藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物

藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物分類(lèi)抗?jié)兯?、助消化藥、止吐藥和催吐藥、胃腸解痙藥、瀉藥和止瀉藥、肝病輔助治療藥、膽病輔助治療藥第2頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)抗?jié)兾顰nti-ulcerAgents第3頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天胃潰瘍的成因圖防御因子粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷第4頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天胃酸分泌示意圖第5頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗胃潰瘍藥的分類(lèi)抑制攻擊因子的藥物

–抗酸藥

–抑制胃酸分泌藥

–抗微生物藥物

加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物

–粘膜保護(hù)藥

第6頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天各類(lèi)抗胃潰瘍藥物一、抗酸藥第7頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天各類(lèi)抗胃潰瘍藥物二．抑制胃酸分泌藥–抗膽堿能藥物–H2受體拮抗劑–抗胃泌素藥–質(zhì)子泵抑制劑第8頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天各類(lèi)抗胃潰瘍藥物三．粘膜保護(hù)藥–枸椽酸鉍鉀–硫糖鋁第9頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天各類(lèi)抗胃潰瘍藥物四．抗微生物藥物–長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為：胃內(nèi)幾乎是無(wú)菌的–1982年發(fā)現(xiàn)幽門(mén)寄生的螺桿菌–找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因根除該菌可治療消化性潰瘍第10頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天電鏡下幽門(mén)螺桿菌

第11頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗微生物藥物第12頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、H2受體拮抗劑H2-ReceptorAntagonist第13頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天西咪替丁甲氰咪呱泰胃美第14頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)組胺的作用

–在20世紀(jì)40年代，發(fā)現(xiàn)

–涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)第15頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗組胺藥物有效地減弱組胺的許多反應(yīng)

–抗過(guò)敏疾病

–(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)但不能拮抗胃部組胺對(duì)胃酸分泌的促進(jìn)作用第16頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天H1受體和H2受體人們猜想：

–存在組胺受體的兩個(gè)亞型H2受體

–可能在胃壁細(xì)胞存在

–與胃酸分泌有關(guān)第17頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天開(kāi)始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開(kāi)始H2受體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌的藥物

–抗胃潰瘍第18頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)

–因H1受體拮抗劑無(wú)抑制胃酸分泌的作用不變部分可變部分第19頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑四年研究200多個(gè)組胺衍生物發(fā)現(xiàn)Nτ胍基組胺有抗H2受體作用證實(shí)了設(shè)想第20頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一個(gè)H2受體拮抗劑側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲–拮抗作用較Nτ胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好–口服無(wú)效第21頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天動(dòng)態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析τ型π型吸電子基有利于π型推電子基有利于τ型第22頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天咪丁硫脲的結(jié)構(gòu)分析組胺–[1，4]互變異構(gòu)體（近80%）–陽(yáng)離子只占少部分（約3%）第23頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天咪丁硫脲的結(jié)構(gòu)分析咪丁硫脲–陽(yáng)離子(分子數(shù)為40%)–[1，4]互變異構(gòu)體最少兩者占優(yōu)勢(shì)的質(zhì)點(diǎn)各不相同第24頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天研究方向假設(shè)：–如果拮抗劑的優(yōu)勢(shì)質(zhì)點(diǎn)與組胺的相同，則拮抗作用可能增強(qiáng)–[1，4]互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢(shì)質(zhì)點(diǎn)明確研究方向–通過(guò)Ｒ基的變化，增加[1，4]互變異構(gòu)體的量第25頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲硫咪脲側(cè)鏈次甲基換成硫原子–形成吸電子的含硫四原子鏈環(huán)的5位接上的甲基–使環(huán)上電子云密度增加第26頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲硫咪脲證實(shí)了設(shè)想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)

–體外試驗(yàn)：拮抗活性比Burimamide強(qiáng)8-9倍

–體內(nèi)試驗(yàn)：對(duì)抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強(qiáng)5倍活性和安全性都達(dá)到臨床試驗(yàn)的要求第27頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲硫咪脲在初步的臨床研究中，觀察到

–腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥試驗(yàn)被迫終止第28頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基

–減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求第29頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲硫咪脲西咪替丁第30頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天西咪替丁第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物1976年在英國(guó)率先上市第31頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天與原有治療方法比較傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法

–抗酸劑和手術(shù)這兩種方法都不使人滿意第32頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天西咪替丁在商業(yè)上的成功上市時(shí)20美元100粒藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷(xiāo)售額超過(guò)十億美元的藥物第33頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天第34頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天諾貝爾獎(jiǎng)?wù)汬owever,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproductstheyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.第35頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)1，堿性2，水解性3，鑒別第36頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天堿性pKa(HB+)6.8–在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解–飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)–用高氯酸的非水滴定來(lái)測(cè)含量第37頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天鑒別反應(yīng)胍基的鑒別:(硫酸銅＋氨水)含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙第38頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝口服吸收良好生物利用度為靜脈注射量的70%–藥物的大部分以原形隨尿排出–12小時(shí)排除40-50%第39頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)對(duì)胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療可用于增強(qiáng)免疫功能第40頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天副作用與雌激素受體有親和作用

–長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽(yáng)萎，婦女溢乳等副作用

–停藥后可消失第41頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天與其它藥物聯(lián)用可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性延緩某些藥物的消除

–如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等第42頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天雷尼替丁第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑第43頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)與命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽第44頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開(kāi)發(fā)公司的me-tooH2受體拮抗劑藥物開(kāi)始時(shí)研究四唑衍生物，未能成功第45頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類(lèi)似咪唑環(huán)的堿性終于得到了成功第46頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長(zhǎng)效第47頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天副作用較西咪替丁小

–無(wú)抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小第48頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天法莫替丁含噻唑基的第三代H2受體拮抗劑第49頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用比西咪替丁強(qiáng)30~100倍，比雷尼替丁強(qiáng)6~10倍。與其它藥物的相互作用也較小。

–不良反應(yīng)小，無(wú)抗雄性激素的副作用，不影響肝藥酶代謝。第50頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天H2受體拮抗劑的關(guān)系西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁第51頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、質(zhì)子泵抑制劑ProtonPumpInhibitor第52頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天胃酸分泌示意圖第53頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天質(zhì)子泵抑制劑的特點(diǎn)H+/K+-ATP酶抑制劑1、作用面廣

2、作用最強(qiáng)

3、作用專(zhuān)一，選擇性高，副作用較小第54頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類(lèi)的衍生物中第55頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)與命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑第56頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯并咪唑吡啶環(huán)聯(lián)結(jié)的亞磺?；鵖（-）為埃索美拉唑第57頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)弱酸弱堿性水溶液中不穩(wěn)定對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定

–應(yīng)低溫避光保存第58頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天制劑一般作成腸溶膠囊

–奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定第59頁(yè),共63頁(yè)，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝前藥，體外無(wú)活性?；钚孕问綖榇位撬峒按位酋０?，與H+/K+-ATP酶上Cys813和Cys892形成二硫鍵。體內(nèi)經(jīng)P450同工酶代謝。第60頁(yè),共63頁(yè)，2024年