藥理學(xué)第三十三章內(nèi)酰胺類抗生素

藥理學(xué)第三十三章內(nèi)酰胺類抗生素【化學(xué)結(jié)構(gòu)】頭孢類：7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）青霉素類：6-氨基青霉烷酸6-APAβ-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)第2頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、分類青霉素

窄譜青霉素:青霉素G

耐酶青霉素:甲氧西林

廣譜青霉素:阿莫西林、氨芐西林

抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素:

梭芐西林抗G-桿菌青霉素:美西林頭胞菌素

第一代:頭孢氨芐第二代:頭胞呋辛第三代:頭胞哌酮第四代:頭胞匹羅其他:青霉烯、頭霉素、氧頭胞烯、單環(huán)β內(nèi)酰胺β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：棒酸、舒巴坦β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑第3頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天【作用機(jī)制】

1.作用于細(xì)菌細(xì)胞膜上青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成，使菌體失去屏障而膨脹裂解(不同細(xì)菌有不同種類PBPs,它有許多亞型)2.觸發(fā)細(xì)菌自溶酶活性【作用特點(diǎn)】1.毒性小

2.繁殖期殺菌劑

3.對(duì)G-菌作用小第4頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天CNO自溶酶H2OH2OH2OH2OH2OH2O1.大分子量:有轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶活性,參與細(xì)胞壁合成2.小分子量:有羧肽酶活性,與細(xì)菌細(xì)胞分裂和維持形態(tài)有關(guān)PBPs第5頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天【耐藥機(jī)制】產(chǎn)生水解酶（

-內(nèi)酰胺酶）藥物與

-內(nèi)酰胺酶結(jié)合不能進(jìn)入菌體改變PBPs結(jié)構(gòu)改變菌膜通透性,影響藥物進(jìn)入增加藥物外排缺乏自溶酶第6頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天影響β-內(nèi)酰胺類抗菌作用因素

藥物透過(guò)G+菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的難易。藥物對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性藥物對(duì)靶位PBPs的親和性

第7頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天天然青霉素第8頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天1928年弗萊明第一次看到生長(zhǎng)有青霉菌的培養(yǎng)皿第9頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天青霉素G（benzylpenicillin，芐青霉素）為一有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽干燥粉末，溶于水不穩(wěn)定、不耐熱6-APAAB第10頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天體內(nèi)過(guò)程不宜口服、宜肌注、t1/2為0.5-1h脂溶性低難于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，主要分布于細(xì)胞外液幾乎全部以原形迅速經(jīng)尿排泄延長(zhǎng)作用時(shí)間：普魯卡因青霉素維持24h

芐星青霉素維持15d

僅用于輕癥或預(yù)防感染第11頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗菌作用1.G+球菌：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、不耐酶金葡菌、表皮葡萄球菌2.G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌、芽胞桿菌3.G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌4.少數(shù)G-桿菌：流感桿菌白日咳桿菌5.螺旋體：梅毒6.放線菌對(duì)大多數(shù)G-桿菌作用較弱，對(duì)腸球菌不敏感，對(duì)真菌、原蟲、立克次體、病毒等無(wú)作用。金黃色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌等極易產(chǎn)生耐藥性。第12頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用敏感G＋球菌和桿菌、G-球菌、螺旋體感染首選藥溶血性鏈球菌：咽炎、猩紅熱、敗血癥等肺炎球菌：大葉性肺炎、中耳炎腦膜炎球菌：腦膜炎(大劑量)

草綠色鏈球菌：心內(nèi)膜炎(大劑量)

螺旋體：梅毒、鉤端螺旋體病、回歸熱G＋桿菌：破傷風(fēng)、白喉、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌

+相應(yīng)抗毒素

第13頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.赫氏反應(yīng)治療梅毒、炭疽時(shí)，癥狀加劇，表現(xiàn)為發(fā)熱、喉痛、心動(dòng)過(guò)速等。3.其他神經(jīng)毒性鞘內(nèi)注射或大劑量全身用藥可引起肌肉痙攣、抽搐、昏迷等（青霉素腦病）大劑量iv水、電解質(zhì)紊亂不良反應(yīng)1.過(guò)敏反應(yīng)最嚴(yán)重的是過(guò)敏性休克癥狀：呼吸困難、循環(huán)衰竭、中樞抑制防治：1.詢問(wèn)過(guò)敏史2.皮試,初次使用、用藥間隔3天以上或換批號(hào)必須做皮試3.注射液現(xiàn)用現(xiàn)配4.避免濫用和局部用藥5.避免饑餓時(shí)注射6.不在沒(méi)有急救藥物（如腎上腺素）和搶救設(shè)備的條件下使用

7.用藥后觀察30min8.用腎上腺素(0.5-1mg)搶救，必要時(shí)加糖皮質(zhì)激素、氨茶堿和抗組胺藥第14頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天半合成青霉素

青霉素G雖殺菌能力強(qiáng)、毒性低，但抗菌譜窄、不耐酸、耐酶而且口服無(wú)效。因此，在母核6-APA引入不同的側(cè)鏈，得到具有耐酸、耐酶、廣譜、抗銅綠假單胞菌、抗G-菌等特性的半合成青霉素。第15頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、口服（耐酸）不耐酶類

抗菌作用抗菌譜=青霉素

優(yōu)點(diǎn)：耐酸，口服吸收好（60%）臨床應(yīng)用：G+球菌引起的輕度感染及預(yù)防和鞏固治療過(guò)敏反應(yīng)青霉素V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林、丙匹西林第16頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗菌譜＝青霉素G優(yōu)點(diǎn)：耐酶用于耐藥金葡菌感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎等新青霉素Ⅰ（甲氧西林）金葡菌可對(duì)此藥耐藥（MRSA）苯唑西林雙氯西林二、耐酶青霉素第17頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)G－桿菌作用較強(qiáng)，對(duì)球菌、G＋桿菌、螺旋體作用弱于青霉素G,對(duì)銅綠假單孢菌無(wú)效。氨芐西林（氨芐青霉素）用于傷寒、副傷寒、G－桿菌所致敗血癥、肺、尿路及膽道感染阿莫西林（羥氨芐青霉素）對(duì)肺炎球菌、變形桿菌作用較強(qiáng)，用于敏感菌所致呼吸道、尿路等感染。不良反應(yīng)：二重感染三、廣譜青霉素（耐酸不耐酶）第18頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天羧芐西林、磺芐西林、哌拉西林抗菌作用1.對(duì)G－桿菌作用強(qiáng)，尤其是銅綠假單孢菌2.G+≤氨芐西林3.不耐酸,不耐酶，對(duì)耐藥的金葡菌無(wú)效臨床應(yīng)用：燒傷繼發(fā)銅綠假單孢菌感染尿路感染+慶大四、抗綠膿桿菌廣譜青霉素第19頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天

美西林、替莫西林、匹美西林po窄譜，對(duì)G－桿菌作用強(qiáng)，對(duì)G＋菌弱，對(duì)銅綠假單孢菌無(wú)效與靶蛋白PBP2結(jié)合，使細(xì)菌變圓，代謝受抑制五、抗G－桿菌青霉素第20頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜>青霉素抗菌活性>青霉素對(duì)

-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性高過(guò)敏反應(yīng)<青霉素較好藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)第二節(jié)頭孢菌素類第21頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天頭孢菌素分類分類藥物

一代二代頭孢噻吩iv、頭孢氨芐po頭孢孟多、頭孢呋辛iv頭孢克洛po頭孢拉啶iv/po頭孢他啶、頭孢曲松iv頭孢克肟po三代四代頭孢匹羅、頭孢吡肟iv第22頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天分類一代二代三代G+菌G－菌腎毒性銅綠假單胞菌++++++0+G＋菌感染++++0++耐酶應(yīng)用0G-菌感染+G-、厭氧、綠膿桿菌++++++++0藥理作用厭氧0+++四代+++++++++三代耐藥感染++++++0第23頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用第一代：G＋菌如肺炎球菌、化膿性鏈球菌、耐藥金葡菌所致感染第二代：與一代相似,另外G-菌所致一般感染（肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染）第三代：G-菌所致嚴(yán)重感染，如敗血癥、腹腔感染、腦膜炎等；其中頭孢他啶抗綠膿桿菌活性最強(qiáng)。第四代：對(duì)第三代耐藥的感染第24頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)

與青霉素有交叉過(guò)敏反應(yīng)腎毒性：一二代較強(qiáng)三代二重感染頭孢孟多、頭孢哌酮低凝血酶原癥或血小板減少嚴(yán)重出血大劑量，頭痛、頭暈、可逆性中毒性精神病與乙醇同時(shí)應(yīng)用可產(chǎn)生“醉酒樣反應(yīng)”第25頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)非典型β-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)-β內(nèi)酰胺類β內(nèi)酰胺酶抑制藥第26頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天

在噻唑環(huán)中的C2和C3間為不飽和鍵，以及1位上的S為C取代

泰能：亞胺培南/西司他?。I去氫肽酶抑制劑）美羅培南（美平）特點(diǎn)：廣譜、強(qiáng)效、耐酶、毒性低臨床應(yīng)用：G+/G-的需氧和厭氧菌及MRSA所致重癥感染碳青霉烯類第27頁(yè),共29頁(yè)，2024年2月25日，星期天頭霉素類頭孢西丁、頭孢美唑在7-ACA的C7上增加了一個(gè)甲氧基，使其對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定抗菌譜