轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展

轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展2010AJCC腎癌分期第2頁,共64頁，2024年2月25日，星期天2010AJCC腎癌分期T4a(left)—TumorinvadesbeyondGerota’sfascia

T4b(right)—Tumorextendsintotheipsilateraladrenalgland第3頁,共64頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)移性腎癌尚無標準的治療方案，應采用以內(nèi)科為主的綜合治療。外科手術(shù)主要為轉(zhuǎn)移性腎癌輔助性治療手段。第4頁,共64頁，2024年2月25日，星期天mRCC的藥物治療已進入了靶向治療的新時代1細胞因子時代靶向治療時代高劑量IL-2阿昔替尼2015依維莫司2013阿昔替尼依維莫司200919922012帕唑帕尼貝伐單抗聯(lián)合IFN-α2007舒尼替尼2006索拉非尼2005替西羅莫司舒尼替尼2007索拉非尼2006FDA批準的晚期腎癌治療藥物CFDA批準的晚期腎癌治療藥物1.JanowitzT,etal.SeminOncol.2013Aug;40(4):482-91.nivolumab2015卡博替尼2016第5頁,共64頁，2024年2月25日，星期天各種靶向藥物的靶點RiniBIandSmallEJ.JClinOncol2005;23:1028–1043,adaptedwithpermission.DuensingA,etal.CancerInvest2004;22:106?116;MarmorMD,etal.IntJRadOncolBiolPhys2004;58:903?913.VEGFR=血管內(nèi)皮生長因子受體PDGFR=血小板衍生生長因子受體KIT=干細胞因子受體腫瘤細胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk腫瘤血管內(nèi)皮細胞基膜PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP內(nèi)皮細胞VEGF-A細胞核轉(zhuǎn)錄因子細胞黏附細胞增殖細胞凋亡細胞分化新生血管形成PPPP索坦索坦貝伐單抗替西羅莫司索拉非尼索拉非尼帕唑帊尼第6頁,共64頁，2024年2月25日，星期天各種靶向藥物的靶點抗血管生成主要靶點抗細胞增殖主要靶點VEGFVEGFRPDGFRRafmTORKITFLT-3CSF-1R

索拉非尼XXXXX索坦XXXXX替西羅莫司X貝伐單抗X帕唑帊尼XXX阿昔替尼X第7頁,共64頁，2024年2月25日，星期天索拉非尼（多吉美）多靶點激酶抑制劑雙重抗腫瘤作用：抑制腫瘤細胞增殖

抗血管生成規(guī)格：0.2g*60片價格：25000元/盒第8頁,共64頁，2024年2月25日，星期天不可切除/轉(zhuǎn)移性RCC標準治療失敗MSKCC風險評分低/中危PS評分0/1分Sorafenib組n=451Placebo組n=452觀察觀察索拉非尼TARGETs臨床試驗III期隨機雙盲安慰劑對照的，國際多中心臨床試驗（19國117中心）主要終點：總生存OS；次要終點：無進展生存PFSNEnglJMed2007;356:125-34JClinOncol,200927:3312-3318持續(xù)口服索拉非尼或安慰劑400mg每日兩次第9頁,共64頁，2024年2月25日，星期天總生存和無進展生存的Kaplan–Meier曲線到05年1月截止，索拉非尼組比安慰劑組的中位PFS為5.5月比2.8月（HR0.44,95%CI:0.35-0.55,P<0.01）05年5月首次OS中期分析顯示同安慰劑比，索拉非尼減少了死亡風險，（HR0.72,95%CI:0.54-0.94,P＝0.02），盡管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未達統(tǒng)計學差異，OSPFSNEnglJMed2007;356:125-34第10頁,共64頁，2024年2月25日，星期天NEnglJMed2007;356:125-34腹瀉、皮疹、疲乏和手足皮膚反應是索拉非尼最常見的不良反應高血壓，心肌缺血為少見的嚴重不良反應，在索拉非尼組較安慰劑組為多(心肌缺血或心梗發(fā)生率索拉非尼比安慰劑為3％vs<1％，P＝0.01)。第11頁,共64頁，2024年2月25日，星期天2009年，JCO更新的TARGET試驗最終OS和PFS結(jié)果JClinOncol,200927:3312-3318最終結(jié)果顯示索拉非尼組患者同安慰劑組生存相當，分別為17.8和15.2月，HR

0.88;P＝.146，然而，若將安慰劑組治療失敗交叉到索拉非尼組的患者的生存時間censor，則差異具有顯著性。（17.8v14.3月;HR

0.78;P＝.029）安慰劑組患者基線VEGF水平同ECOG評分(P<.0001)、MSKCC分級(P<0.0001)相關(guān)，亦同PFS和OS相關(guān)，單因素分析(PFS,P=0.0013;OS,P=.0009)，多元分析(PFS,P=.0231;OS,P=.0416)索拉非尼治療組，多元分析顯示基線VEGF水平同短OS相關(guān)(P=.0145)，無論高VEGF組(P<.01)還是低VEGF組(P<0.01)都能從索拉非尼治療中獲益。ITT人群的最終OS分析安慰劑組censor后ITT人群的OS分析安慰劑組患者按基線VEGF水平分層PFS分析基線低VEGF患者的PFS

≤131pg/mL基線高VEGF患者的PFS

＞

131pg/mL第12頁,共64頁，2024年2月25日，星期天因此，索拉非尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于細胞因子失敗后的二線治療，先前TKI治療的二線治療為2A類證據(jù)。第13頁,共64頁，2024年2月25日，星期天索拉非尼對比干擾素-a治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅱ期臨床試驗不可切除/轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌既往未經(jīng)治療MSKCC風險評分不限PS評分0/1分Sorafenib

400mgbid

Sorafenib400mgbidPDPDSorafenib600mgbidIFN-a1:1隨機分組第14頁,共64頁，2024年2月25日，星期天兩組治療的PFS比較第15頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共64頁，2024年2月25日，星期天因此，NCCN委員會推薦索拉非尼作為一線治療用于部分復發(fā)或無法手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性腎癌（透明細胞為主型），證據(jù)水平2A。第17頁,共64頁，2024年2月25日，星期天舒尼替尼（索坦）多靶點激酶抑制劑雙重抗腫瘤作用：抑制腫瘤細胞增殖

抗血管生成規(guī)格：12.5mg*28粒價格：13000元/盒第18頁,共64頁，2024年2月25日，星期天該項開放、單臂，多中心臨床試驗，為確認索坦作為二線治療腎透明細胞癌的效果入組時間為04年2月到11月，共入106例任一細胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性透明細胞RCC隨訪到患者進展，不能耐受的毒性或撤消知情同意索坦使用：采用每日口服索坦50mg，連續(xù)4周，休息2周的6周方案試驗的主要終點為PFS和安全性，治療有效與否由獨立的第三方影像試驗中心和負責治療的研究者進行索坦治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究JAMA,2006;295(21):2516-2524第19頁,共64頁，2024年2月25日，星期天患者的特征、治療的療效JAMA,2006;295(21):2516-2524表2.治療基線時患者的特征共106例患者接受了索坦治療，并進行了安全性評價，105人能行療效分析獨立第三方評價結(jié)果36例達PR，客觀有效率為34％（95％CI25%-44%）表3.索坦治療的最佳療效第20頁,共64頁，2024年2月25日，星期天最常見的治療相關(guān)的毒副作用及實驗室異常JAMA,2006;295(21):2516-2524最常見的副作用是：

疲勞30例（28％）

腹瀉21例（20％）最常見的實驗室檢查異常：中性粒細胞下降45(42%)

血脂升高30(28%)

貧血27(26%)第21頁,共64頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論該試驗證實了索坦單藥二線治療細胞因子失敗的轉(zhuǎn)移性透明細胞腎癌的療效，及并證實該治療的毒性能被較好的處理。第22頁,共64頁，2024年2月25日，星期天因此，舒尼替尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于細胞因子失敗后的二線治療，先前TKI治療的二線治療為2A類證據(jù)。第23頁,共64頁，2024年2月25日，星期天舒尼替尼與干擾素α對照一線治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的Ⅲ期臨床研究第24頁,共64頁，2024年2月25日，星期天一項隨機對照的III期臨床試驗，自04年8月到05年10月入組750例患者目的是為證明一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌時，索坦較IFN-α在無進展生存方面有優(yōu)勢該研究07年先發(fā)表于NEJM，09年在JCO發(fā)表了更新的一些結(jié)果轉(zhuǎn)移性腎癌患者750例sunitinib組n=375IFN-α組n=375觀察觀察索坦同IFN-α治療轉(zhuǎn)移性腎癌的比較NEnglJMed2007;356:115-24JClinOncol27:3312-3318.sunitinib50mg口服一日一次，連續(xù)4周，休2周IFN-α9MU皮下注射每周3次

第25頁,共64頁，2024年2月25日，星期天NEnglJMed2007;356:115-24兩組治療的有效率及PFS結(jié)果中位的PFS索坦組為11月，IFN-α組為5月(P<.001)客觀有效率索坦組為47%，IFN-α組為12%(P<

.001)JClinOncol27:3312-3318.第26頁,共64頁，2024年2月25日，星期天兩組治療的總生存曲線比較JClinOncol27:3312-3318.中位總生存以索坦組優(yōu)于IFN-α組，(26.4v21.8月，HR=0.821;95%CI,0.673to1.001;P=.051)第27頁,共64頁，2024年2月25日，星期天JClinOncol27:3312-3318.對已知的預后因子及不同風險組的分析顯示在任何組中，索坦都顯示出了生存的受益第28頁,共64頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，索坦較IFN-α有更長的總生存、更高的有效率和更長無進展生存時間（PFS）?？偵娴奶岣叱浞肿C實了靶向治療改善了腎癌患者的預后。NEnglJMed2007;356:115-24JClinOncol27:3312-3318第29頁,共64頁，2024年2月25日，星期天因此舒尼替尼被全球兩大指南（NCCN/EAU）推薦為轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（透明細胞為主型）的一線治療方案。第30頁,共64頁，2024年2月25日，星期天替西羅莫司（Temsirolimus）MTOR抑制劑第31頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共64頁，2024年2月25日，星期天Temsirolimus,IFN-α,或兩者聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性腎癌本試驗目的為比較Temsirolimus,IFN-α以及聯(lián)合兩者治療對具有不良預后因子的轉(zhuǎn)移性腎癌患者總生存的影響自03年7月到05年4月，入組626例患者主要研究終點為總生存，次要終點為PFS，有效率，臨床受益率NEnglJMed2007;356:2271-81.不良預后轉(zhuǎn)移性腎癌患者626例Temsirolimus組n=209Temsirolimus+IFN-α組n=210觀察觀察IFN-α組n=207觀察第33頁,共64頁，2024年2月25日，星期天三組治療的中位OSNEnglJMed2007;356:2271-81.第34頁,共64頁，2024年2月25日，星期天患者死亡風險比的亞組分析HR及95%可信區(qū)間按各亞組顯示NEnglJMed2007;356:2271-81.圖中可以發(fā)現(xiàn)，除了在不同年齡和不同KPS人群，都顯示temsirolimus單藥延長OS其他組織型RCC患者獲益優(yōu)于透明細胞型患者，可能因為在非透明細胞型RCC中細胞因子活性較差

第35頁,共64頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)同IFN相比，temsirolimus提高了具有不良預后轉(zhuǎn)移性腎癌患者的總生存Temsirolimus聯(lián)合IFN并不改善總生存。原因可能是該組患者的3/4度的不良反應數(shù)最多，因此，治療的延期和減量也更多。（聯(lián)合組Temsirolimus的劑量強度為10.9mg/Week，而單藥組為23.1mg/Week）正是這項試驗，F(xiàn)DA于07年6月批準了Temsirolimus一線治療晚期腎癌。NEnglJMed2007;356:2271-81.第36頁,共64頁，2024年2月25日，星期天依維莫司Everolimus(飛尼妥)MTOR抑制劑規(guī)格：5mg*30片/盒2.5mg*30片/盒價格：7500元/盒4400元/盒第37頁,共64頁，2024年2月25日，星期天該試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，入組患者為經(jīng)VEGF靶向治療進展的轉(zhuǎn)移性腎癌病人主要研究終點為PFS(由獨立的中心進行RECIST評價)，次要終點包括安全性，ORR，OS，生活質(zhì)量等轉(zhuǎn)移性腎癌患者410例Everolimus組n=272Placebo組n=138觀察觀察Lancet2008;372:449–56按2：1比例隨機到接受Everolimus10mg每日1次治療組或安慰劑組，兩組均還給予最佳支持治療Everolimus治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究：一項隨機雙盲安慰劑對照的III期臨床試驗第38頁,共64頁，2024年2月25日，星期天兩組治療效果比較圖2:兩組PFS的Kaplan-Meier曲線Lancet2008;372:449–56Everolimus組中位PFS4.0月[95%CI3.7–5.5]比安慰劑組1.9月[1.8–1.9]

第39頁,共64頁，2024年2月25日，星期天PFS的亞組分析圖3.PFS的亞組分析（獨立的評價中心分析結(jié)果）pvaluesforsubgroupanalysesbasedonunstratifiedlog-ranktest對預設(shè)亞組的分析（MSKCC不同分級患者，之前接受的VEGF受體抑制劑數(shù)目，年齡，性別，患者所在地區(qū)）顯示各組均能從Everolimus治療中受益第40頁,共64頁，2024年2月25日，星期天兩治療組的總生存圖4:總生存的Kaplan-Meier曲線在進行分析的時候，中位總生存在Everolimus組還未得出，而安慰劑組為8.8月(95%CI7·9–尚未得出)。第41頁,共64頁，2024年2月25日，星期天兩組不良反應和實驗室異常的比較最常見的不良反應為：胃炎(107[40%]例比11[8%])皮疹(66[25%]比6[4%])疲勞(53[20%]比22[16%])這些不良反應大部分僅輕到中度各種程度的肺炎，everolimus組有22(8%)例，其中8例達到3度。第42頁,共64頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論同安慰劑相比，采用everolimus治療其他靶向治療進展的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，能顯著延長患者的PFS。09年3月30日，美國FDA批準了Afinitor(everolimus，RAD001)用于一線治療失敗的腎癌Lancet2008;372:449–56第43頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第44頁,共64頁，2024年2月25日，星期天貝伐單抗（安維?。┛寡苌傻膯慰寺】贵w規(guī)格：400mg/16ml100mg/4ml價格：5000元/瓶1300元/瓶第45頁,共64頁，2024年2月25日，星期天貝伐單抗聯(lián)合干擾素α對比干擾素α聯(lián)合安慰劑

一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅲ期臨床研究（AVOREN）第46頁,共64頁，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計轉(zhuǎn)移性腎癌患者貝伐單抗+IFN-α(n=327)IFN-a+安慰劑(n=322）觀察觀察1:1隨機分組III期隨機雙盲安慰劑對照的，國際多中心臨床試驗（18國101中心）主要終點：總生存OS；次要終點：無進展生存PFS、客觀緩解率ORR第47頁,共64頁，2024年2月25日，星期天兩組治療的有效率和PFS中位的PFS貝伐組為10.2月，IFN-α組為5.4月(P<.001)客觀有效率貝伐組為31%，IFN-α組為13%(P<

.001)Lancet,2007;370:2103-11

第48頁,共64頁，2024年2月25日，星期天兩組治療的OS貝伐組與IFN-α組的OS無顯著差別JClinOncol28:2144-2150第49頁,共64頁，2024年2月25日，星期天因此，貝伐單抗尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于復發(fā)或無法手術(shù)切除的Ⅳ期腎癌（透明細胞為主型）的一線治療。第50頁,共64頁，2024年2月25日，星期天帕唑帕尼多靶點激酶抑制劑雙重抗腫瘤作用：

抗血管生成抑制腫瘤細胞增殖規(guī)格：0.2g*30片價格：2500元/盒第51頁,共64頁，2024年2月25日，星期天帕唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅲ期臨床研究（VEG105192）第52頁,共64頁，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計轉(zhuǎn)移性腎癌患者帕唑帕尼組(n=290)安慰劑組(n=145）觀察觀察2:1隨機分組III期隨機雙盲安慰劑對照的，國際多中心臨床試驗入組患者為未經(jīng)治療或細胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者主要終點：無進展生存PFS；次要終點：總生存OS、客觀緩解率ORR第53頁,共64頁，2024年2月25日，星期天研究結(jié)果第54頁,共64頁，2024年2月25日，星期天研究結(jié)果第55頁,共64頁，2024年2月25日，星期天AL最常見的不良反應為：腹瀉

[52%]高血壓[40%]頭發(fā)顏色改變[38%]惡心[26%]厭食[