第5版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類髓系腫瘤解讀

第5版WHO造血與淋巴組織腫瘤中髓系腫瘤的診斷及分型原則與本次新分類照類別、家族、類型(疾病或腫瘤)和亞型逐級排列，診斷時應(yīng)盡可能地對腫瘤細胞來源譜系(通過流式細胞學(xué)、免疫組織化學(xué)等檢測方法鑒定)、主要臨床特點(急性或慢性、骨髓增生異?；蚬撬柙鲋车?及關(guān)鍵生物學(xué)特征(如基因突變、融合或重排)這3方面信息進行系統(tǒng)性整合。強化生物學(xué)特征在診斷分型中的優(yōu)的診斷或分型標準，調(diào)整某些疾病名稱術(shù)語等[1]。中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會淋-4],本文將對髓系腫瘤分類更新介紹如下。一、髓系前驅(qū)病變(myeloidprecursorlesions)未定的克隆性造血(clonalhaematopoiesisofindeterminatepotential)和意義未明的克隆性血細胞減少癥(clonalcytopeniaofundeterminedsignificance),提出相應(yīng)的診斷標準。血細胞減少指貧血(男性血紅蛋白<1.8×10°險因素[5]。已報道的克隆性造血最常見的基因突變發(fā)生在關(guān)鍵的表觀修飾基等[6]。呈良性自然病程，但與總體病死率增加、潛能未定的克隆性造血特指在骨髓或外周血中檢測出1個或多個髓系腫瘤相關(guān)基因體細胞突變、且突變豐度(variantallelefraction)≥2%(男性X連鎖基因突變其突變豐度應(yīng)≥4%),但無不明原因的血細胞減少和明確的髓系腫瘤[5-7],目前認為是一種癌前病變。潛能未定的克隆性造血也主要呈良性病意義未明的克隆性血細胞減少癥是在外周血或骨髓血細胞中檢測出1個或多個髓系腫瘤相關(guān)基因體細胞突變、且突變豐度≥2%(男性X連鎖基因突變其突變豐度應(yīng)≥4%)或在髓系細胞中檢測出克隆性染色體異持續(xù)性(>4個月)一系或多系血細胞減少，但不符合任何髓系腫瘤的診斷標準。意義未明的克隆性血細胞減少癥與潛能未定的克隆性造血最主要的區(qū)別在于是二、骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferativeneoplasms,MPN)本次最大的變化是將幼年性粒單核細胞白血病(juvenile和/或外周血原始細胞10%~19%、外周血嗜堿性粒細胞≥簇分布的“侏儒”巨核細胞伴明顯的纖維組織(網(wǎng)狀纖維或膠原纖維)增生等。另外，將慢性粒細胞白血病急變期的診斷標準修訂為：始細胞比例≥20%;(2)出現(xiàn)髓外原始細胞增殖(即髓系肉瘤);或(3)外周血或骨髓中出現(xiàn)原始淋巴細胞增多(即使原始淋巴細胞比例<10%)。3.原發(fā)性骨髓纖維化-纖維化前期的次要診斷標準新增一條“外周血出現(xiàn)幼稚血細胞”,這樣原發(fā)性骨髓纖維化-纖維化前期與纖維化期的次要診斷標準4.慢性嗜酸性粒細胞白血病(chroniceosinophi準稍作修訂：將定義嗜酸性粒細胞持續(xù)增多的時間要求從6個月調(diào)減至4周；新使用原始細胞增多(外周血≥2%或骨髓5%~19%)作為代替克隆性的證據(jù)；刪除血病；取消將染色體核型-7作為細胞遺傳學(xué)診斷標準；強調(diào)分子學(xué)診斷的重要瘤并列。主要對系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(systemic系統(tǒng)性肥大細胞增生癥新增1個亞型：骨髓肥大細胞增生癥(bonemarrowmastocytosis),其特征為缺乏皮膚病變和B類癥狀，基線血清類胰蛋白酶低于分化良好的系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(well-differentiatedsystemictocytosis)是一種可以發(fā)生于任何系統(tǒng)性肥大細胞增生癥亞型的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)模式，特點為腫瘤性肥大細胞胞體呈圓形、胞質(zhì)顆粒狀，通常骨髓浸潤比較顯著,無KITp.D861V突變，常常表達CD30,不表達CD25和CD2[9]。胞表達CD30(免疫組織化學(xué)或流式細胞學(xué)檢測均可)、存在任何導(dǎo)致配體非依賴性激活的KIT基因突變和基線血清類胰蛋白酶水平>20μg/L[若已知有遺傳性a-類胰蛋白酶血癥時，應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整，可參考基礎(chǔ)類胰蛋白酶水平(/1+a類胰蛋白酶基因的額外拷貝數(shù))進行調(diào)整][10-11]。B類癥狀(疾病負荷)和C類癥狀(血細胞減少)略作調(diào)整，其中最值得關(guān)注的是，將外周血或骨髓白細胞中檢出KITp.D861V突變且突變豐度≥10%納入B類癥狀中。風險(包括原始細胞比例、環(huán)形鐵粒幼紅細胞比例及發(fā)育異常血細胞系列數(shù)等)對臨床的指導(dǎo)價值更高。首先，將上一版骨髓增生異常綜合征(myelodysplaicsyndromes,MDS)更名為骨髓增生異常性腫瘤，以強調(diào)其腫瘤的性質(zhì)，英文ties)和形態(tài)學(xué)定義的MDS(MDSmorphologicallydefined)兩大類。再次，withlowblastsand計數(shù)和SF3B1基因突變(MDSwit3B1)、MDS伴TP53雙等位基因失活(MDSwithbMDS-biTP53)。若同時存在biTP53和5q-,或同時存在biTP53和SF3B1,則診斷為MDS-biTP53,而不診斷MDS-5q和MDS-SF3B1;若同時存在5q-、SF3B1或TP53(非多重打擊)基因突變，則仍診斷為MDS-5q。MDS-SF3B1是一種相對獨特的疾病類型，90%以上的病例骨髓中環(huán)形鐵粒sts)比例≥5%[12]。若診斷時無法進行SF3B1基因檢測，則應(yīng)基于形態(tài)學(xué)診用來囊括骨髓中環(huán)形鐵粒幼紅細胞比例≥15%、低原始細胞(骨髓<5%,外周血<2%)且SF3B1野生型的病例，以及其他RNA剪接相關(guān)基因突變驅(qū)動的罕見MDS病例。MDS-biTP53典型的分子遺傳學(xué)特征為具有2個及以上TP53基因突變或1個TP53基因突變合并拷貝數(shù)缺失或拷貝中性雜合性缺失[13],因此，該類疾病主要通過測序分析(至少涵蓋exon14至exon11)聯(lián)合用以檢測拷貝數(shù)變化的熒光原位雜交和/或基因芯片技術(shù)(如比較基因組學(xué)雜交芯片等)進行診斷。是否合并骨髓纖維化及骨髓和外周血中原始細胞比例等形態(tài)學(xué)參數(shù)進行診斷分型(表1),對于是否區(qū)分一系或多系發(fā)育異常不再做強制要求。其中低增生性表1骨髓增生異常性腫瘤(MDS)的分型及診斷標準MDS伴低原始細胞和孤立性5q-<2%(外周血)<2%(外周血)<2%(外周血)<20%(骨髓和外周血)1.無5q-、-7或復(fù)雜核型2.SF3BI基因突變(突變豐度通常較高，中位值為35%~43%;若突變豐度<5%則不符合診斷)<2%(外周血)<2%(外周血)<2%(外周血)2%~4%(外周血)5%-19%(骨髓);2%-19%(外周血)<2%(外周血)2%-19%(外周血)注：“環(huán)形鐵粒幼紅細胞>15%可替代SF3BI突變；根據(jù)定義，年齡調(diào)整后骨髓增生3.兒童MDS:兒童MDS在生物學(xué)上與成人MDS顯著不同，但確切的病理機制尚待進一步研究。本次最主要的變化是各類/亞型命名的特征性更強。使用兒童MDS伴低原始細胞(childhoodMDSwithlowblasts)替代之前的“兒童難治性血細胞減少(refractorycytopeniaofchildhood)”,并進一步分為低增生性和非特指型2個亞型。約80%的病例為低增生亞型，與再生障礙性貧血及骨髓衰竭綜合征(bonemarrowfailuresyndromes)等疾病表現(xiàn)相似，診斷時需行仔細的形態(tài)學(xué)評估(包括骨髓涂片和骨髓活檢)并結(jié)合遺傳學(xué)等檢測結(jié)果進行鑒別。兒童MDS伴原始細胞增多(childhoodMDSwithincreasedblasts)的診斷標準維持不變。其遺傳學(xué)背景與兒童MDS伴低原始細胞相似，但更常見獲得性遺傳學(xué)異常、RAS通路相關(guān)基因突變等[14]。重點修訂了慢性粒單核細胞白血病的診斷、分型與分組標準，同時對其他疾病類型的命名術(shù)語進行了統(tǒng)一和規(guī)范，以突出疾病特性或保持命名風格一致，如“不典型慢性粒細胞白血病”變更為“MDS/MPN伴中性粒細胞增多”等。1.慢性粒單核細胞白血病(chronicmyelomonocyticleukemia,CMML):修訂后的診斷標準包括必要標準和支持標準兩部分(表2)。將單核細胞絕對值的診斷閾值從1×10°/L下調(diào)至0.5×10°/L,但對于單核細胞絕對值為(0.5~1.0)×10°/L的病例，診斷時要求檢測到至少1種克隆性遺傳學(xué)或分子學(xué)異常，同時要求存在一系及以上的形態(tài)學(xué)發(fā)育異常，以提高診斷的準確性。根據(jù)臨床和遺傳基于原始細胞(包括原始粒細胞、原始單核細胞和幼稚單核細胞)比例，分為CMML-1型(外周血原始細胞<5%,骨髓原始細胞<10%)和CMML-2型(外周血原始細胞5%~19%,骨髓原始細胞10%~19%)2個亞組。不再保留CMML-O型(外周血原始細胞<2%,骨髓原始細胞<5%),因為目前的證據(jù)表明其預(yù)后價值有限[1表2慢性粒單核細胞白血病(CMML)診斷標準 3.若單核細胞增多<1×10°/L,必須同時滿足支持標準1和22.基于SF3B1基因突變這一特點，對原先的“MDS/MPN伴環(huán)形鐵粒胞和血小板增多(myelodysplastic/myeloproliferativeneoplasmswithringsideroblastsandthrombocytosis)”重新定義，調(diào)整其診斷標準(表3),表3MDS/MPN伴SF3B1突變和血小板增多診斷標準貧血(血紅蛋白低于正常值);血小板增多>450×10°L;無或罕見原始細胞(<1%)SF3BI雜合性突變，同時伴有JAK2V617F、MPL或CALR等其他MP持續(xù)性血小板增多>3個月可替代JAK2V617F、MPL或治療相關(guān)髓系腫瘤，MDS伴5q-,髓系腫瘤伴TP53雙突變，髓系腫瘤伴(3;3)(q21.3;q26.2)或inv(3)(q21.3;q26.2)和由BCR::ABL,I等融合基因定義的腫瘤初始為髓系腫瘤伴SF3B1突變和環(huán)形鐵粒幼紅細胞，之后獲得JAK2、MPL或CALR基因MDS/MPN伴SF3BI突變和血小板增多的罕見病例也歸入這3種特征性基因重排的AML,即使原始細胞比例<20%也可診斷，但上述3種基因重排可能是隱匿或不易識別的(特別是NUP98),在常規(guī)染色體核型分析時容基因，但是檢測伴侶基因?qū)︻A(yù)后評估、微小殘留病監(jiān)測具有重要意義[17]。(3)表4急性髓系白血病(AML)分型APL伴PML::RARA融合基因AML伴RUNX1::RUNX1T1融AML伴CBFB::MYH11融合基因AML伴DEK::NUP214融合基因AML伴BCR::ABL1融合基因AML伴MECOM重排急性嗜堿性粒細胞白血病急性粒單核細胞白血病急性單核細胞白血病急性紅白血病急性巨核細胞白血病定遺傳學(xué)異常的AML。仍然分為8個亞型。變化最大的是急性紅白血erythroidleukaemia),過去稱為純紅細胞白血病(現(xiàn)在仍可接受該名稱),以紅系細胞腫瘤性增殖、成熟停滯和TP53雙等位基因要求紅系細胞比例≥80%且其中≥30%為原紅細胞。TP53的致病機制中發(fā)揮著重要作用[19],因此，檢測出TP53突變可作為診斷的支細胞毒性藥物治療后髓系腫瘤包括因其他疾病接受細胞毒性(DNA損傷)藥對其他腫瘤的放/化療史2個條件。細胞毒性藥物治療相關(guān)史中新增PARP1抑制與胚系易感相關(guān)的髓系腫瘤指發(fā)生在具有髓系腫瘤風險增加相關(guān)遺傳條件據(jù)臨床表現(xiàn)分為3種亞型，分別是既往無血小板疾病或器感髓系腫瘤，然后對每種亞型的胚系易感條件進行指定(如CEBPAP/LP變異、TP53P/LP變異等)。這部分病例采用公式化命名的方式，即將髓系腫瘤類型和胚與唐氏綜合征相關(guān)的髓系增殖癥包括2種發(fā)生在21三體綜合征兒童中的克隆性疾病：短暫的髓系異常增生(transientabnormalmyelopoiesisassociatedwithDownsyndrome)和唐氏綜合征相關(guān)的髓系白血病(Myeloidleukaemhoidneoplasmswitheosinophiliaanddefininggenerearrang能存在嗜酸性粒細胞不多的病例。本次新增4個亞型，分別是髓系/淋系腫瘤伴融合及髓系/淋系腫瘤伴其他酪氨酸激酶基因融合(包括但不限于ETV6::FGFR過異基因造血干細胞移植來改善生存[20]。九、急性混合表型或系列未明白血病(acuteleukemiasofmixedor由于既往分類的急性混合表型白血病(mixedphenotypeacu伴明確遺傳學(xué)異常的急性系列未明白血病/急性混定義的急性系列未明白血病/急性混合表型白血病兩大類，見表5。急性混合表型白血病的診斷標準更加細化，特別強調(diào)抗原表達的強度與模式(表6)。 或或非特異性酯酶、CDI1e、CD14、CD64或溶注：“流式細胞學(xué)檢測CD19陽性強度超過正常B祖細胞的50%;流式細胞學(xué)檢測CD19陽性強度低于正常B祖細胞的50%;表5急性混合表型或系列未明白血病分型伴特定遺傳學(xué)異常的ALAL/MPALMPAL伴BCR::ABL1融合基因MPAL伴KMT2A重排具有其他特定遺傳學(xué)異常的ALAL(新增)MPAL伴ZNF384重排(通常為B系/髓系混合表型)ALAL伴BCL11B重排(免疫表型異質(zhì)性大)免疫表型定義的ALAL/MPALMPAL,B/髓系MPAL,T/髓系MPAL,罕見類型ALAL,非特指型HealthOrganizationclassificationofhaematolymphoidtumours:myeloidandhistiocytic/dendriticneopla-1719.DOI:10.1038/s41375-022-01613-1.[2]王哲，李小秋.關(guān)注第5版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類變化[J].中華病理學(xué)雜志，2024,53(1):3-5.DOI:10.3760/112151-20230822[3]饒慧蘭，王哲.第5版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類B細胞腫瘤分類解讀[J].中華病理學(xué)雜志，2024,53(1):6-11.DOI:10.3760/112151[4]尹為華，李小秋.第5版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類組織細胞/樹突細胞腫瘤及淋巴組織間質(zhì)源性腫瘤解讀[J].中華病理學(xué)雜志，2024,53(1):12-15.DOI:10.3760/112151-20hclonalhematopoieticexpansionandmalignancies[J].Nat20(12):1472-1478.DOI:10.1038/nm.3733.[6]GenoveseG,K?hlerAK,HMed,2014,371(26):2477-2487.DOI:10.1056/NEJMoa1409405.cmutationsdrivedistinctpatterns[8]宮躍敏，何廣勝.2022年WHO骨髓增生異常性腫瘤新命名和分類[J].中國實用內(nèi)科雜志，2022,42(9):740-744.DOI:10.19538/j.nk2022090109.mmunophenotypic,andmolecularcharacteristicsofwell-differentiatedsystemicmastocytosis[J].JAllergyClinImmunoandclassificationofmastcelldisorders:aconsensuspropHemasphere,2021,5(11):e646.DOI:10.1097/HS9.0000000000000646.10.13602/ki.jcl[12]MalcovatiL,StevensonK,PapaemmanuilEorkingGroupforthePrognosisofMDS[J].Blood,2020,136(2):157-170.DOI:10.1182/blood.2020004850.[13]