ESMO-研究進展-肺癌

2019ESMO研究進展

肺癌LBA291225O1226O1227O1228O1191P1194P1245P1254P1278P1279P1282P1299P1662P1233PD1234PD1235PD1236PD1237PD1239PD厄洛替尼：一線：1226O(FASTACT-II)；1282P（TOPICAL）二線：LBA29（NVALT-10），1225O（TarvsPemvsT&P)TarcevavsGefitinib:1254P(mut+pooledanalysis)Biomarker:1662POtherTKI：Afatinib:1227ODaco:1228OSelumetinib:1233PDCrizotinib:1191P(PROFILE1001)貝伐珠單抗:Biomarker:1236PD&1239P(ABIGAIL);1194P(INNOVATION)累積暴露和生存：1278P(SAIL);1279P(ARIES)腦轉(zhuǎn)移：1299P（BRAIN：ML21823)Otheranti-angio:Ramucirumab(1245P)Chemo&Newdrug:S1:1234PD(TCOG0701)Pem:1235PD(PARAMOUNT)PD-1抗體:1237PD聲明本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家藥品食品管理局批準(zhǔn)的藥品說明書。貝伐珠單抗在中國的適應(yīng)癥為1：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。厄洛替尼在中國的適應(yīng)癥為2：厄洛替尼單藥適用于既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。厄洛替尼單藥可用于經(jīng)4個周期以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療后處于疾病穩(wěn)定的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療。1貝伐珠單抗注射液說明書.上海羅氏制藥有限公司2019-12-16.2鹽酸厄洛替尼片說明書.上海羅氏制藥有限公司2019-6-29.一線化療與厄洛替尼交替治療晚期NSCLC的

隨機、安慰劑對照、III期FAST

ACT-II研究

生物標(biāo)志物分析與總生存(CTONG0902)MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.FASTACT-II：研究設(shè)計安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案治療治療后篩查研究后主要終點：PFS(獨立審查委員會評估)次要終點：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時間、TTP、16周未進展、安全性、QOLMokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.FASTACT-II：生物標(biāo)志物分析397例患者(88%)參與生物標(biāo)志物分析可獲得301個(66.7%)用于分析的樣本283個(62.7%)適合分析的樣本有生物標(biāo)志物結(jié)果的患者數(shù)MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.FASTACT-II：EGFR突變狀態(tài)全組檢測EGFR突變的患者MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.全組檢測EGFR突變的患者厄洛替尼(n=49)安慰劑(n=48)厄洛替尼(n=69)安慰劑(n=67)1例T790M(接受安慰劑)；1例S768I(接受安慰劑)；6例外顯子20突變(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰劑)FASTACT-II

全組與EGFR突變亞組基線特征MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.全組(n=451)EGFR突變型(n=97)EGFR野生型(n=136)GC+E(n=226)GC+P(n=225)GC+E(n=49)GC+P(n=48)GC+E(n=69)GC+P(n=67)性別(%)

男性586243485976

女性423857524124疾病分期(%)IIIB911241612IV918998968488ECOGPS(%)02626272630251747473747075吸煙狀態(tài)(%)

正292916153239

曾222312172530

不504871694331組織學(xué)(%)

腺癌777592927067

非腺癌2325883033FASTACT-II主要研究終點：PFSinASCO2019

(ITTpopulation)ITT=intention-to-treat;HR=hazardratio1MokT,etal.JClinOncol2019;30(Suppl30PtI):484s(Abst.7519)6.07.6226EPatientsremaining223336513654681102162192225P111472111421000133157156185Patientsremaining225P12351341951791792007.410.0226E43761515993114177200117310329141101.00.80.60.40.20PFSprobabilityTime(months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28HR=0.57(0.46–0.70)p<0.0001研究者評估(2019/10/21)獨立評審評估(2019/5/26)HR=0.58(0.46–0.72)p<0.00011.00.80.60.40.20Time(months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28GC-erlotinib(n=226)GC-placebo(n=225)GC-erlotinib(n=226)GC-placebo(n=225)FASTACT-II

主要終點–PFS(2019/6/22更新)MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0時間(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001FASTACT-II：PFS相關(guān)標(biāo)志物分析匯總生物標(biāo)志物分析PFSHR(95%CI)中位PFS[GC-EvsGC-P](月)P值EGFRMT(n

=

97)0.21(0.12–0.35)15.6vs6.9<0.0001EGFRWT(n

=

136)0.95(0.67–1.34)7.1vs5.90.7511KRASMT(n

=

21)0.63(0.25–1.58)6.0vs4.50.3169KRASWT(n

=

202)0.51(0.37–0.70)8.0vs6.8<0.0001EGFRWT&KRASMT(n

=

21)0.63(0.25–1.58)6.0vs4.50.3169EGFRWT&KRASWT(n

=

109)1.01(0.68–1.49)6.6vs6.50.9609ERCC1IHC+(n

=

70)0.51(0.30–0.85)9.0vs5.40.0091ERCC1IHC–(n

=

71)0.65(0.39–1.08)7.6vs7.20.0931EGFRWT&ERCC1IHC+(n

=

37)0.55(0.27–1.12)7.6vs4.60.0941EGFRWT&ERCC1IHC–(n

=

38)1.10(0.56–2.18)7.3vs7.20.7751EGFRFISH+(n

=

34)0.26(0.11–0.64)12.9vs5.90.0017EGFRFISH–(n

=

48)0.67(0.37–1.22)7.5vs6.00.1880EGFRWT&EGFRFISH+(n

=

11)0.69(0.18–2.68)7.8vs7.60.5865EGFRWT&EGFRFISH–(n

=

31)0.90(0.42–1.92)7.0vs5.70.7795EGFRIHC+(n

=

76)0.51(0.31–0.86)8.1vs6.00.0091EGFRIHC–(n

=

37)0.40(0.18–0.88)10.2vs6.70.0179EGFRWT&EGFRIHC+(n

=

38)0.83(0.42–1.63)7.4vs5.80.5842EGFRWT&EGFRIHC–(n

=

22)0.48(0.18–1.29)7.8vs7.20.1305MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.FASTACT-II：OS(2019/6/22更新)MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.015.218.3GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS時間(月)FASTACT-II：厄洛替尼作為后續(xù)治療MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.二線二線全組GC-E(n=226)GC-P(n=225)任何4882TKI479

厄洛替尼<177抗代謝類201紫杉類192鉑類100EGFRMut+(n=49)(n=48)任何4785TKI685

厄洛替尼283抗代謝類182紫杉類180鉑類80注：由于患者可免費得到二線厄洛替尼，GC-P組交叉率很高FASTACT-II：

EGFR突變型的PFS與OSMokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.HR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432時間(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436時間(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSFASTACT-II：

EGFR突變型PFS與OS的亞組分析MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.0.050.10.250.51.02.55.00.25(0.16-0.39)全組(EGFRM+)KRASM+KRASWTERCCIHC-ERCCIHC+EGFRFISH-EGFRFISH+EGFRIHC-EGFRIHC+0.23(0.14-0.38)0.31(0.13-0.77)0.31(0.13-0.75)0.31(0.07-1.30)0.20(0.06-0.66)0.39(0.10-1.57)0.23(0.10-0.56)HR(95%CI)0.050.10.250.51.02.55.00.48(0.27-0.84)0.55(0.30-1.010.45(0.14-1.47)0.72(0.26-2.00)0.95(0.21-4.26)0.38(0.12-1.23)0.57(0.11-2.97)0.48(0.18-1.26)HR(95%CI)--9785262512211229n0PFSOSGC-E更好GC-P更好HRGC-E更好GC-P更好HRFASTACT-II：

EGFR野生型的PFS與OSMokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.1.00.80.60.40.2005.9162434401.00.80.60.40.200816243440時間(月)時間(月)PFSOSGC-E(n=69)GC-P(n=67)HR=0.97(0.69-1.36)P=0.8467RR:26.1%vs19.4%GC-E(n=69)GC-P(n=67)HR=0.77(0.53-1.11)P=0.161214.96.712.28PFSOSFASTACT-II：

EGFR野生型PFS與OS亞組分析HR(95%CI)n0.63(0.25–1.58)0.96(0.65–1.41)211090.97(0.69–1.36)1361.06(0.55–2.03)0.55(0.27–1.12)0.87(0.42–1.78)0.69(0.18–2.68)0.43(0.16–1.14)0.92(0.48–1.78)383731112238All(EGFRWT)KRASMut+KRASWTERCC1IHC–ERCC1IHC+EGFRFISH–EGFRFISH+EGFRIHC–EGFRIHC+HR(95%CI)0.50(0.19–1.28)0.78(0.52–1.18)0.77(0.53–1.11)0.83(0.40–1.72)0.32(0.14–0.69)0.50(0.23–1.10)0.20(0.02–1.70)0.35(0.12–1.01)0.52(0.25–1.11)PFSOS0.010.250.51.02.05.0FavoursGC-TarcevaFavoursGC-placeboHR0.051.00.050.10.250.52.05.0HRMokT,etal.AnnOncol2019;23(Suppl.9):ix400(Abs.1226O)FavoursGC-TarcevaFavoursGC-placebo1.00.80.60.40.20Time(months)PFSprobability1.00.80.60.40.20Time(months)PFSOSOSprobability04824329.518.4GC-erlotinib(n=20)GC-placebo(n=17)HR=0.32(0.14–0.69)p=0.0024GC-erlotinib(n=20)GC-placebo(n=17)HR=0.55(0.27–1.12)p=0.0941016284.67.54812242012162028E 20 13 7 3 2 2 1 0P 17 8 2 0 0 0 0 0E 20 16 15 15 13 8 6 3 0P 17 13 9 6 3 1 0 0 0EGFR野生型ERCC1IHC+

PFS與OS（2019/6/22）GC-erlotinib

(n=226)

n(%)GC-placebo

(n=222)

n(%)AEsofanycause,allgradesAEsofanycause,grade5Treatment-relatedAEs,allgradesTreatment-relatedAEs,grade≥3225(100)12(5)220(97)128(57)221(100)7(3)214(96)108(49)AnyseriousAEsTreatment-relatedseriousAEs69(31)37(16)76(34)48(22)Dosemodification/interruptionduetoAEDosemodification/interruptiondueto

treatment-relatedAE137(61)128(57)140(63)125(56)DiscontinuationduetoAEsDiscontinuationduetotreatment-relatedAE16(7)5(2)13(6)11(5)FASTACT-II：安全性總結(jié)AE=adverseeventFASTACT-II：研究結(jié)論更新了ITT人群的PFS和OS，都具有統(tǒng)計學(xué)差異一線化療與厄洛替尼交替治療模式在EGFR突變?nèi)巳褐蠵FS和OS均有顯著獲益交替治療模式在EGFR野生人群中并無獲益（ERCC1IHC+亞組中OS有統(tǒng)計學(xué)差異）交替治療模式可以耐受一線化療與厄洛替尼交替治療為EGFR突變未知的患者中提供了一種可行的治療模式MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.比較厄洛替尼與安慰劑治療不適合

一線化療的晚期NSCLC患者的

隨機、III期研究(TOPICAL)：結(jié)果更新LeeSM,etal.2019ESMOAbstract1282P.TOPICAL：研究設(shè)計IIIB/IV期NSCLCECOGPS2/3或ECOGPS0/1且有多個伴發(fā)疾病，不適合化療N=670安慰劑(n=320)厄洛替尼150mg/d(n=350)R治療直至疾病進展或不可耐受的毒性治療直至疾病進展或不可耐受的毒性研究終點：OS、PFS、不良事件、生活質(zhì)量預(yù)設(shè)亞組分析：開始厄洛替尼治療

28天出現(xiàn)皮疹EGFR突變兩組基線特征分布均衡可比，中位年齡77歲LeeSM,etal.2019ESMOAbstract1282P.TOPICAL：研究結(jié)果(1)厄洛替尼vs.安慰劑HR95%CIPOS0.940.81-1.100.46PFS0.830.71-0.970.02全組開始厄洛替尼治療28天出現(xiàn)皮疹亞組(59%)多因素*分析后，厄洛替尼皮疹

28天是OS的唯一獨立預(yù)測因素厄洛替尼vs.安慰劑HR95%CIPOS0.760.63-0.920.01PFS0.660.54-0.80<0.01LeeSM,etal.2019ESMOAbstract1282P.*包括皮疹、年齡、性別、組織學(xué)、ECOG評分與分期TOPICAL：研究結(jié)果(2)厄洛替尼vs.安慰劑HRECOGPS3亞組IV期亞組OS0.580.66PFS0.410.56中位PFS(月)厄洛替尼治療后無皮疹患者的中位OS最短，且在男性、ECOGPS3亞組最差LeeSM,etal.2019ESMOAbstract1282P.TOPICAL：研究結(jié)果(3)390例患者可提供EGFR與KRAS突變信息EGFR突變率：7%(27/390)厄洛替尼治療獲益與EGFR狀態(tài)無關(guān)KRAS突變率：19%(73/390)KRAS突變既非預(yù)后因素，也非厄洛替尼獲益的預(yù)測因素厄洛替尼3/4級腹瀉顯著多于安慰劑(8.4%vs.1.3%,P<0.001)，兩組其他不良事件發(fā)生情況相似研究結(jié)論：對于不適合化療的晚期NSCLC患者，厄洛替尼可延長PFS與OS，但獲益僅出現(xiàn)在厄洛替尼治療28天內(nèi)發(fā)生皮疹的患者中LeeSM,etal.2019ESMOAbstract1282P.比較厄洛替尼與厄洛替尼聯(lián)合不同化療治療

復(fù)發(fā)NSCLC的隨機、II期研究：NVALT-10AertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.NVALT-10：研究背景培美曲塞、多西紫杉醇和厄洛替尼都被批準(zhǔn)為晚期NSCLC在經(jīng)過一線鉑類為基礎(chǔ)化療失敗以后的單藥治療。NVALT顯示培美曲塞-卡鉑聯(lián)合方案較培美曲塞單藥療效更優(yōu)1。在臨床前研究和探索性研究中，EGFR-TKI和化療具有協(xié)同作用2，3。SmitEF,etal.JCO2009VonPawelJ,ASCO2019GiovanettiE,MolPharm,2019NVALT-10：2L厄洛替尼+/–化療主要終點：PFS計劃在雙側(cè)α=0.05下，有80%的效力檢測到聯(lián)合組的進展風(fēng)險降低33%(HR=0.67)次要終點：OS、ORR、毒性、緩解持續(xù)時間分層因素：WHOPS(0/1vs.2)既往治療療效(CR+PRvs.SD+PD)鉑類治療后的無治療間期(<6個月vs.>6個月)組織學(xué)(鱗癌vs.非鱗癌)

--為預(yù)設(shè)亞組分析局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線化療失敗WHOPS0-2聯(lián)合組：厄洛替尼150mgd2-16+（鱗癌）多西他賽75mg/m2d1q3w或（非鱗癌）培美曲塞500mg/m2d1q3w單藥組：無論鱗癌還是非鱗癌厄洛替尼150mgRN=231AertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.NVALT-10：主要終點–PFSAertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681012時間(月)PFS厄洛替尼+化療：中位6.1個月厄洛替尼：中位4.9個月對分層因素進行調(diào)整HR=0.7895%CI=0.59-1.04P=0.09NVALT-10：組織學(xué)類型與PFSAertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681013160.00.20.40.60.81.002468101316時間(月)PFS厄洛替尼+化療：中位4.1個月厄洛替尼：中位4.9個月P=NS厄洛替尼+化療：中位7.0個月厄洛替尼：中位4.9個月P=0.10PFS時間(月)鱗癌亞組非鱗癌亞組NVALT-10：OSAertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681012時間(月)OS厄洛替尼+化療：中位7.8個月厄洛替尼：中位5.5個月對分層因素進行調(diào)整HR=0.6795%CI=0.50-0.93P=0.02NVALT-10：組織學(xué)類型與OSAertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681013160.00.20.40.60.81.002468101316時間(月)OS厄洛替尼+化療：中位6.1個月厄洛替尼：中位6.2個月P=NS厄洛替尼+化療：中位7.9個月厄洛替尼：中位5.5個月P=0.02OS時間(月)鱗癌亞組非鱗癌亞組NVALT-10：腫瘤緩解情況AertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.厄洛替尼(n=115)單藥化療+厄洛替尼(n=116)PR(%)614SD(%)3137PD(%)4326NE(%)1721缺失(%)23NVALT-10：不良事件AertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.發(fā)生率(%)厄洛替尼(n=113)單藥化療+厄洛替尼(n=114)3級毒性1955血紅蛋白04白細(xì)胞013中性粒細(xì)胞07血小板04乏力512皮疹715腹瀉410中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱06感染04NVALT-10：藥物暴露與進展后的治療AertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.厄洛替尼(n=115)單藥化療+厄洛替尼(n=116)未開始(%)22厄洛替尼減量(%)916化療減量(%)7中位厄洛替尼周期(范圍)2.0(0-29)3.0(0-39)化療周期(%)0-41-222-203-74-47三線治療(%)4239NVALT-10：中止治療原因分析AertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.厄洛替尼(n=115)單藥化療+厄洛替尼(n=116)仍在研究中(%)38疾病進展(%)6652臨床進展(%)98死亡(%)96不良事件(%)914患者拒絕(%)49違反研究方案(%)3其他(%)0.9缺失(%)39NVALT-10：研究結(jié)論厄洛替尼(d2–16of3-weeklycycle)二線和化療交替治療在總體人群中有更多的OS獲益——主要獲益來自于非鱗癌患者，培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單

藥改善OS

——對于鱗癌患者，多西他賽聯(lián)合厄洛替尼的療效不優(yōu)于厄洛替尼單藥聯(lián)合治療增加毒性，安全譜與現(xiàn)有數(shù)據(jù)一致進一步開展關(guān)于分子標(biāo)志物的研究AertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.比較厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞與厄洛替尼

或培美曲塞二線治療不吸煙晚期非鱗

NSCLC的II期隨機研究LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.研究設(shè)計多中心、開放、平行、II期研究(n=237)分層因素：ECOGPS0-1vs.2；組織學(xué)：腺癌vs.非腺癌主要終點：PFS次要終點：ORR、DCR、安全性/不良事件、OS、生物標(biāo)志物(EGFR突變狀態(tài))統(tǒng)計學(xué)設(shè)定為80%的效力拒絕各組的療效相當(dāng)，共需入組237例患者，發(fā)生213個事件假設(shè)組間最大的HR為0.67，總體雙側(cè)α在0.2的顯著性水平下，刪失率10%LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC不吸煙ECOGPS0-2既往一次化療失敗培美曲塞(500mg/m2d1)+厄洛替尼(150mgd2-14),q21d厄洛替尼(150mg/day)培美曲塞(500mg/m2d1),q21dR治療持續(xù)直至發(fā)生中止治療條件之一培美曲塞的兩組同時補充維生素B12、葉酸與地塞米松主要終點：PFSLeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.390.20.40.60.81.0時間(月)PFS培美曲塞+厄洛替尼：中位7.4個月厄洛替尼：中位3.8個月0.03633302724211815129630培美曲塞：中位4.4個月培美曲塞+厄洛替尼vs.厄洛替尼：P=0.002培美曲塞+厄洛替尼vs.培美曲塞：P=0.005培美曲塞vs.厄洛替尼：P=0.959

總體P=0.003LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.培美曲塞+厄洛替尼厄洛替尼培美曲塞培美曲塞+厄洛替尼vs.厄洛替尼：HR=1.09;P=0.747培美曲塞+厄洛替尼vs.培美曲塞：HR=0.75;P=0.168培美曲塞vs.厄洛替尼：HR=1.44;P=0.094總體P=0.1940.20.40.60.81.0OS0.00612182430364248(刪失率：45.8%？)時間(月)次要終點：OS腫瘤緩解情況培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥或培美曲塞單藥顯著提高TRR聯(lián)合組vs.厄洛替尼單藥：P=0.031聯(lián)合組vs.培美曲塞單藥：P<0.001厄洛替尼單藥較培美曲塞顯著提高TRR(P=0.004)三組的DCR無顯著性差異LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.培美曲塞+厄洛替尼(n=76)厄洛替尼(n=82)培美曲塞(n=80)TRR(%)44.729.310.095%CI(33.3,56.6)(19.7,40.4)(4.4,18.8)DCR(%)64.552.456.395%CI(52.7,75.1)(41.1,63.6)(44.7,67.3)3-5級治療相關(guān)不良事件LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.培美曲塞+厄洛替尼(n=75)厄洛替尼(n=83)培美曲塞(n=76)治療相關(guān)不良事件60.0%12.0%28.9%中性粒細(xì)胞減少24.0%013.2%貧血10.7%09.2%白細(xì)胞減少12.0%07.9%淋巴細(xì)胞減少12.0%06.6%皮疹8.0%6.0%0腹瀉9.3%005級不良事件(死亡)2.7%03.9%EGFR突變狀態(tài)分析240例滿足條件的ITT人群中，22%(53/220)的提供了樣本，43個樣本可用于檢測EGFR狀態(tài)在該組經(jīng)臨床選擇的人群中，EGFR突變率為55.8%(24/43)在EGFR可分析人群中，東亞裔與女性略多LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.EGFR亞組分析：PFS&OSLeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.0123456HR0.5721.3230.4940.552全組(N=240)EGFR+(N=24)EGFR-(N=19)EGFR未知(N=197)0123HR0.5770.1590.4050.634培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼更好厄洛替尼更好培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼更好培美曲塞更好0123456HR1.0750.1151.0581.2250123HR7460.0950.6270.802全組(N=240)EGFR+(N=24)EGFR-(N=19)EGFR未知(N=197)培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼更好厄洛替尼更好培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼更好培美曲塞更好PFSOS按臨床特征PFS與OS的亞組分析LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.0123培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼更好厄洛替尼更好0.5720.4810.6220.6310.5110.5541.5860.5520.865HR0123培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼更好培美曲塞更好0.5770.4000.7490.5900.5630.5960.0890.6560.374HR0123培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼更好厄洛替尼更好全組(n=240)東亞裔(n=133)非東亞裔(n=107)男性(n=83)女性(n=157)PS0,1(n=223)PS2(n=17)≤65歲(n=178)>65歲(n=62)1.0750.8261.4241.1110.8731.0306.0571.0851.193HR0123培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼更好培美曲塞更好0.7460.5290.9970.7620.6280.7400.5120.7730.702HR全組(n=240)東亞裔(n=133)非東亞裔(n=107)男性(n=83)女性(n=157)PS0,1(n=223)PS2(n=17)≤65歲(n=178)>65歲(n=62)PFSOS研究結(jié)論培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼（d2–14of3-weeklycycle）較厄洛替尼單藥或培美曲塞單藥顯著改善PFS和TRR；OS未成熟，但組間無差異厄洛替尼單藥較培美曲塞顯著提高TRR，但PFS和OS均無顯著性差異培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼的毒性大于培美曲塞單藥與厄洛替尼單藥，也高于其他單藥方案，但臨床可控EGFR突變狀態(tài)分析將有助于了解和預(yù)測哪類患者從這種聯(lián)合療法中獲益最多LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.NSCLC中EGFR突變患者

臨床結(jié)局的匯總分析更新Paz-AresL,etal.2019ESMOAbstract1254P.研究背景：2019年的匯總分析匯總的中位PFS(95%CI)13.2(12.0–14.7)9.8(9.2–10.4)5.9(5.3–6.5)厄洛替尼(n=365)化療(n=375)吉非替尼(n=1,069)PFS(月)

0 6 12 18化療治療未選擇人群：3-4個月Paz-Ares,etal.JCMM2019.本次更新納入更多大型隨機對照III期研究，符合條件的患者數(shù)翻倍研究方法研究方法：檢索公布了化療、厄洛替尼或吉非替尼治療EGFR突變陽性NSCLC患者PFS數(shù)據(jù)的II期、III期與回顧性分析的大會報告與文獻研究數(shù)：N=103患者數(shù)：超過3500例數(shù)吉非替尼厄洛替尼化療Paz-AresL,etal.2019ESMOAbstract1254P.化療包括單藥化療或多藥化療PFSPaz-AresL,etal.2019ESMOAbstract1254P.中位PFS(月)(n=735)(n=1802)(n=984)(n=381)(n=1099)(n=116)(n=354)(n=703)(n=868)研究結(jié)論對于EGFR突變陽性NSCLC患者的各線治療，厄洛替尼的PFS長于吉非替尼與化療(12.4vs.9.4vs.5.6個月)排列檢驗顯示厄洛替尼組的中位PFS顯著更長(P=0.00045)與之前報告的匯總分析結(jié)果一致(13.2vs.9.8vs.5.9個月)一線治療時，厄洛替尼的中位PFS更長(12.0vs.9.8vs.5.8個月)PFS數(shù)據(jù)與近期公布的III期研究結(jié)果相似(OPTIMAL/EURTAC/W3405/NEJ002)本匯總分析納入了EGFR突變陽性的不同種族、年齡、吸煙史與性別的患者，EGFR-TKI在不同臨床亞組患者中的明顯獲益說明EGFR突變檢測的重要性本匯總分析的局限性：回顧性分析檢索研究以組成一個完整的數(shù)據(jù)庫，而非根據(jù)數(shù)據(jù)/設(shè)計的質(zhì)量所有研究中PFS的評估方法不盡相同本項擴大的匯總分析強化了EGFR突變陽性NSCLC患者應(yīng)首選EGFR-TKIPaz-AresL,etal.2019ESMOAbstract1254P.MCPH1(BRIT1)與

厄洛替尼治療EGFR突變NSCLC的預(yù)后Garcia-CampeloMR,2019ESMOAbstract1662P.研究背景厄洛替尼治療EGFR突變NSCLC患者的PFS可從數(shù)月到超過2年不等，但遺傳學(xué)對緩解持續(xù)時間的影響仍不清楚厄洛替尼的細(xì)胞毒作用與一些調(diào)節(jié)DNA破壞反應(yīng)的蛋白(如BRCA1,BRCA2)等相關(guān)MCPH1包含了3種保存在參與DNA破壞信號傳導(dǎo)重要分子的BRCT域，包括BRCA1、MDC1和53BP1MCPH1結(jié)合BRCA2，并調(diào)節(jié)DNA破壞部位的BRCA2與Rad51的定位，也調(diào)節(jié)了DNA修復(fù)期間ATP依賴型SWI-SNF的染色體重建的復(fù)雜過程Garcia-CampeloMR,2019ESMOAbstract1662P.DNA修復(fù)通路與MCPH1的動態(tài)位置Garcia-CampeloMR,2019ESMOAbstract1662P.MCPH1BARD1BRCA1RNF8RNF16-8M40PALB2MCPH1MDC153BP1RAP80YH2AXEyappppppRod50MRE11NBS1NBS1Ubc9PIAS1HERC2Ubc13PIAS4Ubc13Ubc9UbUbUbUbUbUbUbsususususuPCNARPABPCC36BPCC45BRCA2BRD7RAD51Sre2USP3AbraxasUBE2TSIAH2CuP依賴型信號傳導(dǎo)通路DNA破壞點H2Ax-非依賴型通路厄洛替尼MDC-1非依賴型通路研究方法與結(jié)果55例接受厄洛替尼治療的NSCLC患者中分析了44種經(jīng)選擇基因，其中很多參與了DNA破壞反應(yīng)評價了MCPH1的表達水平與臨床結(jié)局的相關(guān)性Garcia-CampeloMR,2019ESMOAbstract1662P.010203040501.00.80.60.40.20.0PFSMCPH1高：中位未達到時間(月)MCPH1中：中位19個月MCPH1低：中位9個月PFSP=0.01010203040501.00.80.60.40.20.0OSMCPH1高：中位未達到MCPH1中：中位31個月時間(月)MCPH1低：中位17個月OSP=0.004研究結(jié)論：在MCPH1升高患者中觀察到的厄洛替尼作用增強的現(xiàn)象可能是由于MCPH1可干擾MDC1和53BP1的功能MCPH1作為厄洛替尼療效的預(yù)測標(biāo)志物值得進一步研究阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療EGFR突變

且EGFR抑制劑獲得性耐藥的NSCLC的活性JanjigianYY,etal.2019ESMOAbstract1227O.研究設(shè)計與2019ASCO公布的結(jié)果EGFR突變的晚期NSCLC吉非替尼或厄洛替尼進展阿法替尼：40mg西妥昔單抗：500mg/m2q2w療效終點ORR、PFS706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基線減小的最大比例(%)T790M+T790M-無突變無價值JanjigianYY,etal.2019ASCOAbstract7525.研究結(jié)果(n=100)EGFR突變情況N=100外顯子19(%)63外顯子21L858R(%)31T790M(%)53不良事件N=1001/2級皮疹(%)653級皮疹(%)121/2級腹瀉(%)633級腹瀉(%)6療效N=90DCR(%)94PFS(%)3個月706個月429個月18入組的前60例可評估療效患者N=60ORR(%)40T790M+38-47中位PFS(月)4.7中位緩解持續(xù)(月)7.7JanjigianYY,etal.2019ESMOAbstract1227O.研究結(jié)論對于既往厄洛替尼或吉非替尼治療獲得性耐藥患者，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗的療效令人鼓舞，證明許多EGFR突變NSCLC患者的生存持續(xù)依賴于ErbB信號傳導(dǎo)通路闡述機制的努力正在進行之中，更新的臨床數(shù)據(jù)將被公布計劃進一步開展研究以建立本聯(lián)合策略在治療EGFR突變NSCLC中的作用JanjigianYY,etal.2019ESMOAbstract1227O.Dacomitinib(PF-00299804)，

一種不可逆泛HERTKI，

一線治療EGFR突變或HER2突變或擴增肺癌KrisM,etal.2019ESMOAbstract1228O.研究設(shè)計Dacomitinib：一種抑制EGFR、HER2與HER4的不可逆TKI主要終點：4個月PFS率次要終點：PFS、PRR、安全性KrisM,etal.2019ESMOAbstract1228O.IIIB/IV期腺癌EGFR突變患者既往未接受全身治療吸煙<10包年(入組前15年內(nèi)不吸煙)或已知EGFR突變HER2擴增或突變患者可接受任何次數(shù)的既往治療Dacomitinib45mg/d口服，連續(xù)治療Dacomitinib30mg/d可增量至45mg/d口服，連續(xù)治療每28天評估一次研究結(jié)果EGFR突變隊列N=46外顯子1925例外顯子2121例女性(%)70PR(%)74

外顯子1972

外顯子2176PFS4個月(%)9612個月(%)74

中位(月)17中位治療時間(月)14HER2隊列N=16HER2擴增(n)3PR(n=16)2(均HER2突變)

確認(rèn)PR1SD(n=16)5不良事件3/4級皮炎痤瘡(%)16.9/0腹瀉(%)13.5/0因藥物相關(guān)毒性中止(%)5KrisM,etal.2019ESMOAbstract1228O.研究結(jié)論Dacomtinib一線治療EGFR外顯子19或21突變肺癌患者PR達到74%初步1年P(guān)FS率達74%初步中位PFS達17個月EGFR外顯子19與21突變患者的PR與初步PFS率相似計劃在EGFR突變患者中進一步開展研究初步數(shù)據(jù)顯示Dacomtinib治療HER2晚期NSCLC有活性，入組仍在繼續(xù)KrisM,etal.2019ESMOAbstract1228O.司美替尼（SEL）聯(lián)合多西他賽治療KRAS突變

晚期NSCLC的療效與患者自述結(jié)果：

一項隨機、II期研究JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.研究設(shè)計Selumetinib(AZD6244)：KRAS信號傳導(dǎo)通路下游MEK1/2強抑制劑主要終點：OS次要終點：PFS、ORR、緩解持續(xù)時間、腫瘤變化、6個月無進展率、安全性與耐受性多西他賽75mg/m2q21d+SEL75mgbid多西他賽75mg/m2q21d+安慰劑bidIIIB/IV期NSCLC確認(rèn)為KRAS突變型一線治療失敗WHOPS0-1N=87R排除癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.基線人口學(xué)與疾病特征SEL+多西他賽(n=44)安慰劑+多西他賽(n=43)性別：男性/女性(%)47.7/52.346.5/53.5中位年齡：(歲)(范圍)59.5(26-79)59(37-78)吸煙狀況(%)

曾/正吸煙88.688.4

從不吸煙11.411.6AJCC分類：IIIB/IV期(%)11.4/88.62.3/97.7WHOPS：0/1(%)47.7/52.348.8/51.2組織學(xué)類型(%)

腺癌*/鱗癌/腺鱗癌81.8/6.8/4.582.5/14.0/2.3

大細(xì)胞癌(nOS)/其他4.5/2.30.0/7.0JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.主要終點–OS0.00.20.40.60.81.00100200300400500600時間(天)安慰劑+多西他賽(n=40)：中位5.2個月SEL+多西他賽(n=43)：中位9.4個月OSHR=0.8080%CI=0.56-1.14P=0.2069JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.次要終點：PFS時間(天)安慰劑+多西他賽(n=40)：中位2.1個月SEL+多西他賽(n=43)：中位5.3個月PFSHR=0.5880%CI=0.42-0.79P=0.013801002003004000.00.20.40.60.81.0JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.腫瘤緩解情況JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.SEL+多西他賽(n=43)安慰劑+多西他賽(n=40)P值中位PFS(天)16263HR(80%CI)0.58(0.42,0.79)0.0138ORR(%)37.20＜0.0001最佳總體療效(%)CR00PR37.20SD6周44.250.0PD18.645.0

不可評估05.0中位緩解持續(xù)時間(天)182.0-6個月PFS(%)37.115.8HR(80%CI)0.54(0.37,0.78)0.0158腫瘤大小自基線變化(%)

第6周-16.980.050.004

第12周-19.386.620.004不良事件SEL+多西他賽(n=44)安慰劑+多西他賽(n=43)腹瀉(%)7317惡心(%)4329嘔吐(%)4321周圍性水腫(%)4117皮疹(%)395粘膜炎(%)3619嚴(yán)重不良事件(%)5931

發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少140

肺炎90

中性粒細(xì)胞減少77

呼吸衰竭75因不良事件導(dǎo)致住院(%)4819JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.患者自述結(jié)果

肺癌特異性癥狀量表的變化(LSSQ)SEL聯(lián)合多西他賽組在整個治療期間數(shù)值上改善癥狀負(fù)擔(dān)JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.1550-5-10-1503040201010LCSS自基線評卷變化時間(月)SEL+多西他賽多西他賽至LCS評分惡化時間SEL聯(lián)合多西他賽組的臨床有意義的LCS評分改善顯著優(yōu)于多西他賽組(44%vs.24;P=0.029)SEL聯(lián)合多西他賽組較多西他賽組顯著延長至LCS評分惡化時間JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.HR=0.3380%CI=0.22-0.49P=0.00021.00.80.60.40.20.0050150250300350無惡化率200100SEL+多西他賽(n=43)多西他賽(n=40)時間(天)研究結(jié)論這是第一項證明靶向藥物Selumetinib聯(lián)合多西他賽治療KRAS突變晚期NSCLC具有臨床獲益的前瞻性研究在事后分析中，SEL聯(lián)合多西他賽組較多西他賽組有更多患者經(jīng)歷了臨床有意義的肺癌癥狀改善SEL聯(lián)合多西他賽組較多西他賽組延長至LCS評分惡化時間，盡管聯(lián)合組的不良事件發(fā)生率更高SEL聯(lián)合多西他賽組顯著改善了所有次要終點(PFS/ORR/腫瘤大小變化/APF6)，同時數(shù)值上改善了OSSEL增加了毒性，但通過合適的指導(dǎo)與臨床實踐均能得到管理需要進行更多評估SEL聯(lián)合多西他賽與其他化療治療KRAS突變NSCLC的研究JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.克唑替尼治療ROS1重排晚期NSCLC的臨床活性O(shè)uSI,etal.2019ESMOAbstract1191P.克唑替尼I期研究(PROFILE1001)

ROS1陽性NSCLC擴大隊列：研究設(shè)計隊列1(n=3)50mgqd隊列2(n=4)100mgqd隊列3(n=8)200mgqd隊列4(n=7)200mgbid隊列5(n=6)300mgbid第一部分劑量遞增隊列6(n=9)250mgbidMTD/RP2D第二部分劑量擴大分子學(xué)標(biāo)志物擴充隊列(c-MET,ALK,ROS1)ALK陽性腫瘤與NSCLCc-MET陽性腫瘤ROS1陽性腫瘤與NSCLCOuSI,etal.2019ESMOAbstract1191P.PROFILE1001：研究結(jié)果入組23例，20例可評估療效，16例仍在接受治療患者中位年齡47歲，78%患者不吸煙，全部為腺癌患者，18例檢測患者無同時伴有ALK重排

OuSI,etal.2019ESMOAbstract1191P.ROS1+N=20CR1PR9SD7PD2其他1ORR50%中位治療22.3周8周DCR70%020406080100-100-80-60-40-20792425+8+15+127+28+10+36+45+1844+16+44+54+PDSDPRCR自基線最佳變化(%)43+54+基線克唑替尼治療3個月后顯著緩解快速緩解治療前克唑替尼治療4周后OuSI,etal.2019ESMOAbstract1191P.PROFILE1001：研究結(jié)果PROFILE1001：ROS1陽性患者中

發(fā)生率

10%的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率(%)1級2級3級總計視覺障礙910091腹瀉390039周圍性水腫269035惡心300030AST升高174426ALT升高49922低磷血癥013922嘔吐170017味覺異常130013乏力94013OuSI,etal.2019ESMOAbstract1191P.PROFILE1001：研究結(jié)論ROS1重排是NSCLC獨特的分子亞型，肺癌治療的靶點之一克唑替尼治療ROS1陽性晚期NSCLC患者具有顯著的抗腫瘤活性在該組患者中觀察到的安全性與ALK陽性患者相似持續(xù)入組ROS1陽性患者將進一步提供克唑替尼治療該類患者的信息應(yīng)當(dāng)評估克唑替尼治療其他腫瘤類型的療效與安全性，如GBM與膽管上皮癌ROS1-陽性NSCLC的克唑替尼耐藥機制仍有待研究OuSI,etal.2019ESMOAbstract1191P.臨床基因分型與療效結(jié)果：貝伐珠單抗

聯(lián)合化療一線治療非鱗癌NSCLC的

II期ABIGAIL研究的探索性生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)PallaudC,etal.2019ESMOAbstract1239P.來自ABIGAIL研究的腫瘤生物標(biāo)志物與血漿時程數(shù)據(jù)，一項貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗癌NSCLC的II期研究ReckM,etal.2019ESMOAbstract1236PD.BO21015(ABIGAIL)的研究設(shè)計主要終點：

探索候選生物標(biāo)志物與化療聯(lián)合貝伐珠單抗的總有效率之間的相關(guān)性PD貝伐珠單抗7.5mg/kg直至疾病進展既往未經(jīng)治療的、IIIB/IV期或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC(n=303)分層：分期/性別/PS、化療方案貝伐珠單抗7.5mg/kgq3w+最多六個周期每21天為一周期的卡鉑/吉西他濱(CG)*或卡鉑/紫杉醇(CP)*(n=150)貝伐珠單抗15mg/kgq3w+最多六個周期每21天為一周期的卡鉑/吉西他濱(CG)*或卡鉑/紫杉醇(CP)*(n=150)貝伐珠單抗15mg/kg直至疾病進展PD不允許交叉入組*化療方案不是隨機分配，而是由研究者決定次要終點： PFS;ORR;DCR;有效持續(xù)時間;OS與安全性主要的探索性終點：

候選生物標(biāo)志物隨時間的改變， 腫瘤體積改變與RECIST的相關(guān)性

(3種基因的12個SNP)ReckM,etal.2019ESMOAbstract1236PD.ABIGAIL：血漿/組織生物標(biāo)志物水平與OSReckM,etal.2019ESMOAbstract1236PD.組織生物標(biāo)志物組織VEGFR-1高水平與更短的OS顯著相關(guān)(P=0.0371)，但在經(jīng)過多重檢驗調(diào)整后，沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異低水平高水平COX回歸n(%)OS（月）n(%)OS（月）HR95%CIpbFGF1426617.01417513.11.110.82-1.500.5101E-選擇素1426513.71417214.00.910.67-1.220.5176ICAM1426416.41417712.31.230.90-1.670.1934PIGF1466617.0567511.41.110.75-1.640.6035VEGFA1405919.81408111.11.571.15-2.130.0042VEGFR-11426617.41417511.51.300.97-1.750.0827VEGFR-21437013.41407114.20.830.61-1.130.2435血漿生物標(biāo)志物ABIGAIL：基線血漿VEGFA水平與OSReckM,etal.2019ESMOAbstract1236PD.1.00.80.60.4000.2OS61218243036低水平(n=140)：中位19.8個月HR=1.57(1.15-2.13)Log-rankp=0.0042時間(月)高水平(n=140)：中位11.1個月全組VEGF-A高水平低水平N287140140HR下限0.890.710.81HR1.181.031.26HR上限1.551.501.93ABIGAIL：基線血漿VEGFA水平與PFSReckM,etal.2019ESMOAbstract1236PD.1.00.80.60.40036912151824210.2PFS低水平(n=140)：中位7.4個月HR=1.57(1.17-2.09)Log-rankp=0.02時間(月)高水平(n=140)：中位6.1個月ABIGAIL

血漿標(biāo)志物水平從基線至PD的變化任何時間都未觀察到生物標(biāo)志物血漿水平有顯著變化ReckM,etal.2019ESMOAbstract1236PD.-5.0-2.502.55.07.510.0BFGFE-選擇素ICAMVEGFR-1VEGFR-20.24(-4.8~5.9)0.19(-0.8~2.0)0.18(-1.5~1.7)0.02(-1.6~1.2)-0.05(-0.9~0.9)基線至PD的變化ABIGAIL：研究結(jié)論[1236P]基線血漿VEGFA低水平與更長的OS顯著相關(guān)，這與既往ABIGAIL研究所發(fā)現(xiàn)的基線血漿VEGFA高水平與更短的PFS顯著相關(guān)的結(jié)果一致由于缺乏對照組，因此很難判定其是否具有預(yù)測和/或預(yù)后價值組織VEGFR-1表達與基線血漿VEGFA水平相關(guān)組織學(xué)VEGFR-1水平與治療效應(yīng)有相關(guān)性，然而多重調(diào)整后，統(tǒng)計學(xué)顯著性消失從基線至PD后，沒有發(fā)現(xiàn)任何生物標(biāo)志物水平有顯著改變更多探索性分析正在進行之中，以幫助我們更好地了解ABIGAIL數(shù)據(jù)以及血管生成的復(fù)雜性ReckM,etal.2019ESMOAbstract1236PD.ABIGAIL：基因分型數(shù)據(jù)與SNPPallaudC,etal.2019ESMOAbstract1239P.基因類型SNP名稱參考等位基因變異等位基因RF編號VEGFAc.-2578C＞AACrs699947VEGFAc.+936C＞TCTrs3025039VEGFAc.-1154A＞GAGrs1570360VEGFAc.-460T＞C；c.-1498T＞CCTrs833061VEGFAc.+405/c.-634CGrs2019963VEGFR-2-604T＞CAGrs2071559VEGFR-2c.1192G＞AGArs2305948VEGFR-2c.1718A＞TATrs1870377VEGFR-2+4422(AC)11-14≤11≥12rs3034659VEGFR-1519C＞T(VEGFR-1)GAN/AVEGFR-1VEGFR-1rs9582036ACrs9582036VEGFR-1VEGFR-1rs9554316GTrs9554316ABIGAIL：基因分型與療效的多重檢驗PallaudC,etal.2019ESMOAbstract1239P.

多態(tài)性ID(外部)N=245(%)事件數(shù)(%)OR/HR95%CIP值BOR

VEGFA:c.+405/c.-63410044OR=0.630.41-0.970.038VEGFA:c.-2578C＞A10044OR=1.531.03-2.270.037VEGF:c.-460T＞C;

VEGF:c.-1498T

>

C(CT)10044OR=1.531.03-2.280.03