藥物緩釋及控釋制劑若干問(wèn)題的討論

藥物緩釋及控釋制劑若干問(wèn)題的討論從多種劑型、多種用藥新途徑和新方法考慮開(kāi)發(fā)制劑以提高藥效，減低副作用，改善病人用藥順應(yīng)性，是開(kāi)發(fā)新制劑的一個(gè)重要方面?？诜幬锞忈尲翱蒯屗幬镏苿┦菄?guó)內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)展的重要方向。由于開(kāi)發(fā)周期短、投入少、經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)低、技術(shù)含量增加而附加價(jià)值顯著提高等而被制藥工業(yè)看重。開(kāi)發(fā)口服緩釋、控釋制劑的目的和意義第2頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天目前國(guó)內(nèi)外緩釋和控釋制劑概況國(guó)外上市的該類制劑品種達(dá)200余種，500多個(gè)規(guī)格。國(guó)內(nèi)緩釋、控釋制劑不斷增加。1990年版中國(guó)藥典：茶堿和硫氮卓酮。1995年版中國(guó)藥典：氨茶堿、茶堿、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸鋰、硫酸亞鐵等。2000年版中國(guó)藥典：增加硫酸慶大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米、硫酸嗎啡和鹽酸嗎啡等。第3頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、有關(guān)緩釋及控釋制劑的概念中國(guó)藥典2000年版的定義：緩釋制劑：指口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放，且每24小時(shí)用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比較從3-4次減少至1-2次的制劑。控釋制劑：指口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，且每24小時(shí)用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比較從3-4次減少到1-2次的制劑。

第4頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天USP24版對(duì)緩釋制劑及控釋制劑的定義緩釋(sustainedrelease)、控釋(controlledrelease)、長(zhǎng)效（prolongedrelease）等視同延釋(extendedrelease)，比普通速釋制劑的給藥次數(shù)至少減少1/2或者顯著提高病人服藥順應(yīng)性或治療效果的制劑。調(diào)釋(modifiedrelease)制劑是藥物釋放時(shí)間或釋放部位適合治療需要或與普通制劑相比較更方便用藥的制劑。調(diào)釋制劑包括延釋制劑或遲釋制劑（delayedrelease），后者即通常意義上的腸溶制劑。第5頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天釋藥速度與胃腸吸收的關(guān)系恒定的釋放速度并非取得胃腸道恒定的吸收速度以及達(dá)到平穩(wěn)血藥濃度的唯一因素。胃腸道的部位特征及其吸收速率可能對(duì)恒定吸收及穩(wěn)定血藥濃度具重要影響。緩釋及控釋制劑的體內(nèi)行為更多地與藥物的溶解性和滲透性有關(guān)。第6頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、緩釋、控釋藥物制劑發(fā)展方向

（1）該制劑能否提高治療值？即該制劑能否有治療需要的釋藥速度、釋藥時(shí)間及部位或靶位？（2）該制劑如何達(dá)到以上要求？即對(duì)上述釋藥特征是否優(yōu)化？是否經(jīng)藥效學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)取得了藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的相關(guān)，特別是在疾病狀態(tài)下的相關(guān)？（3）該制劑選擇的劑型和技術(shù)是否對(duì)以上特征最適合？是否包括了對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)、方便用藥和制定劑量方案等方面的綜合考慮。第7頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天根據(jù)疾病治療時(shí)辰藥理學(xué)的脈沖緩釋系統(tǒng)24小時(shí)給藥1次的美托洛爾遲釋脈沖制劑（delayedpulseformulation）在晚間10時(shí)服藥，6小時(shí)后開(kāi)始緩釋藥物，在上午8時(shí)至12時(shí)有最大血藥濃度，然后維持有效血藥濃度至第二次服藥。這對(duì)于清晨發(fā)作頻率最高的偏頭痛的治療無(wú)疑優(yōu)于一般的緩釋制劑。鹽酸維拉帕米滲透泵片也采用了類似的設(shè)計(jì)思路。硝苯地平滲透泵片(ProcardiaXL)和鹽酸地爾硫唑緩釋膠囊(CardizemCD)是當(dāng)前新型藥物傳輸系統(tǒng)銷售量名列前茅的四個(gè)品種中的兩個(gè)，后者也是美國(guó)FDA認(rèn)可的同類產(chǎn)品的參照品。第8頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天

三、口服緩釋及控釋藥物的選擇

目前緩控釋制劑仍然以延長(zhǎng)作用、方便用藥、降低毒副作用為目標(biāo),但緩控釋制劑設(shè)計(jì)的觀念有很大的變化，藥物品種大大增加。

——首過(guò)作用強(qiáng)的藥物：各種高血壓藥物等——半衰期很短或很長(zhǎng)的藥物：硝酸甘油，非洛地平等——抗生素藥物：頭孢氨芐，克拉霉素，強(qiáng)力霉素等——成癮性藥物：?jiǎn)岱?，那可汀，可待因等?頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、緩釋時(shí)間與胃腸吸收部位的關(guān)系為了達(dá)到方便用藥加強(qiáng)患者順應(yīng)性，發(fā)展1天1次給藥的緩釋及控釋品種是今后的重要趨勢(shì)。如甲氧氯普胺、硫氮卓酮、茶堿、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、偽麻黃堿、硝酸異山梨酯、格列吡嗪、撲爾敏、萘普生、曲馬多、雙氯芬酸鈉等均有24h給藥1次的產(chǎn)品或?qū)＠?。?0頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天24小時(shí)緩釋制劑的設(shè)計(jì)思想和技術(shù)（1）開(kāi)發(fā)1天1次的緩釋品種有必要充分研究在各腸段的滲透特性，利用和增加藥物在大腸、回腸及結(jié)腸段的吸收或增加在胃內(nèi)的釋放時(shí)間以增加在小腸段的吸收。胃內(nèi)滯留、結(jié)腸釋藥、脈沖釋藥等給藥方式中，加入促吸劑，利用比重較小或較大的粘性、溶脹性輔料作為胃內(nèi)滯留藥物的載體、采用pH敏感材料、電解質(zhì)敏感材料、腸道酶降解材料、定量溶脹、崩解材料等達(dá)到結(jié)腸釋藥或脈沖釋放等。第11頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天24小時(shí)緩釋制劑的設(shè)計(jì)思想和技術(shù)（2）

藥物制劑在胃腸道平均駐留時(shí)間一般為8-12h，在結(jié)腸及直腸的停留時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)30小時(shí)。據(jù)認(rèn)為多劑量單位的微丸、微囊、微球等釋藥均勻，安全性高，方便復(fù)方制劑的生產(chǎn)，因?yàn)槿菀妆晃改c粘膜皺壁滯留而延長(zhǎng)駐留時(shí)間至16h左右，有利于吸收，作為24小時(shí)1次的給藥方式是一種比較好的制劑劑型。第12頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天24小時(shí)緩釋制劑的設(shè)計(jì)思想和技術(shù)（3）目前一些1天1次的緩釋、控釋品種系以保證1天藥物劑量和緩慢釋放及消除為主要手段。劑量小、半衰期長(zhǎng)、溶解度適宜且在全腸道吸收好的藥物比較容易取得24小時(shí)緩釋效果和相對(duì)平穩(wěn)的血藥濃度。FDA最近批準(zhǔn)了一個(gè)周效的口服緩釋膠囊PROZAC用于抑郁癥的治療。第13頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、方便用藥是開(kāi)發(fā)緩控釋制劑的重要目的之一

方便用藥并不意味這類制劑是簡(jiǎn)單的劑型或工藝更換，包含有新穎的設(shè)計(jì)思想和具有創(chuàng)新或革新的生產(chǎn)工藝。液體類的緩控釋制劑中已有大量專利。以離子交換樹脂為基礎(chǔ)的美沙芬緩釋糖漿劑已有產(chǎn)品銷售，其它產(chǎn)品及正在開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品有苯丙醇胺、雙氯芬酸鈉、可待因、那可汀、撲爾敏、偽麻黃堿、鹽酸曲馬多等。計(jì)劃研究的類似品種達(dá)100多個(gè)，已有15個(gè)左右進(jìn)行了開(kāi)發(fā)。第14頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)展復(fù)方緩釋及控釋制劑復(fù)方制劑減少了漏藥率，提高用藥順應(yīng)性，減少花費(fèi)，提高效果，減低副作用．如復(fù)方左旋多巴和復(fù)方卡比多巴緩釋片(含芐絲肼),復(fù)方偽麻黃堿緩釋片(含撲熱息痛),復(fù)方硝苯地平緩釋膠囊(含氨酰洛爾或美多洛爾),復(fù)方尼索地平緩釋片和復(fù)方雙嘧噠莫（含阿司匹林）緩釋膠囊，復(fù)方沙丁胺醇滲透泵片(含特布它林),復(fù)方普萘洛爾(含氫氯噻嗪),復(fù)方非洛地平緩釋膠囊(含氨酰洛爾、美多洛爾或伊那普利)、復(fù)方氯雷他定(含偽麻黃堿)、復(fù)方維拉帕米(含特拉多普利)、復(fù)方茶堿(含沙丁胺醇)等緩釋品種。

第15頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天六、緩釋及控釋制劑開(kāi)發(fā)中的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與創(chuàng)新

緩釋及控釋劑型選擇

片劑生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)量大、生產(chǎn)效率高而作為開(kāi)發(fā)的首選劑型。膠囊則是緩控釋制劑型的第二位選擇，填充物一般是緩釋骨架顆粒或緩釋微丸。其它選擇:滲透泵片,液體緩釋制劑,微囊,

第16頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天建立創(chuàng)新的高技術(shù)平臺(tái)提高企業(yè)長(zhǎng)期經(jīng)濟(jì)效益創(chuàng)新的緩釋控釋制劑，藥物緩釋及控釋制劑的首次開(kāi)發(fā)同種藥物的不同緩釋、控釋劑型或不同的創(chuàng)新工藝技術(shù)，或者不同的釋放特點(diǎn)及治療特點(diǎn)等的二次開(kāi)發(fā)在美國(guó)FDA批準(zhǔn)的緩釋和控釋品種中二者都是比較普遍的現(xiàn)象，是一種鼓勵(lì)竟?fàn)幒蛣?chuàng)新的機(jī)制。第17頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天緩釋制劑專利技術(shù):

骨架技術(shù)（MatrixTech）膜包衣技術(shù)（Film-coatingTech）初級(jí)滲透泵技術(shù)（ElementaryOsmosisPumpTech）復(fù)合滲透泵技術(shù)（ComplexOsmosisPumpTech)多層片技術(shù)（Multiple-layersTech)膠囊小丸技術(shù)（Pellets-fillingcapsulesTech）膠囊微片技術(shù)（microtablets-fillingcapsulesTech）離子交換樹脂技術(shù)（Ion-exchangeresinTech）微囊技術(shù)（MicrocapsulationTech）小丸壓片技術(shù)（Pellets-presstabletsTech)膠帶環(huán)囊形片技術(shù)（RingCapTech）第18頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天MatrixControlled-Release主要輔料：HPMC丙烯酸樹脂乙基纖維素蠟類脂肪酸類第19頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天MembraneControlled-Release主要輔料：丙烯酸樹脂乙基纖維素第20頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天Osmosis-PumpControlled-Release主要輔料：醋酸纖維素滲透壓物質(zhì)膨脹劑水水第21頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ion-ExchangeResinTech磺酸型聚苯乙烯樹脂+陽(yáng)離子藥物藥樹脂藥樹脂包衣樹脂胃腸液離子混懸劑樹脂+藥物

第22頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天膠帶環(huán)囊形片技術(shù)（RingCapTech）第23頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天第24頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天七、緩釋及控釋制劑的質(zhì)量可控性和重現(xiàn)性

1、釋放度研究釋放度完全相同的制劑，其釋放機(jī)理及體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)行為可能完全不一樣。例如某藥物的緩釋片和緩釋微丸可能有相同的釋放度，但血藥濃度—時(shí)間曲線行為不一定相同，因此不能預(yù)期劑型或釋機(jī)理不同的某藥物的緩釋控釋制劑有相同的釋放速度。第25頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天釋放度應(yīng)建立在對(duì)人體胃腸條件特征參數(shù)及對(duì)藥物的特征參數(shù)有較充分實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上才會(huì)有實(shí)際價(jià)值。進(jìn)行充分的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系實(shí)驗(yàn)研究，建立合理的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系是全新的緩釋控釋制劑的開(kāi)發(fā)工作中的重要組成部分。各時(shí)間釋放度的上下限可能會(huì)給臨床治療有效性和安全性帶來(lái)不容忽視的影響。很窄的釋放度范圍在生產(chǎn)上難以實(shí)現(xiàn)，過(guò)寬的標(biāo)準(zhǔn)可能減弱或喪失緩釋特征，引起血藥濃度低于治療濃度或高于中毒濃度，特別是那些治療指數(shù)很窄的藥物。第26頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、體內(nèi)外相關(guān)性A類相關(guān)：系指體內(nèi)每個(gè)時(shí)間的吸收分?jǐn)?shù)或是用折積法計(jì)算的參數(shù)與體外各時(shí)間釋放量相關(guān),故又稱點(diǎn)對(duì)點(diǎn)相關(guān);A類相關(guān)一般是直接的線性關(guān)系。A類相關(guān)是最普遍推薦應(yīng)用的相關(guān)關(guān)系。B類相關(guān):系根據(jù)體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間的曲線按折積法計(jì)算的體內(nèi)平均駐留時(shí)間或平均釋放時(shí)間與體外平均釋放時(shí)間的相關(guān)性。C類相關(guān):系指體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積或峰濃度或峰時(shí)間等單個(gè)參數(shù)與體外某時(shí)間釋放度的相關(guān)性。第27頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月2