藥理學(xué)特征與臨床應(yīng)用

藥理學(xué)特征與臨床應(yīng)用齊拉西酮(卓樂定)的

受體藥理學(xué)和藥代動力學(xué)特征第2頁,共33頁，2024年2月25日，星期天齊拉西酮的受體藥理學(xué)特征

——獨特的受體作用機制5-HT2A5-HT2C5-HT1D5-HT1AD25-HT2A—強效拮抗D2—強效拮抗5-HT2C—強效拮抗5-HT1D—強效拮抗a1—中等程度拮抗5-HT1A—強效激動H1—中等程度拮抗Invitrofindingsmaynotcorrelatewithclinicalresults.ZornSHetal.InteractiveMonoaminergicBrainDisorders.1999;377-393.對M1-膽堿能受體的親和力可以忽略，對認(rèn)知功能影響小對5-HT和NE再攝取有中等程度抑制，可能與抗抑郁作用有關(guān)藥理學(xué)研究可能與抗抑郁作用有關(guān)可能與抗精神病作用和改善認(rèn)知功能有關(guān)可能與抗抑郁、抗焦慮和改善認(rèn)知功能有關(guān)與控制陽性癥狀有關(guān)可能與抗精神病作用,減少EPS有關(guān)(與單純D2受體拮抗相比)第3頁,共33頁，2024年2月25日，星期天齊拉西酮與其他非典型抗精神藥物受體藥理學(xué)特征的差異喹硫平M15-HT2AD25-HT2C5-HT1A

1H1利培酮D2

15-HT2A5-HT2CH1奧氮平M1H15-HT2C5-HT2AD2

1齊拉西酮D25-HT1D5-HT2C5-HT1A5-HT2A

1H1氯氮平5-HT2CM15-HT2AH1

1D2ZornSH,etal.In:PalomoT,etal,eds.InteractiveMonoaminergicBrainDisorders.1999:377-393.SchmidtAW,etal.EurJPharmacol.2001;425:197-201.

藥理學(xué)研究

對M1-膽堿受體親和力可忽略對5-HT和NE再攝取有中度親和力第4頁,共33頁，2024年2月25日，星期天齊拉西酮藥物代謝動力學(xué)參數(shù)口服肌注達到血漿最大濃度的時間6.8小時0.6小時給藥后生物利用度60%?100%平均半衰期(t1/2)6.6小時2.8小時達到穩(wěn)態(tài)的時間1-3天NATandonR.BrJClinPharmacol2000;49(suppl1):1S-3S.SummaryofProductCharacteristics.Dataonfile.PfizerInc.?20mg，進食狀態(tài)下齊拉西酮血漿蛋白結(jié)合率>99%藥代動力學(xué)第5頁,共33頁，2024年2月25日，星期天給藥12小時后齊拉西酮血漿濃度

與D2受體結(jié)合百分比抗精神病效用D2

受體結(jié)合率百分比%非典型抗精神病藥發(fā)揮臨床有效作用時，D2

受體結(jié)合率大約為60%-80%D2受體結(jié)合率為60%時，口服齊拉西酮的劑量是120mg/天齊拉西酮血漿濃度(ng/mL)5-HT2

受體D2

受體藥代動力學(xué)60%D2

受體結(jié)合率=120mg/天AdaptedfromMamoDetal.AmJPsychiatry2004;161:818-825.第6頁,共33頁，2024年2月25日，星期天

齊拉西酮(卓樂定)的劑量選擇

第7頁,共33頁，2024年2月25日，星期天齊拉西酮:在急性精神分裂癥患者中

120-160mg/天的劑量有更好的療效BPRS總分,相對基線的平均變化作用大小*****P=0.036n=335n=220精神分裂癥患者中的合并,短期，固定劑量,安慰劑對照研究作用大小(Cohen’sd)=(齊拉西酮–安慰劑)/合并SD.作用大小用來評估和樣本大小無關(guān)的治療效果的程度.BPRS=BriefPsychiatricRatingScale.**P<0.01,***P<0.001.MasandPetal.CNSSpectrums2005;10(suppl17):1-19.第8頁,共33頁，2024年2月25日，星期天齊拉西酮起始劑量更高依從性更好40-79mg/day(n=413)研究終點時堅持服藥的患者比例80-119mg/day(n=356)120-160mg/day(n=289)6-monthretrospectivestudyofaUSpharmacyclaimsdatabaseJoyceATetal.SchizophrRes2006;83:285-292.

P=0.012齊拉西酮的起始劑量Dosing:6-monthretrospectiveclaimsdatabase6個月堅持治療的患者比例(%)第9頁,共33頁，2024年2月25日，星期天齊拉西酮與食物同服生物利用度增加1倍劑量(mg)AUC(ng-h/mL)空腹藥代動力學(xué)及食物的影響:Study006*Ziprasidonewasadministeredwithastandardmeal(800calorieswith400caloriesfromfat).Dataonfile.PfizerInc.第10頁,共33頁，2024年2月25日，星期天齊拉西酮劑量滴定時間表與食物同服，每天2次1&2天3天80mg/day可以增加到

120-160mg/天齊拉西酮治療精神分裂癥及雙相躁狂癥的

靶劑量為120–160mg/天藥代動力學(xué)研究表明在與食物同服時，齊拉西酮的生物利用度可以增加到100%產(chǎn)品特性概要DataonFile,PfizerInc.起始劑量80mg/天每天2次，與食物同服可以最早在第三天調(diào)整到最大劑量160mg/天可以與地西泮和勞拉西泮同服腎臟損害和輕到中度肝功能損害無需調(diào)整劑量劑量研究第11頁,共33頁，2024年2月25日，星期天齊拉西酮(卓樂定)

治療精神分裂癥的療效第12頁,共33頁，2024年2月25日，星期天P=NS*齊拉西酮1周即能顯效，療效與奧氮平相當(dāng)相對基線平均變化(LOCF)BPRS總分齊拉西酮vs奧氮平(6周隨機，雙盲,多中心研究；急性精神分裂癥或分裂性情感障礙住院患者)周奧氮平(N=126)齊拉西酮(N=125)*P<0.01vsolanzapine.

LOCF=Lastobservationcarriedforward.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2004;161:1837-1847.改善平均劑量齊拉西酮130mg/day奧氮平11mg/day第13頁,共33頁，2024年2月25日，星期天-25-20-15-10-50齊拉西酮療效持久，與奧氮平相當(dāng)BPRS總分變化§LOCF=Lastobservationcarriedforward.

?ZiprasidonevsolanzapineP=NSatendpoint.§Primaryefficacyassessment.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:1535-1538.齊拉西酮vs奧氮平(6個月延展研究)相對基線的平均變化(LOCF)6-周急性期研究6-月延展期研究奧氮平奧氮平齊拉西酮?齊拉西酮?改善平均劑量齊拉西酮135.2mg/day奧氮平12.6mg/dayN=125N=126N=50N=57-11.4-11.8-18.6-20.5第14頁,共33頁，2024年2月25日，星期天齊拉西酮持久控制陽性癥狀的療效

與氟哌啶醇相當(dāng)齊拉西酮vs氟哌啶醇(6個月前瞻性、隨機、雙盲、多中心研究;慢性穩(wěn)定性精神分裂癥患者)HirschSR,etal.JClinPsychiatry.2002;63:516-523.

Dataonfile,PfizerInc.281663時間(周)齊拉西酮

(n=110)氟哌啶醇(n=117)較基線的變化(可評估患者)BPRSd核心癥狀評分P=NS改善平均劑量齊拉西酮116.5mg/d氟哌啶醇8.6mg/d第15頁,共33頁，2024年2月25日，星期天改善Meanchangefrombaseline(LOCF)周******************齊拉西酮改善陰性癥狀，1周即有顯效齊拉西酮vs安慰劑(6周研究，多中心、隨機雙盲安慰劑對照)慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者PANSS陰性亞量表評分*P<0.05,**P<0.001vsplaceboLOCF=Lastobservationcarriedforward.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.-5-4-3-2-1010123456安慰劑(n=91)齊拉西酮80mg/day(n=104)齊拉西酮160mg/day(n=103)第16頁,共33頁，2024年2月25日，星期天齊拉西酮有效改善精分患者抑郁癥狀?基線MADRS評分

14的患者*P<0.05vsplacebo.?Associatedwithschizophrenia.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.與基線相比MADRS評分的變化第6周時*齊拉西酮vs安慰劑(6周研究，多中心、隨機雙盲安慰劑對照)慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者160mg/day與安慰劑比有顯著差異第17頁,共33頁，2024年2月25日，星期天改善***************周與基線相比的變化齊拉西酮有效改善患者認(rèn)知功能，1周即有顯效PANSSCognitionSubscale *P<0.05,**P<0.01vsbaseline.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.

Dataonfile,PfizerInc.*齊拉西酮vs安慰劑(6周研究，多中心、隨機雙盲安慰劑對照)慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者第18頁,共33頁，2024年2月25日，星期天換用齊拉西酮后能顯著改善患者認(rèn)知功能齊拉西酮換藥研究CognitiveBatteryGlobalScore*Meanchangewith95%Clat6weeks,P<0.05.HarveyPD,etal.SchizophrRes.2004;66:101-113.從奧氮平換

(n=36)從利培酮換(n=23)與基線相比認(rèn)知功能總分變化**從傳統(tǒng)藥物換

(n=46)*改善第19頁,共33頁，2024年2月25日，星期天齊拉西酮改善所有精神病理學(xué)指標(biāo)及疾病嚴(yán)重程度

療效與氯氮平相當(dāng)PANSS總分齊拉西酮治療其他藥物無效/不能耐受的精神分裂癥患者:18周雙盲對照、多中心研究—MOZART研究CGI-SSacchettiEetal.APA.May2006.周周平均分?jǐn)?shù)平均分?jǐn)?shù)齊拉西酮齊拉西酮氯氮平氯氮平齊拉西酮80-160mg/d氯氮平 250-600mg/d第20頁,共33頁，2024年2月25日，星期天齊拉西酮有效減少復(fù)發(fā)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00102030405060周不再復(fù)發(fā)的比例安慰劑(n=71)

齊拉西酮40mg/天(n=71)*齊拉西酮80mg/天(n=68)**齊拉西酮160mg/天(n=67)***P<0.01,**P<0.001治療1年時和安慰劑比較.Overalllog-rankPvalue=0.0001.AratoM,etal.IntClinPsychopharmacol.2002;17:207-215.齊拉西酮vs安慰劑(ZEUS——為期1年預(yù)防復(fù)發(fā)的隨機、雙盲對照研究；慢性精神分裂癥患者)第21頁,共33頁，2024年2月25日，星期天齊拉西酮(卓樂定)的

安全性和耐受性第22頁,共33頁，2024年2月25日，星期天齊拉西酮不良事件發(fā)生率低齊拉西酮治療急性精神分裂癥:固定劑量,安慰劑對照研究*RespiratorydisorderdescribedcoryzalsymptomsnotnasalstuffinessTreatment-emergentadverseeventsoccurringin≥5%ofpatientsonziprasidoneandmorefrequentthanplaceboin4-and6-week,fixed-dosetrialsTandonetal.JSerotoninRes1997;4:159-177安慰劑(n=273)齊拉西酮(n=702)因不良事件退出24嗜睡714惡心710便秘89消化不良78靜坐不能78頭暈68虛弱35腹瀉45錐體外系癥狀15呼吸系統(tǒng)疾病*15不良事件:%第23頁,共33頁，2024年2月25日，星期天安全性和耐受性良好

——EPS和靜坐不能發(fā)生率很低齊拉西酮vs安慰劑(6周研究)?LOCF=Lastobservationcarriedforward.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.

Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.與基線相比平均變化(ITTLOCF?)(allpatients)AIMSSimpson-AngusBarnesAkathisia(nobenztropine)(allpatients)(no

-blocker)PlaceboZiprasidone80mg/dayZiprasidone160mg/dayEPSAkathisia改善第24頁,共33頁，2024年2月25日，星期天CATIE研究顯示齊拉西酮不影響催乳素水平?CATIE研究?Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).?ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2.StroupTSetal.AmJPsychiatry2006;163:611-622.3.McEvoyJPetal.AmJPsychiatry2006;163:600-610.MeanChangeFromBaseline(mg/dL)齊拉西酮利培酮喹硫平奧氮平奮乃靜N=212N=286N=268N=262N=143Phase11第25頁,共33頁，2024年2月25日，星期天

換用齊拉西酮后泌乳素水平下降6周泌乳素的平均變化從奧氮平換用齊拉西酮(n=92)從傳統(tǒng)抗精神病藥換用齊拉西酮

(n=81)從利培酮換用齊拉西酮

(n=50)***泌乳素的平均變化(ng/mL)齊拉西酮(換藥研究)與基線相比*P<0.01,**P<0.0001WeidenPJ,etal.JClinPsychopharmacol.2003;23:595-600.Dataonfile,PfizerInc.平均劑量初始l換藥后奧氮平14mg/d→齊拉西酮90mg/d維思通6mg/d→齊拉西酮92mg/d第26頁,共33頁，2024年2月25日，星期天CATIE研究：

齊拉西酮不增加體重LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.CATIE研究MeanChangeFromBaseline(lb/mo)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazineN=261N=336N=337N=341N=185Phase11第27頁,共33頁，2024年2月25日，星期天6個月時與基線比較的平均變化(磅)奧氮平齊拉西酮齊拉西酮對體重的影響顯著優(yōu)于奧氮平體重(磅)N=55N=71與奧氮平比較的6個月延展研究：安全性和耐受性****與基線相比P<0.05***組間比較P<0.001 SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:1535-1538.平均劑量齊拉西酮135.2mg/d奧氮平12.6mg/d第28頁,共33頁，2024年2月25日，星期天空腹胰島素空腹血脂Medianchangefrombaselineat6months(μU/mL)總膽固醇低密度脂蛋白Medianchangefrombaselineat6months(mg/dL)齊拉西酮對血脂和胰島素影響小，顯著優(yōu)于奧氮平齊拉西酮(N=55)奧氮平(N=71)齊拉西酮(N=55)奧氮平(N=71)*****與基線相比P<0.05***組間比較P<0.001 SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:1535-1538.平均劑量齊拉西酮135.2mg/d奧氮平12.6mg/d與奧氮平比較的6個月延展研究：安全性和耐受性第29頁,共33頁，2024年2月25日，星期天CATIE研究：齊拉西酮不升高甘油三酯水平??Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).?ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2.StroupTSetal.AmJPsychiatry2006;163:611-622.3.McEvoyJPetal.AmJPsychiatry2006;163:600-610.CATIE研究Phase11MeanChangeFromBaseline(mg/dL)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazineN=212N=286N=268N=262N=143第30頁,共33頁，2024年2月25日，星期天CATIE研究：

齊拉西酮不升高總膽固醇水平??Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).?ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2