醋酸奧曲肽依普比善

醋酸奧曲肽依普比善奧曲肽主要成分、分子式、分子量主要成分:醋酸奧曲肽化學(xué)名稱:D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-賴氨酰-L-蘇氨酰-L-半胱氨酰-L-蘇氨醇（2→7）環(huán)二硫化合物醋酸鹽分子式：C49H66N10O10S2·xC2H4O2x＝1.5－2.4分子量：1019.26·x60.02x＝1.5－2.4第2頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天奧曲肽藥理作用

奧曲肽是人工合成的八肽化合物，為十四肽生長(zhǎng)抑素類似物，藥理作用與天然激素相似，但其抑制生長(zhǎng)激素、胰高血糖素和胰島素的作用較強(qiáng)。與生長(zhǎng)抑素相似，奧曲肽也可抑制LH對(duì)GnRH的反應(yīng)，降低內(nèi)臟血流，抑制5－HT、胃泌素、血管活性腸肽、糜蛋白酶、胃動(dòng)素、胰高血糖素的分泌。第3頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天奧曲肽臨床適應(yīng)癥肝硬化所致食管－胃靜脈曲張出血預(yù)防胰腺術(shù)后并發(fā)癥緩解與胃腸內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的癥狀和體征經(jīng)手術(shù)、放射治療或多巴胺受體激動(dòng)劑治療失敗的肢端肥大癥第4頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天奧曲肽與生長(zhǎng)抑素的比較化學(xué)名奧曲肽生長(zhǎng)抑素半衰期90～120分鐘1～3分鐘抑制生長(zhǎng)激素70分鐘1分鐘抑制胰高糖素23分鐘1分鐘抑制胰島素3分鐘1分鐘給藥途徑皮下、肌肉、或靜脈點(diǎn)滴靜脈點(diǎn)滴不良反應(yīng)局部和胃腸道輕微反應(yīng)局部和胃腸道輕微反應(yīng)奧曲肽半衰期長(zhǎng)，藥理作用強(qiáng)選擇性佳，無(wú)反跳性高分泌第5頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天目的

本試驗(yàn)的目的是觀察醋酸奧曲肽(依普比善?)治療食管靜脈曲張破裂出血的臨床療效和安全性第6頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天研究方法采用隨機(jī)、開(kāi)放對(duì)照臨床試驗(yàn)，將入選病例分為兩組，

(經(jīng)SFDA同意，治療組與對(duì)照組病例比例為2：1)治療組：60例，國(guó)產(chǎn)奧曲肽-依普比善?(20000301)

生產(chǎn)單位：北京寶依普生物高技術(shù)有限公司用法：100μg、靜脈小壺，600μg/12h；靜脈持續(xù)滴注速度：50μg/h對(duì)照組：30例，善寧?（S54400，S61200）生產(chǎn)單位：諾華公司用法：100μg、靜脈小壺，600μg/12h；靜脈持續(xù)滴注速度：50μg/h療程：48小時(shí)不得合用其他止血藥物第7頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡18～70歲，男女均可有上消化道出血，嘔血，黑便的臨床表現(xiàn)12小時(shí)內(nèi)胃鏡檢查，有活動(dòng)性食管靜脈曲張破裂出血，或有陳舊血凝塊附著破裂出血部位位于食管或食管胃交界處自愿受試者，或其法定代理人簽署知情同意書(shū)第8頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天排除標(biāo)準(zhǔn)

使用雙囊三腔管壓迫，或入院前接受過(guò)血管活性藥物治療消化性潰瘍、食管炎、門(mén)脈高壓性胃病、噴門(mén)黏膜撕裂出血等其他非食管靜脈曲張出血者重度肝功能不全，合并肝腎綜合征或Ⅲ期以上肝性腦病或有嚴(yán)重心、腎、肺疾病者妊娠和哺乳期婦女或?qū)W曲肽過(guò)敏者第9頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天步驟與方法對(duì)疑似患者，在入院12h內(nèi)進(jìn)行急診胃鏡檢查，觀察出血部位和食管靜脈曲張表現(xiàn)（按日本第12屆門(mén)靜脈高壓癥研究會(huì)標(biāo)準(zhǔn)），進(jìn)行腹部B超檢查，注意肝、脾、門(mén)靜脈、肝靜脈、下腔靜脈及腹水情況用藥前詳細(xì)詢問(wèn)病史（包括嘔血、黑便），進(jìn)行全面體格檢查檢查血、尿、便常規(guī)，潛血、凝血酶原時(shí)間、活動(dòng)度和血液生化（ALT、AST、TBIL、DBIL、Cr、BUN）用藥后第12、24、36、48h詳細(xì)記錄病情、查體、查血壓、脈率及血常規(guī)、治療措施和藥物不良反應(yīng)用藥后第24和48h重復(fù)查體和血、尿和大便常規(guī)，潛血、凝血酶原時(shí)間及活動(dòng)度和血液生化檢查第10頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天注意事項(xiàng)治療過(guò)程中如果患者病情加重，應(yīng)及時(shí)采取其他必要措施，包括輸血、補(bǔ)液，并記錄終止試驗(yàn)的時(shí)間試驗(yàn)療程結(jié)束后，可停用或繼續(xù)使用奧曲肽和其他藥物治療，必要時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡下、TIPS或手術(shù)治療等將以上各項(xiàng)臨床資料及時(shí)準(zhǔn)確地記錄到CRF中第11頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天觀察項(xiàng)目血壓、脈率、嘔血、黑便次數(shù)和數(shù)量胃鏡所見(jiàn)出血部位及食管靜脈曲張的內(nèi)鏡表現(xiàn)輸血/輸液數(shù)量出血停止時(shí)間實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果終止試驗(yàn)的時(shí)間根據(jù)臨床表現(xiàn)確定出血程度和肝功能分級(jí)，判定出血是否停止及有無(wú)藥物不良反應(yīng)胃鏡所見(jiàn)記錄食管靜脈曲張的嚴(yán)重程度分期第12頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天判定標(biāo)準(zhǔn)出血程度少量：出血量<400ml，無(wú)頭暈、心悸等癥狀，血壓無(wú)變化中量：出血量400～1500ml，伴有頭暈、乏力、口渴、肢體發(fā)冷、脈率>100次/分，收縮壓降至100mmHg以下大量：出血量>1500ml，煩躁不安、面色蒼白、四肢濕冷、唇紺、呼吸困難、脈率>120次/分，收縮壓降至80mmHg以下第13頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

變量分?jǐn)?shù)

123

肝性腦病無(wú)1～23～4

腹水無(wú)輕度中～重度血膽紅素<3434～51>51

白蛋白≥3528～34<28凝血酶原時(shí)間≤1415～17≥18Child-Pugh標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)：A級(jí)：5～8分，B級(jí)：9～11分，C級(jí)：12～15分第14頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天食管靜脈曲張內(nèi)鏡下分級(jí)Ⅰ期：F1CwEO，F(xiàn)1CbEO，F(xiàn)2CwEOⅡ期：F2CbEO，F(xiàn)3CwEO，F(xiàn)3CbEOⅢ期：F1CR（+）EO，F(xiàn)2CR（+）EO，

F3CR（+）EO，Ⅳ期：F1CR（+）E（+），F(xiàn)2CR（+），

E（+），F(xiàn)3CR（+），E（+）第15頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天出血停止判定標(biāo)準(zhǔn)無(wú)繼續(xù)出血或再出血征象生命體征平穩(wěn)，血壓下降不超過(guò)20mmHg，脈率不超過(guò)120次/分血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞比積穩(wěn)定，紅細(xì)胞比積不低于30%第16頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天繼續(xù)出血或再出血判定標(biāo)準(zhǔn)反復(fù)嘔血和/或黑便次數(shù)增多、糞便稀薄，伴有周圍循環(huán)衰竭的表現(xiàn)，經(jīng)輸血、補(bǔ)液而血容量未見(jiàn)明顯改善，或雖有好轉(zhuǎn)而又惡化血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞比積繼續(xù)下降第17頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天療效判定標(biāo)準(zhǔn)治療成功：應(yīng)用試驗(yàn)或?qū)φ账幤泛蟪鲅Ｖ怪委熓。喊l(fā)生繼續(xù)出血或再出血，需用三腔管壓迫、內(nèi)鏡下止血、TIPS或外科手術(shù)治療或者在試驗(yàn)療程期間，在采取進(jìn)一步治療措施之前死亡者第18頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)

通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，比較試驗(yàn)組和對(duì)照組的下列數(shù)據(jù)資料，作為判定療效和生物等效性的指標(biāo)：開(kāi)始試驗(yàn)治療后12、24、36、48h的治療成功率和相應(yīng)的輸血量如果試驗(yàn)組和對(duì)照組的患者在入選時(shí)的臨床表現(xiàn)具有可比性，兩組間上述指標(biāo)及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率沒(méi)有顯著差異，即可從臨床研究的角度說(shuō)明這兩種藥物的生物等效性第19頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天試驗(yàn)終止標(biāo)準(zhǔn)

如果出現(xiàn)以下情況，應(yīng)中止試驗(yàn)。中止理由應(yīng)記入調(diào)查表所定欄里：治療失?。ㄔ摬±龖?yīng)列入觀察總數(shù)中）治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥（該病例應(yīng)列入觀察總數(shù)中）治療期間出現(xiàn)患者不能耐受的不良反應(yīng)（該病例應(yīng)列入觀察總數(shù)中）患者失訪。這種情況下應(yīng)盡量追蹤其理由及病情變化第20頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

停藥后改善，重復(fù)用藥后又在出現(xiàn)輕度：輕度不適，未影響日常生活中度：中度不適，影響日常生活重度：重度不適，明顯影響日常生活第21頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

主要指標(biāo)：24h和48h的止血率療效評(píng)估：將在患者治療48h后進(jìn)行療效指標(biāo)：用ⅹ2檢驗(yàn)，比較兩組化驗(yàn)指標(biāo)用ｔ檢驗(yàn)評(píng)價(jià)副反應(yīng)（AE）和藥物不良反應(yīng)（ADR）的出現(xiàn)頻數(shù)和頻率對(duì)于導(dǎo)致試驗(yàn)中斷的嚴(yán)重副反應(yīng)和藥物不良反應(yīng)單獨(dú)報(bào)告數(shù)據(jù)類型：1.意向數(shù)據(jù)（ITT）

2.符合方案數(shù)據(jù)（PP）第22頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

結(jié)果

表1病例完成情況

治療組對(duì)照組合計(jì)

人民醫(yī)院例數(shù)15924

%62.537.5100

天津總醫(yī)院例數(shù)151126

%57.742.3100

協(xié)和醫(yī)院例數(shù)16420

%80.020.0100

西京醫(yī)院例數(shù)14620

%70.030.0100

合計(jì)例數(shù)603090

%66.733.3100第23頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表2基本情況

治療組對(duì)照組統(tǒng)計(jì)量p

年齡49.57±12.8350.63±14.22ｔ=-0.3590.721

性別男4319ⅹ2=0.4680.421

女1711

身高（cm）167.31±7.08168.21±6.90ｔ=0.5620.576

體重（kg）63.76±9.8462.73±8.95ｔ=0.4670.641

SBP(mmHg)106.42±15.49109.50±18.12ｔ=-0.8360.406

DBP(mmHg)65.81±9.0466.83±10.54ｔ=-0.4750.636

脈率(次/分)91.48±14.7792.43±13.66ｔ=-0.2950.769

Child分級(jí)A2413ⅹ2

=2.0960.351

B2810

C87

兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第24頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表5兩組治療前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

項(xiàng)目例數(shù)Meanｓ

ｔp

ALT（u/L）6039.0030.980.7090.480

3034.6019.56

AST（u/L）5955.2747.950.7340.465

3048.2329.87

TBIL（mg/L）5718.1012.40-1.0230.309

2522.5026.40

γ-GT（u/L）5664.4863.57-0.4660.643

3074.76141.11

ALB（g/L）5929.806.700.1200.905

3029.707.20

ALP（u/L）5593.5264.34-0.9470.346

30108.5679.31

BUN（mg/L）59221.80132.400.2950.769

30213.40111.50

第25頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

項(xiàng)目例數(shù)Meanｓ

ｔp

Cr（mg/L）599.704.100.3450.731

309.403.30

GLU（mg/dl）46144.8087.791.1250.264

27123.4258.60

Hb（g/L）6074.4125.95-1.2540.213

3082.6034.84

RBC（1012/L）602.580.79-0.8900.376

302.740.85

WBC（109/L）605.933.59-1.9540.054

307.915.98

PLT（109/L）6087.8159.04-1.5390.127

30116.46118.08

RBC比積（%）5024.717.28-0.3010.765

2625.260.765

兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第26頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表6終止病例情況

中心編號(hào)醫(yī)院住院號(hào)組別脫落時(shí)間原因

1人民醫(yī)院72648治療組24h繼續(xù)出血且量大而停藥

2天津總院168871對(duì)照組36h繼續(xù)出血改三腔管止血

2天津總院463758治療組12h繼續(xù)出血改內(nèi)鏡下止血

2天津總院473778對(duì)照組24h繼續(xù)出血改內(nèi)鏡下止血

3協(xié)和醫(yī)院544931治療組24h繼續(xù)出血自行退出

3協(xié)和醫(yī)院547549對(duì)照組24h出血增加、血壓下降

第27頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表7兩組不同時(shí)間出血情況比較（ITT）

例數(shù)Meanｓｔ

p

治療前治療60882.67593.360.2750.784

對(duì)照30850.00373.01

治療后12h31449.03379.620.7040.485

20375.00344.70

24h21247.62131.79-2.1490.040

9577.78690.61

36h11236.36109.750.2620.797

6216.66204.12

48h7235.71254.480.6670.523

3133.3357.73

兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第28頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表8治療組治療前后出血差值（ml）

治療后例數(shù)Meanｓ

p

12h前-后31633.23643.380

24h前-后21909.52679.090

36h前-后11927.27457.910

48h前-后7978.57683.650.009第29頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表9對(duì)照組治療前后出血差值（ml）

治療后例數(shù)Meanｓ

p

12h前-后20610.00414.090

24h前-后9411.11596.750.075

36h前-后6816.67376.390.003

48h前-后3766.67230.940.029第30頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表10兩組治療前后出血差值（ml）

治療后組別例數(shù)Meanｓ

p

12h治療組31633.23643.380.887

對(duì)照組20610.00414.09

24h治療組21909.52679.080.067

對(duì)照組9411.11596.75

36h治療組11927.27457.910.622

對(duì)照組6816.67376.39

48h治療組7978.57683.650.624

對(duì)照組3766.67230.94

第31頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表11同時(shí)間出血人數(shù)（ITT）

治療前12h24h36h48h

例數(shù)例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%

治療組603150.22135.01118.3711.7

對(duì)照組302066.6930.0620.0310.0

ⅹ2

1.83260.2250.3630.014

p0.1760.6350.8490.906

治療后兩組不同時(shí)間出血人數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第32頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表12不同時(shí)間出血人數(shù)（PP）

治療前12h24h36h48h

例數(shù)例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%

治療組572950.92136.8119.3712.3

對(duì)照組271970.4725.9622.2311.1

ⅹ22.84280.98250.09700.0425

p0.0910.32160.75540.8367

治療后兩組不同時(shí)間出血人數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第33頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表13不同時(shí)間止血成功率（ITT）

治療前12h24h36h48h

例數(shù)例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%

治療組602949.83965.04981.75388.3

對(duì)照組301033.42170.02480.02790.0

ⅹ21.8330.2250.3630.014

p0.1760.6350.8490.906

第34頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表14不同時(shí)間止血成功率（PP）

治療前12h24h36h48h

例數(shù)例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%

治療組572849.13663.24680.75087.7

對(duì)照組27829.62074.12177.82488.9

ⅹ22.8430.9830.0970.043

p0.0910.3220.7550.837

第35頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表15不同時(shí)間止血成功患者的輸血量（PP）

組別例數(shù)Meanｓｔ

p

輸血12h治療組9311.11145.300.1340.808

對(duì)照組4300.00115.47

24h治療組14314.26129.241.8680.075

對(duì)照組10460.00250.33

48h治療組23445.2