CLSI三代頭孢菌素折點(diǎn)改變及其臨床意義【可編輯的文檔】

zhu_dm@主要內(nèi)容CLSI的簡單介紹CLSI2010M100-20的重要改變CLSI對頭孢菌素類折點(diǎn)改變的臨床意義zhu_dm@CLSI的簡單介紹CLSI:TheClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,簡稱CLSI，其前身是NCCLSCLSI是一個國際性的、跨學(xué)科的、非盈利性的、致力于發(fā)展操作標(biāo)準(zhǔn)的教育組織宗旨：是為實(shí)現(xiàn)臨床微生物實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化，改善醫(yī)療保健部門醫(yī)療質(zhì)量起一個引導(dǎo)作用一個經(jīng)企業(yè)、政府和醫(yī)療保健專家三者達(dá)成共識，為臨床微生物實(shí)驗(yàn)室操作制定最好的操作指南，并促進(jìn)世界各地均使用該指南而努力工作的機(jī)構(gòu)zhu_dm@CLSI和FDA的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌抗菌藥S、I、R標(biāo)準(zhǔn)(mg/L)CLSIFDA腸桿菌科細(xì)菌多立培南缺≤0.5、-、-銅綠假單胞菌黏菌素≤2、4、≥8缺金葡菌左氧氟沙星≤1、2、≥4≤2、4、≥8萬古霉素≤2、4-8、≥16≤4、8-16、≥32zhu_dm@zhu_dm@MIC最低抑菌濃度紙片擴(kuò)散法TheTables表格內(nèi)容涉及藥敏測定的方法學(xué)與方法學(xué)相關(guān)的藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)（折點(diǎn)）專家系統(tǒng)QC系統(tǒng)目前我國的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室均以CLSI文件作為藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)文件進(jìn)行操作和報告zhu_dm@CLSI2010M100-20的重要改變腸桿菌科頭孢噻吩從A組移到U組部分頭孢菌素的新折點(diǎn)和報告的原則葡萄球菌MRSA的定義的修正建議金葡和路登葡萄球菌的苯唑西林藥敏結(jié)果報告的原則金葡菌送參考實(shí)驗(yàn)室的萬古霉素MIC標(biāo)準(zhǔn)利奈唑胺的耐藥標(biāo)準(zhǔn)zhu_dm@表1“DrugstoTest/Report”EnterobacteriaceaeRevised…locationofcephalothinCLSIM100-S19.2009GroupA（A組）CLSIM100-S20.2010GroupU（U組）Cephalothin頭孢噻吩

zhu_dm@部分頭孢菌素的新折點(diǎn)和報告的原則2009年前的折點(diǎn)是在25年前建立的（那時還沒有ESBLs）細(xì)菌對新舊β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性和耐藥機(jī)制在變遷和發(fā)展中，人類對其的認(rèn)識逐漸深刻臨床藥理學(xué)科的發(fā)展，PK/PD對治療效果決定作用臨床醫(yī)生需要“最佳治療方案”

為了在目前的用藥方式和用藥劑量的情況下，能更好地預(yù)示抗菌藥物在對抗感染治療中所起的作用zhu_dm@現(xiàn)在我們對檢測ESBLs理解ESBL表型試驗(yàn)不是最佳的在確證試驗(yàn)中，多重耐藥機(jī)制的存在可能會掩飾ESBLESBL+AmpCESBL+孔蛋白突變除大腸桿菌，克雷伯菌和奇異變形桿菌外，腸桿菌科其它細(xì)菌中也存在ESBLs，這使確證實(shí)驗(yàn)更加不可靠在有些實(shí)驗(yàn)室不能實(shí)施MIC與“預(yù)后”的相關(guān)性優(yōu)于“耐藥”機(jī)制zhu_dm@頭孢菌素單藥治療42例產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌、肺克菌血癥的臨床預(yù)后(μg/ml)Patersonetal.JClinMicro,2001,39:2206;Kimetal.AAC,2002,46:1481;Wong-Beringeretal.ClinInfectDis,2002,34:135;Kangetal.2004,AAC,48:4574;Bhavanietal,44thICAAC,K-1588,2004MIC<=1μg/mlMIC2μg/mlMIC4μg/mlMIC8μg/ml成功13(81%)4(67%)3(27%)1(11%)失敗3(19%)2(33%)8(73%)8(89%)zhu_dm@抗生素M100-S19M100-S20敏感中介耐藥敏感中介耐藥頭孢唑啉≤816≥32≤12≥4頭孢噻肟≤816-32≥64≤12≥4頭孢唑肟≤816-32≥64≤12≥4頭孢曲松≤816-32≥64≤12≥4頭孢他啶≤816≥32≤48≥16氨曲南≤816≥32≤48≥16New!腸桿菌科修訂…折點(diǎn)（MICμg/ml）對腸桿菌科細(xì)菌的頭孢菌素MIC的折點(diǎn)降低了zhu_dm@

抗生素M100-S19M100-S20耐藥中介敏感耐藥中介敏感頭孢唑啉≤1415-17

≥18沒有沒有沒有頭孢噻肟≤1415-22≥23≤2223-25≥26頭孢唑肟≤1415-19≥20≤2122-24≥25頭孢曲松≤1314-20≥21≤1920-22≥23頭孢他啶≤1415-17≥18≤1718-20≥21氨曲南≤1516-21≥22≤1718-20≥21New!腸桿菌科修訂…折點(diǎn)（MICμg/ml）對腸桿菌科細(xì)菌的頭孢菌素抑菌圈直徑的折點(diǎn)升高了zhu_dm@腸桿菌科評估但未修訂折點(diǎn)

(MICμg/ml)

抗生素CLSIM100-S20敏感中介耐藥頭孢呋辛≤816≥32頭孢吡肟≤816≥32頭孢替坦≤1632≥64頭孢西丁≤816≥32頭孢吡肟日劑量至少1gq8h或2gq12h頭孢呋辛1.5gq8h頭孢替坦沒有足夠的數(shù)據(jù)來支持修改折點(diǎn)頭孢西丁在給定的劑量下藥物的濃度是在目標(biāo)范圍之內(nèi)的zhu_dm@未被重新評估的折點(diǎn)在美國未上市如果檢測這些藥物，對大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌，奇異變形桿菌必須還要做ESBL的篩選和確證實(shí)驗(yàn)如果ESBL陽性，則需要把頭孢菌素，青霉素，氨曲南的“S”結(jié)果改為“R”Cefamandole頭孢孟多

Cefonicid頭孢尼西

Cefoperazone頭孢哌酮

Moxalactam拉氧頭孢zhu_dm@CLSI對腸桿菌科細(xì)菌的ESBL

檢測和報告的建議目的如果使用

舊折點(diǎn)新折點(diǎn)病人管理進(jìn)行ESBL篩選和確證實(shí)驗(yàn)是否把頭孢菌素，青霉素，氨曲南“S”結(jié)果改成“R”是否感染控制進(jìn)行ESBL篩選和確證實(shí)驗(yàn)是（如果有要求）是（如果有要求）把頭孢菌素，青霉素，氨曲南“S”結(jié)果改成“R”是否zhu_dm@銅綠假單胞菌屬的頭孢菌素的折點(diǎn)改變？

除腸桿菌科細(xì)菌之外的其他細(xì)菌均未進(jìn)行頭孢菌素的折點(diǎn)改變！zhu_dm@MRSA指表達(dá)mecA或其他甲氧西林耐藥機(jī)制（如青霉素結(jié)合蛋白對苯唑西林親和力改變的金葡菌，MOD-SA）的金黃色葡萄球菌MRSA=攜帶有mecA基因和/或具有苯唑西林的MIC＞2μg/ml的金葡菌New!增加…

MRSA定義zhu_dm@金葡菌和路登葡萄球菌OXAFOX耐藥機(jī)制解釋報告SS沒有常見SRRmecA常見RSRmecA(低水平表達(dá))不常見R*RSPBPs改變或β-內(nèi)酰胺酶大量產(chǎn)生罕見R*New!*對金葡菌和路登葡萄球菌同時進(jìn)行FOX和OXA藥敏時，兩者只要有一個結(jié)果顯示耐藥就應(yīng)該報告苯唑西林耐藥zhu_dm@葡萄球菌屬

MRS菌種的結(jié)果報告原則：除了有抗MRSA活性的新型頭孢菌素外，其他β內(nèi)酰胺類藥物的結(jié)果均需報告為耐藥或不報告mecA陰性的MRSA該怎么辦呢？按上述MRS菌種的結(jié)果報告原則New!zhu_dm@葡萄球菌屬增加…-利奈唑胺

“R”折點(diǎn)CLSIM100-S19(2009)CLSIM100-S20(2010)敏感中介耐藥敏感中介耐藥MIC(μg/ml)≤4--≤4-≥8抑菌環(huán)直徑(mm)≥21--≥21-≤20利耐唑胺不敏感的金黃色葡萄球菌比較罕見0.05%(7/15,280) CLSIagendabookJune2009.耐藥機(jī)制已經(jīng)被鑒定rRNA突變以及cfr-介導(dǎo)耐藥(這些可被質(zhì)粒介導(dǎo))

Mendesetal.2008.AntimicrobAgentsChemother.52:2244.zhu_dm@BreakpointInterpretiveStandardCLSI對頭孢菌素類折點(diǎn)改變的臨床意義zhu_dm@什么是“折點(diǎn)”？“Breakpoint”或稱“cut-off”抗菌藥物對細(xì)菌MIC值的分布（S、I、R）3種“折點(diǎn)

”微生物（野生型折點(diǎn)wild-typeBreakpoint）在EUCAST中也稱“Microbiologicalcut-off”，臨床治療有效標(biāo)準(zhǔn)（折點(diǎn)）與對引起感染病原體采用抗菌藥物治療成功/失敗可能性相關(guān)的MIC在EUCAST也稱“epidemiologiccut-offECOFF”）來自于前瞻性臨床研究:比較療效和MIC之間相關(guān)性藥代(PK/PD)根據(jù)抗菌藥物PK和PD及其預(yù)示體內(nèi)療效的程度來源于動物模型，并用數(shù)學(xué)模型或統(tǒng)計學(xué)方法推論到人類ClinicalBreakpoint（折點(diǎn)）的制定取決于對上述3個“折點(diǎn)”的評價后才得出的zhu_dm@建立折點(diǎn)所需要的數(shù)據(jù)野生株的MIC分布體外耐藥標(biāo)志：表型和基因型動物和人類PK/PD研究數(shù)據(jù)臨床研究結(jié)果和病原體MIC相關(guān)性PredictorsofBacterialEradication:Pharmacokinetic/PharmacodynamicprofilesPenicillinsCephalosporinsCarbapenemsQuinolonesAminoglycosidesMacrolidesTelithromycinDoxycyclineTime>MICMIC40-50%AUC24/MICMIC25-125zhu_dm@頭孢菌素2010年前表2A按通常PK_PD劑量的折點(diǎn)按MIC值中菌群分布調(diào)節(jié)后的PK-PD折點(diǎn)2010年表2A折點(diǎn)用的

通常劑量頭孢唑啉8/16/321/2/4----1/2/41gQ8H頭孢呋辛8/16/324/8/16*8/--/168/16/321.5gQ8H頭孢吡肟8/16/328/16/32----8/16/321gQ8H8/16/32----2gQ12H頭孢噻肟8/16-32/641/2/4----1/2/41gQ8H頭孢曲松8/16-32/641/2/4----1/2/41gQ24H頭孢他啶8/16/324/8/16----4/8/161gQ8H8/16/32----2gQ8H安曲南8/16/324/8/16----4/8/161gQ8H*頭孢呋辛0.75gQ8HThefollowingdosagecommentswereadded:zhu_dm@Thefollowingdosagecommentswereadded:DrugDosageCommentCefazolinBreakpointsarebasedonadosageregimenofatleast1gevery8h.CefepimeBreakpointsarebasedonadosageregimenof1gevery8hor2gevery12hCefotaximeorceftriaxoneBreakpointsarebasedonadosageregimenof1gevery24hfor

ceftriaxoneand1gevery8hforcefotaximeCefuroxime(parental)Breakpointsarebasedonadosageregimenof1.5gq8h.CeftazidimeBreakpointsarebasedonadosageregimenof1gevery8h.CeftizoximeBreakpointsarebasedonadosageregimenof1gevery12h.AztreonamBreakpointsarebasedonadosageregimenof1gevery8h.2010年CLSINEW！zhu_dm@DrugcharacteristicsAdministrationforms,doseanddoserange,pharmacologicalandtoxicologicalproperties.PharmokineticpropertiesPatientcharacteristicsAge,sex,bodymass,pharmacokinetics,immunestatus,underlyingdiseaseInfectioncharacteristicsTypeofinfection,siteofinfection,thestageofheinfection,presenceofforeignmaterial,vascularisation,oxygenation..BugcharacteristicsSpecies,pharmacodynamics,microbiologicalsusceptibility,presenceofandtypeofresistancemechanisms......Likelihoodofclinicalsuccessandfailureisrelatedtomanyvariableszhu_dm@折點(diǎn)是可以根據(jù)目標(biāo)細(xì)菌、疾病、給藥方案以及

細(xì)菌的耐藥機(jī)制變化.青霉素VS肺炎鏈球菌(0.06/2mg/L)和青霉素VSβ-溶血鏈球菌(0.12/-mg/L)、α-溶血鏈球菌(0.12/4mg/L)的折點(diǎn)是不一樣的(目標(biāo)細(xì)菌)青霉素VS非腦膜炎肺炎鏈球菌(2/8mg/L)和青霉素VS腦膜炎肺炎鏈球菌(0.06/0.12mg/L)的折點(diǎn)是不一樣的(疾病)青霉素的折點(diǎn)可以給藥方案的變化，折點(diǎn)是可以變化的(給藥方案)腸桿菌科細(xì)菌的頭孢菌素折點(diǎn)應(yīng)該考慮細(xì)菌產(chǎn)ESBL的特性

(耐藥機(jī)制)金葡菌的β-內(nèi)酰胺類折點(diǎn)要考慮mecA基因”(耐藥機(jī)制).EUCASTbreakpointDosageinpneumoniaS≤0.5mg/L1.2gx4ormoreS≤1mg/L2.4gx4or1.2gx6ormoreS≤2.0mg/L2.4gx6ormoreEUCASTzhu_dm@為什么沒有頭孢唑啉紙片擴(kuò)散法的折點(diǎn)對修訂的MIC折點(diǎn)和抑菌環(huán)直徑的相關(guān)性還未確定需要更多研究可能需要改變紙片的藥物含量zhu_dm@13296株腸桿菌科細(xì)菌頭孢噻肟紙片法藥敏抑菌圈直徑的分布2008年中國CHINET資料使用新折點(diǎn)使腸桿菌科細(xì)菌對頭孢噻肟的耐藥率提高了CLSI2009CLSI2010S=45.7%I=10.6%R=43.7%R=54.3%I=4.3%S=41.1%zhu_dm@6678株大腸埃希菌頭孢噻肟紙片法藥敏

抑菌圈直徑的分布52.6%9.7%37.7%62.3%2.2%35.5%CLSI2009CLSI20102008年中國CHINET資料使用新折點(diǎn)使大腸埃希菌對頭孢噻肟的耐藥率提高了zhu_dm@2009‘CLSI2010‘CLSI

3752株產(chǎn)ESBL大腸埃希菌頭孢噻肟紙片法藥敏抑菌圈直徑的分布S=0.8%S=1.4%I=0.5%R=98.6%I=11.4%R=87.3%2008年中國CHINET資料使用新折點(diǎn)使產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對頭孢噻肟的耐藥率提高了zhu_dm@使用新折點(diǎn)的報告原則：沒有必要進(jìn)行ESBL初篩和確證試驗(yàn)來報告結(jié)果以指導(dǎo)病人治療采用紙片擴(kuò)散法的臨床實(shí)驗(yàn)室即可采用新的折點(diǎn)向臨床報告藥敏結(jié)果在商品化藥敏系統(tǒng)中目前受到限制，需要修改軟件系統(tǒng)中的折點(diǎn)，并需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室內(nèi)驗(yàn)證新的折點(diǎn)適用于美國FDA批準(zhǔn)的給藥方案，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥物劑量和藥物調(diào)整政策需要重新評估，以保證與CLSI推薦折點(diǎn)相一致。要讓感染科的醫(yī)師、藥師、醫(yī)院感染控制委員會的醫(yī)師臨床微生物實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員了解和學(xué)習(xí)新折點(diǎn)，并通過他們教育其他醫(yī)務(wù)人員New!zhu_dm@新折點(diǎn)和ESBLs的關(guān)系不是所有的產(chǎn)ESBLs酶的菌株使用新折點(diǎn)時均被檢測為耐藥關(guān)注的是抗菌藥物的MIC和藥代動力學(xué)，而不是耐藥機(jī)制抗菌藥物的MIC是產(chǎn)酶菌株感染治療預(yù)后的最佳指標(biāo)采用新折點(diǎn)時，假如一株產(chǎn)ESBLs的菌株對頭孢他啶或頭孢噻肟或頭孢曲松敏感，則不需要將“敏感”

修改為“耐藥”zhu_dm@新折點(diǎn)和AmpC的關(guān)系不是所有的產(chǎn)AmpC酶的菌株使用新修訂的折點(diǎn)時均被檢測為耐藥大多腸桿菌科細(xì)菌均低水平產(chǎn)染色體介導(dǎo)的AmpC酶，頭孢菌素對其的MIC較低，并處于敏感范圍(新折點(diǎn))AmpC酶介導(dǎo)的耐藥是因?yàn)楫a(chǎn)高水平AmpC酶的突變株(去阻遏突變體),可滅活頭孢菌素繼而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥頭孢吡肟是不容易被AmpC酶滅活藥敏報告應(yīng)與藥敏結(jié)果一致，不需要修改CLSI不推薦AmpC酶的檢測試驗(yàn)以進(jìn)行治療決策zhu_dm@應(yīng)結(jié)合藥物對微生物、臨床療效和PK/PD三者標(biāo)準(zhǔn)下制定的應(yīng)考慮感染的細(xì)菌、感染的部位、感染的種類應(yīng)包括具有獲得性耐藥細(xì)菌(包括正在出現(xiàn)的耐藥菌)藥物對細(xì)菌的MIC標(biāo)準(zhǔn)和紙片法標(biāo)準(zhǔn)測定獲得的結(jié)果應(yīng)該是一致的使用體外藥敏試驗(yàn)獲得的細(xì)菌“敏感”和“耐藥”的結(jié)果保證具有重復(fù)性和可靠性