak(h)t1/2(h)

作用維持(h)給藥(次/日)甲苯磺丁脲3～586～123氯磺丙脲361格列本脲2～6151～2格列吡嗪l～22～46～10格列齊特10其代謝產物可使尿蛋白測定出現(xiàn)假陰性部分以原形由腎小管分泌，排泄緩慢滅活及排泄快，較少發(fā)生低血糖吸收速度因人而異95％在肝內代謝，5％原形自尿排泄第22頁,共28頁，2024年2月25日，星期天藥理作用及作用機制

1．降血糖作用該類藥降低正常人血糖，對胰島功能尚存的病人有效，但對1型糖尿病病人及切除胰腺的動物則無作用

2．對水排泄的影響格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用，但不降低腎小球濾過率，這是促進ADH分泌和增強其作用的結果

3．對凝血功能的影響為第三代磺酰脲類的特點，使血小板粘附力減弱，刺激纖溶酶原的合成機制：①刺激胰島B細胞釋放胰島素：當該類藥物與胰島B細胞膜上磺酰脲受體結合后，可阻滯與受體相耦聯(lián)的ATP敏感鉀通道而阻止鉀外流，致使細胞膜去極化，增強電壓依賴性鈣通道開放，促進胞外鈣內流。胞內游離鈣濃度增加后，觸發(fā)胰島素的釋放；②降低血清糖原水平；③增加胰島素與靶組織的結合能力：長期服用且胰島素已恢復至給藥前水平時，其降血糖作用仍然存在，因增加靶細胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力第23頁,共28頁，2024年2月25日，星期天臨床應用1．用于胰島功能尚存的2型糖尿病且單用飲食控制無效2．尿崩癥只用氯磺丙脲，可使病人尿量明顯減少不良反應

常見皮膚過敏、胃腸不適、嗜睡、神經(jīng)痛肝損害，以氯磺丙脲多見少數(shù)白細胞、血小板減少及溶血性貧血持久性低血糖癥，常因藥物過量所致；老人及肝、腎功能不良者發(fā)生率高，應忌用；新型磺酰脲類降糖藥較少發(fā)生定期查肝功能和血象第24頁,共28頁，2024年2月25日，星期天藥物相互作用增加磺酰脲類的降血糖作用1.磺酰脲類血漿蛋白結合率高，Vd小，在蛋白結合上能與其他藥物等發(fā)生競爭，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(1)高血漿蛋白結合率的藥物如保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等(2)血漿蛋白低(3)血漿膽紅素水平高2.飲酒會導致低血糖，因乙醇抑制糖原異生和肝葡萄糖輸出降低磺酰脲類的降血糖作用藥物如氯丙嗪、糖皮質激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥第25頁,共28頁，2024年2月25日，星期天三、雙胍類甲福明(metformin，二甲雙胍)

苯乙福明(phenformin，苯乙雙胍)甲福明t1/2約1.5h，在體內不與蛋白結合，大部分原形從尿中排出；苯乙福明t1/2約3h，約1/3以原形從尿排出，作用維持4～6h特點：降低糖尿病病人血糖，對正常人血糖無影響作用機制：促進脂肪組織攝取葡萄糖；降低葡萄糖在腸的吸收及糖原異生；抑制胰高血糖素釋放等用途：輕癥糖尿病患者，尤適用于肥胖及單用飲食控制無效者不良反應：重而發(fā)生率高乳酸性酸血