腫瘤免疫細(xì)胞治療

腫瘤免疫細(xì)胞治療腫瘤的新標(biāo)志重編程細(xì)胞代謝，逃避免疫破壞，基因不穩(wěn)定性與突變，炎癥介導(dǎo)的腫瘤促進(jìn)第2頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天

腫瘤治療的靶點(diǎn)第3頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天

腫瘤的免疫細(xì)胞治療

腫瘤的發(fā)生存在:

免疫清除、免疫對(duì)抗、免疫逃逸三階段。第4頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天

腫瘤發(fā)生與免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視的長(zhǎng)期研究理論提出細(xì)胞和組織通常受已被預(yù)警的免疫系統(tǒng)監(jiān)視，這種免疫監(jiān)視能識(shí)別和清除大量的原始腫瘤細(xì)胞，也就是新生的腫瘤。實(shí)體瘤在某種程度上需要避免這些免疫系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)，或者限制免疫殺傷范圍，因此避免根除。第5頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤發(fā)生與免疫監(jiān)視在免疫減弱的個(gè)體中，腫瘤發(fā)病急劇上升(VajdicandvanLeeuwen,2009)。但是，大部分都是病毒-誘導(dǎo)的腫瘤，提示對(duì)于這種類型腫瘤的控制主要需要降低個(gè)體的病毒感染負(fù)荷，部分可以通過(guò)清除病毒-感染的細(xì)胞。這些研究，似乎認(rèn)為免疫系統(tǒng)在80%以上的非病毒性引起的腫瘤中發(fā)揮的作用不大。最近越來(lái)越多的證據(jù)顯示，基因工程小鼠和臨床流行病學(xué)都提示免疫系統(tǒng)是腫瘤形成和進(jìn)展的重要屏障，至少在一些非病毒性誘導(dǎo)的腫瘤也是。第6頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天

腫瘤發(fā)生與免疫監(jiān)視相較有免疫能力的對(duì)照，免疫缺陷小鼠的腫瘤發(fā)生概率更高，發(fā)展更快。尤其是，CD8+細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（CTLs）、CD4+Th1輔助T細(xì)胞，NK細(xì)胞中任何一種細(xì)胞的功能缺陷會(huì)增加腫瘤的發(fā)生率。T細(xì)胞和NK細(xì)胞共同缺陷的小鼠對(duì)腫瘤發(fā)生易感。固有免疫和獲得性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞在免疫監(jiān)視中發(fā)揮顯著的作用，因此能根除腫瘤(Tengetal.,2008;Kimetal.,2007)。第7頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天

腫瘤發(fā)生與免疫監(jiān)視移植實(shí)驗(yàn)顯示來(lái)源于免疫缺陷小鼠的腫瘤細(xì)胞往往在具有免疫功能的同源宿主內(nèi)再次形成腫瘤的能力低下，來(lái)源于具有免疫功能小鼠的腫瘤細(xì)胞在免疫缺陷或非缺陷宿主內(nèi)再次形成腫瘤能力是等同的(Tengetal.,2008;Kimetal.,2007)。高度免疫源性的腫瘤細(xì)胞克隆通常被具有免疫功能的宿主清除——“免疫編輯”，僅剩下一些弱免疫源性的變異體繼續(xù)生長(zhǎng)，產(chǎn)生實(shí)體腫瘤；這些弱免疫源性的細(xì)胞因此能在免疫缺陷和具有免疫功能宿主內(nèi)克隆。相反地，免疫缺陷宿主內(nèi)產(chǎn)生的腫瘤，具有免疫源性的細(xì)胞沒有被選擇性刪除，能與弱免疫源性的同伴一起生長(zhǎng)。來(lái)源于未編輯腫瘤的細(xì)胞連續(xù)移植到同源受體，具有免疫源性的細(xì)胞當(dāng)他們第一次面臨具有免疫系統(tǒng)的第二宿主時(shí)會(huì)被排斥(Smythetal.,2006)。第8頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天

腫瘤發(fā)生與免疫伴有高度CTLs和NK細(xì)胞浸潤(rùn)的結(jié)腸和卵巢癌患者比缺少這些殺傷淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的患者預(yù)后更好(Page`setal.,2010;Nelson,2008)；其他腫瘤中也有這樣的案例。一些免疫抑制患者器官移植后可以發(fā)生供體來(lái)源的腫瘤，提示這些看似無(wú)腫瘤的供體，腫瘤細(xì)胞在功能完全的免疫系統(tǒng)中被監(jiān)視，處于休眠狀態(tài)(StraussandThomas,2010)。第9頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤免疫細(xì)胞治療《柳葉刀》報(bào)道76位根治性術(shù)后的肝癌患者接受了DC-CIK細(xì)胞免疫治療，其肝癌復(fù)發(fā)率比之于對(duì)照組降低了51%，奠定了國(guó)際上DC-CIK治療在學(xué)術(shù)和臨床的地位。衛(wèi)生部將自身免疫治療技術(shù)納入第三類醫(yī)療技術(shù)目錄進(jìn)行管理，DC-CIK細(xì)胞免疫治療技術(shù)得以規(guī)范化發(fā)展。1985年美國(guó)國(guó)家癌癥中心就把腫瘤的生物治療列為腫瘤綜合治療的第四大模式，是繼手術(shù)、放療、化療三大常規(guī)治療后的最有效手段。

國(guó)內(nèi)一些大型醫(yī)院在院內(nèi)開展各種免疫細(xì)胞治療腫瘤的方法。如北京腫瘤醫(yī)院、解放軍301總醫(yī)院、中山腫瘤醫(yī)院等知名醫(yī)院建立了腫瘤生物治療中心，已取得了巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀第10頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天

腫瘤免疫細(xì)胞治療

腫瘤免疫細(xì)胞治療是繼手術(shù)、放療、化療三大治療模式后的第四大治療模式。當(dāng)前國(guó)際較成熟的腫瘤免疫治療方案有樹突狀細(xì)胞（Dendriticcells，DC）疫苗與細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（Cytokine-Inducedkiller

cells，CIK

）免疫治療腫瘤新技術(shù)，與現(xiàn)代手術(shù)、化療和放療方法聯(lián)合應(yīng)用具有很強(qiáng)的互補(bǔ)作用。

DC與CIK治療可以理解為重建機(jī)體的抗腫瘤主動(dòng)免疫與被動(dòng)免疫。第11頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子（如抗CD3McAb，IL-2，IFN-γ）共同培養(yǎng)之后細(xì)胞數(shù)量獲得近1000倍的放大，并被誘導(dǎo)成具有強(qiáng)大的抗腫瘤細(xì)胞活性；再回輸患者體內(nèi)直接殺傷腫瘤細(xì)胞；不損傷機(jī)體免疫系統(tǒng)；還能調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。(一)CIK免疫細(xì)胞治療第12頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天CIK免疫細(xì)胞制備流程第13頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天CIK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制第14頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天低毒：無(wú)明顯毒副作用。靶向：作用方向明確，僅針對(duì)體內(nèi)異常腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，不會(huì)破壞正常的組織細(xì)胞。全面：清除微小病灶和殘余腫瘤細(xì)胞，對(duì)原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移病灶和耐藥腫瘤病灶均有療效，能有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。高效：增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善癥狀，提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。CIK細(xì)胞治療特點(diǎn)第15頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.

清除殘存腫瘤細(xì)胞，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，適用于手術(shù)后無(wú)腫瘤負(fù)荷的病人。

2．控制腫瘤生長(zhǎng)，改善生活質(zhì)量，適用于體內(nèi)腫瘤無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的患者；接受放化療治療的病人，放化療間期配合進(jìn)行免疫治療；不能接受其它治療腫負(fù)荷較大的病人和有惡性胸腹水的病人。

3.

增強(qiáng)和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，有利于病人在手術(shù)、化療和放療后恢復(fù)免疫系統(tǒng)的正常功能狀態(tài)。CIK細(xì)胞治療的作用第16頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天1經(jīng)手術(shù)切除、介入微創(chuàng)治療和放療等使腫瘤負(fù)荷降低后，應(yīng)用CIK細(xì)胞治療對(duì)抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有較好的作用。化療間隙或化療后，再接受CIK細(xì)胞治療，可減輕化療的副作用，保護(hù)機(jī)體的免疫功能，直接殺死殘留腫瘤細(xì)胞。無(wú)法接受常規(guī)治療的腫瘤患者,可進(jìn)行CIK治療，提高機(jī)體免疫功能，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生成時(shí)間。CIK細(xì)胞治療適應(yīng)癥

第17頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天18T細(xì)胞淋巴瘤器官移植后，長(zhǎng)期使用免疫抑制藥物的病人正在使用免疫抑制藥物的自身免疫病病人重要器官功能衰竭的病人

孕婦嚴(yán)重的不受控制的感染；嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)者預(yù)計(jì)生存期小于1個(gè)月CIK細(xì)胞治療禁忌癥第18頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天

CIK細(xì)胞是誘導(dǎo)、激活的自體細(xì)胞，這種治療相當(dāng)安全，有少數(shù)腫瘤患者在第一次回輸細(xì)胞后的4~6個(gè)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)體溫升高（37.4℃~38℃），一般持續(xù)時(shí)間2~6小時(shí)，可自行緩解，極少數(shù)高熱病人在使用解熱藥后可以緩解。CIK細(xì)胞治療的不良反應(yīng)第19頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天StevenA.RosenbergandMarkE.Dudley.Cancerregressioninpatientswithmetastaticmelanomaafterthetransferofautologousantitumorlymphocytes.PNAS.2004;101(2):14639–14645.1例多發(fā)肝轉(zhuǎn)移的病例，回輸CIK后一個(gè)月獲得完全緩解。CIK的療效:抗黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移第20頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天樹突狀細(xì)胞（DendriticCells，DC）疫苗是已知機(jī)體內(nèi)抗原呈遞能力最強(qiáng)的細(xì)胞，但體內(nèi)含量極低，通過(guò)體外培養(yǎng)獲得大量DC細(xì)胞，再與腫瘤抗原聯(lián)合培養(yǎng)后回輸患者體內(nèi)，啟動(dòng)機(jī)體的主動(dòng)免疫機(jī)制，激活免疫殺傷細(xì)胞，直接清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，（二）DC疫苗第21頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天DC疫苗制備流程

第22頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天DC細(xì)胞的臨床適應(yīng)癥和療程

（1）用于各種實(shí)體腫瘤（如胃腸道腫瘤、肺癌、腎癌、黑色素瘤、宮頸癌、子宮肌瘤、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤、前列腺癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌等）的各階段。

（2）必須是手術(shù)切除腫瘤組織、腫瘤組織可以制備抗原的患者。第23頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀

1985年美國(guó)國(guó)家癌癥中心就把腫瘤的生物治療列為腫瘤綜合治療的第四大模式，是繼手術(shù)、放療、化療三大常規(guī)治療后的最有效手段。

國(guó)內(nèi)一些大型醫(yī)院在院內(nèi)開展各種免疫細(xì)胞治療腫瘤的方法。如北京腫瘤醫(yī)院、解放軍301總醫(yī)院、中山腫瘤醫(yī)院等知名醫(yī)院建立了腫瘤生物治療中心，已取得了巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。第24頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天

CIK、DC細(xì)胞治療在腫瘤治療中的作用越來(lái)越重要，是不可阻擋的發(fā)展趨勢(shì)。開展該項(xiàng)目將豐富腫瘤綜合治療手段，提高腫瘤治療效果，創(chuàng)造顯著的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。第25頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天武漢漢密頓生物科技有限公司第26頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天是武漢國(guó)家生物產(chǎn)業(yè)基地，規(guī)劃面積30平方公里，重點(diǎn)圍繞生物醫(yī)藥、生物農(nóng)業(yè)、醫(yī)療器械、生物能源、生物服務(wù)和生物信息六大領(lǐng)域，計(jì)劃用3-5年的時(shí)間，建設(shè)生物創(chuàng)新園、生物醫(yī)藥園、生物農(nóng)業(yè)園、醫(yī)療器械園、生物能源園、中新（武漢）生物科技園六大園區(qū)，打造集研發(fā)、孵化、生產(chǎn)、物流、行政、居住為一體的生物產(chǎn)業(yè)新城。光谷生物城第27頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天光谷生物城-生物創(chuàng)新園第28頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天武漢生物技術(shù)研究院位于生物創(chuàng)新園，由湖北省委省政府凝聚武漢大學(xué)、華中科技大學(xué)、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、中科院武漢分院等單位優(yōu)勢(shì)資源組建而成，主要從事生物技術(shù)應(yīng)用研究開發(fā)、專業(yè)服務(wù)和成果轉(zhuǎn)化，為企業(yè)自主創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型提供技術(shù)支撐，是湖北、武漢生物產(chǎn)業(yè)的中央研究院。武漢生物技術(shù)研究院第29頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天武漢生物技術(shù)研究院第30頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天公司簡(jiǎn)介武漢漢密頓生物科技有限公司由武漢大學(xué)的歸國(guó)留學(xué)人員創(chuàng)辦，坐落于武漢光谷生物城、生物技術(shù)研究院內(nèi)；公司主要業(yè)務(wù)是為合作醫(yī)院開展腫瘤DC、CIK治療項(xiàng)目提供細(xì)胞的分離、培養(yǎng)、檢測(cè)及鑒定等技術(shù)服務(wù)。公司項(xiàng)目經(jīng)武漢大學(xué)、武漢生物技術(shù)研究院、光谷生物城逐級(jí)篩選而入駐光谷生物城。第31頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天

1）公司已建立功能完善的

細(xì)胞加工中心公司現(xiàn)有：500平米實(shí)驗(yàn)室150平米層流細(xì)胞培養(yǎng)室24套先進(jìn)細(xì)胞培養(yǎng)設(shè)備（年2000人的治療）完善的細(xì)胞質(zhì)量檢測(cè)設(shè)備（流式細(xì)胞儀，熒光顯微鏡等）液氮儲(chǔ)存庫(kù)研究院提供更多大型設(shè)備公共服務(wù)平臺(tái)第32頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天武棟成MD,PhD湖北省湖北省楚天學(xué)者特聘教授武漢市武漢市3551人才武漢大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院客座教授武漢漢密頓生物科技有限公司總經(jīng)理曾在加拿大McMaster大學(xué)醫(yī)學(xué)院分別作為博士后及研究科學(xué)家在干細(xì)胞等領(lǐng)域研究八年；后在芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院任研究助理教授。共發(fā)表SCI收錄論文22篇，影響因子之和達(dá)102；他引次數(shù)之和達(dá)465次，其中單篇被引最高次數(shù)為158次。

2）已建立腫瘤免疫細(xì)胞治療的研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)控、營(yíng)銷團(tuán)隊(duì)第33頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天汪敏PhD武漢大學(xué)副教授、博士生導(dǎo)師武漢漢密頓生物科技有限公司技術(shù)總監(jiān)1997年，學(xué)士，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物技術(shù)系2000年，碩士，北京大學(xué)生物化學(xué)和分子生物學(xué)系2006年，博士，美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)生物化學(xué)和分子生物學(xué)系2007-2011年，博士后，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校第34頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天杞少華，博士生，湖北省干細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

現(xiàn)從事間充質(zhì)干細(xì)胞新藥的開發(fā)與臨床應(yīng)用安全性檢測(cè)姚惟琦，博士生，哈佛醫(yī)學(xué)院助理研究員現(xiàn)從事自體干細(xì)胞新藥的開發(fā)及細(xì)胞質(zhì)量控制馬雨洪，碩士博士連讀，從事臍帶血CIK細(xì)胞腫瘤治療療效及安全性研究。曹俊，博士生耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院訪問(wèn)學(xué)者，

主要從事異體CIK細(xì)胞治療腫瘤的有效性及安全性研究研發(fā)團(tuán)隊(duì)博士化第35頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天3）提供第三代CIK免疫細(xì)胞治療解決