對(duì)乙酰氨基酚的合成

對(duì)乙酰氨基酚的合成一. 物理性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦。從乙醇中得棱柱體結(jié)晶。易溶于熱水或乙醇，溶于百酮，微溶于水，不溶于石油醴及苯。熔點(diǎn)168~171℃o相對(duì)密度1.293(21/4℃)o飽和水溶液pH值5.5-6.5。二.合成路線1以硝基苯為原料限 OH uti6筑箱配十右烷基三甲基犯拈怪0屋.。姻 NHCOCHj.優(yōu)點(diǎn)：流程短，原料易得，三廢相對(duì)較少，從起始原料硝基苯到終產(chǎn)物可采用“一鍋煮”法,收率尚可；缺點(diǎn)：原料硝基苯為易燃易爆液體，毒性大。濃硫酸隨原料進(jìn)入反應(yīng)系統(tǒng)后與鈿反應(yīng)，使Pd/C催化劑失活[5],工藝不穩(wěn)定，且提取時(shí)用的苯胺溶液易燃，有腐蝕性，屬高毒化學(xué)品，可污染水體。用口 NHCOCH1jA. 比r CH1COO}I呼印兒：(ch：co)tOOH OH2(1)以對(duì)硝基酚為原料優(yōu)點(diǎn)：可采用“一鍋煮”法，不需別離純化對(duì)氨基酚，防止了中間體對(duì)氨基酚的氧化，簡(jiǎn)化了工藝路線，降低了生產(chǎn)過(guò)程中的雜質(zhì)含量，提高了產(chǎn)品純度，產(chǎn)品質(zhì)量和外觀都有很大提高。反應(yīng)可在固定床反應(yīng)器或反應(yīng)釜中進(jìn)行，產(chǎn)物可以連續(xù)移出，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，是目前國(guó)內(nèi)外大力提倡的合成方法；缺點(diǎn)：?；訜?40℃，溫度略高。⑵以對(duì)硝基酚一步合成法NQz NHCOCHj[OJ+ -(Q)LH'UDQHnT,'、、/OH DPI因?yàn)閷?duì)硝基酚性質(zhì)穩(wěn)定，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，故選用對(duì)硝基酚為原料。.(3)以硝基酚為原料以PNP為原料，在醋酸和醋酎混合液中，用5%Pd6C作催化劑，催化氫化繼而乙?；?

一步合成APAP,總收率為80%o美國(guó)專利采用5%PdGC催化劑將PNP復(fù)原一半后加入乙酎，使加氫與?；瑫r(shí)進(jìn)行，總收率為81.2%o(CH3CO)nHONH-C(CH3CO)nHONH-C-CHj-CHmOH⑷以對(duì)硝基酚為原料，對(duì)硝基酚氫化、?；徊胶铣蓪?duì)乙酰氨基主反應(yīng)：01\一/ R17CQz+%一0OHMI01\一/ R17CQz+%一0OHMI2+((HCOhO 田士+(CHitri) 0￥HII￥HIM+6￡口0001II 口KOOil01+(CH3CO)/)—: 0 0II 、、—/ II￡馬苗一〉?！匆籢^凡+CHjCmH此工藝由于防止了別離和提純?nèi)菀妆谎趸闹虚g體對(duì)氨基酚，不但縮短了工藝路線，而且減少了對(duì)氨基酚的氧化，從而減少了雜質(zhì)的生成量，產(chǎn)品APAP的質(zhì)量、純度、顏色及外觀都很好，缺點(diǎn)：該反應(yīng)是復(fù)雜的多相催NH工+ue%COOHNfljSjQipNa2SOj*C -*HOACnONHCOCHj?orNH工+ue%COOHNfljSjQipNa2SOj*C -*HOACnONHCOCHj?orpry5sotNHCOCH,NIIjQHle-C3以對(duì)氨基酚為原料HAcO一^CEiCOOH悴物.活性黑iHNHCO€BHAcO一^CEiCOOH悴物.活性黑iHNHCO€B3微波輻射是新興的綠色合成技術(shù)，微波能量能穿過(guò)容器直接進(jìn)入反應(yīng)物內(nèi)部并只對(duì)反應(yīng)物和溶劑加熱，且加熱均勻，防止反應(yīng)物和產(chǎn)物因過(guò)熱而分解。反應(yīng)時(shí)間短，收率較高，操作簡(jiǎn)單，能耗小，污染少。4以對(duì)羥基苯乙酮為原料優(yōu)點(diǎn)：副產(chǎn)物少，產(chǎn)品后處理簡(jiǎn)單，污染小，成本低、收率較高〔以對(duì)羥基苯乙酮計(jì)93.5%X81.2%=75.9%〕，產(chǎn)品純度高；缺點(diǎn)：起始原料對(duì)羥基苯乙酮來(lái)源較少，價(jià)格較高。月虧化使用的鹽酸羥胺毒性大，有刺激性。假設(shè)使用強(qiáng)無(wú)機(jī)質(zhì)子酸作為催化劑[15],腐蝕設(shè)備較重且別離困難。假設(shè)使用H0分子篩作催化劑，則制備催化劑的時(shí)間太長(zhǎng)。但可，取得了較好的效果。5〔1〕以苯酚為原料5〔1〕以苯酚為原料優(yōu)點(diǎn)：原料易得，價(jià)格低廉，污染較??；缺點(diǎn)：反應(yīng)步驟多，原料、試劑品種多，致后處理繁瑣，總收率太低〔以苯酚計(jì)82%X68.6%X92.5%X50.5%=26.3%〕?！?〕以苯酚為原料，以聚磷酸為催化劑，與冰醋酸和NH20H的衍生物或鹽，在80C反應(yīng)后用冰水處理，再用10%NaOH調(diào)節(jié)pH值到4,經(jīng)回流、冷卻、萃取等步驟得APAP,純度可達(dá)98%o就醋酸:的衍生物或鹽就醋酸:的衍生物或鹽.對(duì)苯二酚與乙酰胺直接縮合對(duì)苯二酚和乙酰胺在ZSM5分子篩的催化下,在真空Carius管中，300℃反應(yīng)1h可縮合得到APAP,轉(zhuǎn)化率為93.6%,摩爾選擇性為45.9%。假設(shè)以硅酸鈦為催化劑，則摩爾選擇性為67.5%,轉(zhuǎn)化率為90.8%oOH NHCOCHsOH NHCOCHs.對(duì)氨基酚乙酸酯在仲丁醇、磷酸、醋酸存在下加熱到100℃,反應(yīng)一定時(shí)間后,真空蒸除溶劑可得到含量95%的粗APAPoNHi OHo博-克心器化-_…?城HONHi OHo博-克心器化-_…?城HOHF-Ac^OHO-OCOCMaSOC12/50^C=NOH- *HOMHCOC叫NH/JHHCiCaH>OFt-NHi心生化合成法生化合成法是利用生物工程技術(shù)進(jìn)行APAP的生產(chǎn)研究。通過(guò)在釀酒酵母中表達(dá)一個(gè)融合基因，可產(chǎn)生一個(gè)由鼠肝細(xì)胞色素P450和NADPH-細(xì)胞色素P450復(fù)原酶基因構(gòu)成的融合酶。該酶同時(shí)具有氧化和復(fù)原能力，可提供比單一細(xì)胞色素P450更為有效的電子轉(zhuǎn)移系統(tǒng)。借助轉(zhuǎn)基因酵母可使乙酰苯胺對(duì)位羥化，其產(chǎn)率為33nmo1-mL-1。生化合成法選擇性高，是近年來(lái)醫(yī)藥合成中最新方法，該法具有較大的潛在研究?jī)r(jià)值。國(guó)外已經(jīng)有人用化學(xué)方法模仿細(xì)胞色素P450酶進(jìn)行苯環(huán)上取代基羥基化的研究，并制得了APAPo.以對(duì)亞硝基苯酚為原料.以對(duì)硝基氯苯為原料Ffi白旦肥排NHaHJK'lCiHOH-NHiHOMHCOCHjFfi白旦肥排NHaHJK'lCiHOH-NHiHOMHCOCHj.以對(duì)氨基苯磺酸為原料QSOjH ?HOQSOjH ?HOH0￡FH=5NHCOCHj.以羥基偶氮本為原料HOV-hl=M P■”匚，匚E/JII——h、=/ \=/<60r,15000JOMOisHO NHa—■~^2 +HO MHCOCH3V=/ -加1VV14.以氮苯基乙酰胺為原料NHGOGHmCH^FeClj.fiUAEOU.SKaNHGOGHmNHGOCH3/ HOPH=5其電解;QI4VJmA三.本次試驗(yàn)采取的路線1、實(shí)驗(yàn)原理用計(jì)算量的醋酎與對(duì)氨基酚在水中反應(yīng)，可迅速完成N-乙?；Ａ舴恿u基o0HNHC0CH,0H(CHWO0H(CHWO0H2、儀器與試藥序號(hào)儀器及藥品數(shù)量序號(hào)儀器及藥品數(shù)量序號(hào)儀器及藥品數(shù)量1100ml錐形瓶1個(gè)6電磁爐1臺(tái)11酸酎12ml2水浴鍋1臺(tái)7石棉網(wǎng)1個(gè)12亞硫酸1g氫鈉3燒杯2個(gè)8吸濾瓶1個(gè)13活性炭1g4玻璃棒1根9布氏漏斗1個(gè)14蒸餾水適量510ml量筒2個(gè)10對(duì)氨基苯酚g3、實(shí)驗(yàn)步驟1、對(duì)乙酰氨基酚的制備:于的100ml錐形瓶中加入對(duì)氨基苯酚10.6g,水30ml,醋酎12ml,輕輕振搖成均相，再于80℃水浴中加熱30min,放冷，析晶，過(guò)濾，濾餅以10ml冷水洗2次，抽干，干燥，得對(duì)乙酰氨基酚粗品約12g。流程：對(duì)氨基酚、水、醋酎一反應(yīng)30min一放冷一析晶一過(guò)濾一洗滌一抽干一干燥一粗品2、精制：于100ml錐形瓶中加入對(duì)乙酰氨基酚粗品，每克用水5ml,加熱使溶，稍冷后加入活性碳1g,煮沸5min,在吸濾瓶中先加入亞硫酸氫鈉0.5g,趁熱過(guò)濾，濾液放冷析晶，過(guò)濾，濾餅以0.5%亞硫酸氫鈉溶液5ml分2次洗滌，抽干，干燥，得白色的對(duì)乙酰氨基酚純品約8g,mp.168—170℃。流程：粗品一水溶一活性炭，煮沸一亞硫酸氫鈉一趁熱過(guò)濾一析晶一過(guò)濾一亞硫酸氫鈉溶液分2次洗滌一抽干一干燥一純品4、注釋：1、用作原料的對(duì)氨基酚應(yīng)為白色或淡黃色顆粒狀結(jié)晶；2、?；磻?yīng)中加水30ml,有水存在，醋酎可選擇性地?；被慌c羥基反應(yīng)，假設(shè)以醋酸代替,則難以控制,反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)且產(chǎn)品質(zhì)量差；3、亞硫酸氫鈉為抗氧劑,但濃度不宜太高；4、對(duì)氨基酚是對(duì)乙酰胺基酚合成中乙?；磻?yīng)不完全而引入的,也可能是因貯存不當(dāng)使產(chǎn)品部分水解而產(chǎn)生的,是對(duì)乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)。四．實(shí)驗(yàn)原理1.先加水,再加醋酐：為了讓對(duì)氨基苯酚現(xiàn)在水中混合均勻,再使其更全面地與醋酐反應(yīng)℃水浴鍋加熱，放冷：①自然：晶體；為了析出對(duì)乙酰氨基酚晶體②冷水沖：粉末.過(guò)濾：為了得到對(duì)乙酰氨基酚固體,除去多余的水溶液.冷水洗：提高粗品純度,出去晶體外表雜質(zhì).抽干,干燥：出去粗品中的水分.加活性炭：吸附,脫色.亞硫酸氫鈉：防止對(duì)乙酰氨基酚被空氣氧化.趁熱過(guò)濾：加快過(guò)濾速度,得到較干燥的固體,防止晶體冷卻析出五．所用到的藥品的物理性質(zhì).對(duì)氨基苯酚：白色片狀晶體。有強(qiáng)復(fù)原性，易被空氣中的氧所氧化。遇光和在空氣中顏色變灰褐。熔點(diǎn)186c〔分解〕。沸點(diǎn)：284〔分解〕℃,稍溶于水和乙醇，幾乎不溶于苯和氯仿。.℃;閃點(diǎn)49℃℃℃;溶解性:溶于苯、乙醇、乙醚;密度：相對(duì)密度（水=1）1.08;相對(duì)密度（空氣=1）3.52;穩(wěn)定性:穩(wěn)定.活性碳：黑色粉狀或顆粒狀多孔結(jié)晶。無(wú)臭，無(wú)味，無(wú)砂性，沸點(diǎn)4827℃,3652℃升華，相對(duì)密度約1.8-2.1,表現(xiàn)相對(duì)密度約0.08-0.45。不溶于水和有機(jī)溶劑。

4.亞硫酸氫鈉：白色或黃色結(jié)晶或粗粉.有二氧化硫氣味，相對(duì)密度1.48。易溶于水，水溶液（1%）的pH值為4.0?5.5,難溶于乙醇和丙酮。六.實(shí)驗(yàn)結(jié)果粗品制備中精制：得到咖啡色七.收率HONH2+CH3HONH2