藥劑學(xué)課件第九章藥物溶液的形成理論

藥劑學(xué)課件第九章藥物溶液的形成理論藥物在溶劑中的溶解度及其影響因素、增溶方法、測(cè)定方法；藥物溶液的性質(zhì)必須滿(mǎn)足藥用部位的要求，滲透壓、pH、pKa、表面張力、粘度等是液體制劑的重要質(zhì)量指標(biāo)。結(jié)合藥典的要求對(duì)測(cè)定方法及原理作簡(jiǎn)要說(shuō)明。內(nèi)容綱要第2頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、藥用溶劑的種類(lèi)一、藥用溶劑的種類(lèi)（一）水溶劑水是最常用的極性溶劑。液體制劑首選溶劑。（二）非水溶劑藥物在水中難溶或不溶時(shí)，選擇適當(dāng)?shù)姆撬軇┰龃笏幬锏娜芙舛?，制成溶液。第一?jié)藥用溶劑的種類(lèi)及性質(zhì)第3頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.醇類(lèi)如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、異丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。能與水混溶。2.

醚類(lèi)如四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能與水混合，并溶于乙醇、甘油。3.酰胺類(lèi)如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羥乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能與水混合，易溶于乙醇中。第4頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.酯類(lèi)如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等。5.植物油類(lèi)如花生油、豆油、玉米油、芝麻油、紅花油等，作為油性制劑與乳劑的油相。6.亞砜類(lèi)如二甲基亞砜，能與水、乙醇混溶。第5頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、藥用溶劑的性質(zhì)

溶劑與藥物的性質(zhì)直接影響藥物的溶解性。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來(lái)衡量。（一）介電常數(shù)(dielectricconstant)

溶劑的介電常數(shù)：在溶液中將相反電荷分開(kāi)的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測(cè)定儀，通過(guò)測(cè)定溶劑的電容值C求得。定義第6頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天介電常數(shù)是個(gè)無(wú)因次的數(shù)值，介電常數(shù)

ε＝C/C0(9-1)C0——在電容器在真空時(shí)的電容值，通常測(cè)得空氣的介電常數(shù)接近于1。常用溶劑的介電常數(shù)數(shù)據(jù)見(jiàn)表9-1，介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。第7頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天溶劑介電常數(shù)溶劑

溶質(zhì)極性遞減↓

80水無(wú)機(jī)鹽、有機(jī)鹽水溶性遞減↓

50二醇類(lèi)糖、鞣質(zhì)

30甲醇、乙醇蓖麻油、蠟

20醛、酮、氧化物、高級(jí)醇樹(shù)脂、揮發(fā)油、弱電解質(zhì)

5己烷、苯、四氯化碳、乙醚脂肪、石蠟、烴類(lèi)、汽油

0礦物油、植物油表9-1物質(zhì)的溶解度與溶劑介電常數(shù)第8頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天溶質(zhì)的溶解能力主要與溶質(zhì)與溶劑間的相互作用力有關(guān)。相互作用力主要表現(xiàn)在溶質(zhì)與溶劑的極性、介電常數(shù)、溶劑化作用、締合、形成氫鍵等，其中溶劑的介電常數(shù)大小順序可預(yù)測(cè)某些物質(zhì)的溶解性能。（二）溶解度參數(shù)定義

溶解度參數(shù)（solubilityparameter)表示同種分子間的內(nèi)聚能，也表示分子極性大小。溶解度參數(shù)越大，極性越大。第9頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

(9-2)溶劑或溶質(zhì)的溶解度參數(shù)δi可用下式表示。

(9-3)δ表示同種分子間的內(nèi)聚力，兩種組分的δ值越接近，越能互溶。若不形成氫鍵，也無(wú)其他復(fù)雜的相互作用，且兩組分的δ相等，則該溶液為理想溶液。一些溶劑與藥物的δ見(jiàn)表9-2、9-3（P223)第10頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天例:求25℃時(shí)水的溶解度參數(shù)δ。已知H2O氣化熱ΔHv=43932J/mol，Vi=18.01cm3δ在生物過(guò)程中的應(yīng)用

生物膜脂層的δ平均值為17.80，與正己烷的δ=14.93和十六烷的δ=16.36較接近，整個(gè)膜的δ平均值為21.07，很接近正辛醇的δ=21.07。因此，正辛醇常作為模擬生物膜相，求分配系數(shù)時(shí)的溶劑。第11頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度一、藥物的溶解度（一）藥物溶解度的表示方法

定義

溶解度（solubility）是指在一定溫度下（氣體在一定壓力下），在一定量溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的最大藥量。是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。溶解度常用一定溫度下100g溶劑中(100g溶液、100ml溶液)溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來(lái)表示。第12頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L來(lái)表示。例：咖啡因在20℃水溶液中溶解度為1.46%?！吨袊?guó)藥典》2005版對(duì)溶解度有7種提法：極易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；極微溶(1:10000)；不溶(1:>10000)。藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國(guó)藥典、TheMerkIndex、溶解度手冊(cè)等。第13頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

藥物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。1.藥物的特性溶解度及測(cè)定方法定義

口服藥物的特性溶解度小于1mg/ml時(shí)，就可能出現(xiàn)吸收問(wèn)題，特性溶解度與溶出速率具有一定的相關(guān)性并具有等同的意義。（二）溶解度的測(cè)定方法第14頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天特性溶解度的測(cè)定是根據(jù)相溶原理圖來(lái)確定。

某藥物在0.1mol/LNaOH溶液中的溶解度約為1mg/ml。實(shí)測(cè)時(shí)配制，即分別將3、6、12、24mg藥物溶于3ml溶劑中，裝入安瓿，計(jì)算藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率分別為1、2、4、8，將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)溶解平衡，離心或過(guò)濾后，取出上清液并作適當(dāng)稀釋?zhuān)瑴y(cè)定藥物在飽和溶液中的濃度。以測(cè)得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線(xiàn)外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。第15頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天曲線(xiàn)A：解離或締合，雜質(zhì)增溶；直線(xiàn)B：純度高，無(wú)解離與締合，無(wú)相互作用；曲線(xiàn)C：存在鹽析或離子效應(yīng)。圖9-1特性溶解度測(cè)定曲線(xiàn)第16頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

平衡溶解度：（equilibriumsolubility）或表觀溶解度（apparentsolubility）。尤其是酸、堿性藥物。2.藥物的平衡溶解度及測(cè)定方法藥物溶解度的數(shù)值多是平衡溶解度定義測(cè)量方法：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過(guò)濾，取濾液分析，測(cè)定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S，并對(duì)配制溶液濃度C作圖。第17頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天圖中曲線(xiàn)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，即為該藥物的平衡溶解度。圖9-2平衡溶解度測(cè)定曲線(xiàn)第18頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天測(cè)定溶解度時(shí)，一般需要在低溫（4℃）和體溫兩種條件下進(jìn)行。要注意恒溫?cái)嚢韬瓦_(dá)到平衡的時(shí)間，不同藥物在溶劑中的溶解平衡時(shí)間由實(shí)驗(yàn)確定；測(cè)定取樣時(shí)要保持溫度與測(cè)試溫度一致和濾除未溶的藥物，這是影響測(cè)定的主要因素。第19頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

“結(jié)構(gòu)相似物質(zhì)易互溶”（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度方法1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu)

此外，氫鍵作用；藥物成鹽；分子中親水基團(tuán)的引入，都對(duì)溶解度有影響。2.藥物分子的溶劑化作用與水合作用

藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān),陽(yáng)離子和水之間的作用力很強(qiáng)，陽(yáng)離子周?chē)３钟幸粚铀?。?0頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

離子大小、離子表面積是水分子極化的決定因素。離子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低。一般單價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合4個(gè)水分子。

藥物溶劑化影響藥物在溶劑中的溶解度，具體情況見(jiàn)表9-5。第21頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天表9-5藥物溶劑化對(duì)藥物熔點(diǎn)和溶解度的影響

藥物溶劑熔點(diǎn)/℃25℃溶解度（mg/ml）氨芐青霉素（無(wú)水物）20010.10

水（3：1）2037.60苯乙派啶酮（無(wú)水物）680.92

水（1：1）830.26琥珀?；前粪奏ぃo(wú)水物）1880.39

戊醇（1：1）1910.80

水（1：1）--0.10丙酮縮氟氫羥龍（無(wú)水物）2200.06

乙酸乙酯（0.5：1）--0.15

戊醇（7：1）--0.33比例為溶劑和藥物的摩爾比第22頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天3．多晶型的影響

同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，由于結(jié)晶條件（如溶劑、溫度、冷卻速度等）不同，形成結(jié)晶時(shí)分子排列與晶格結(jié)構(gòu)不同，因而形成不同的晶型，產(chǎn)生多晶型（polymorphism）。

晶型不同，導(dǎo)致藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。例如維生素B2。第23頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天無(wú)定型（amorphousforms）為無(wú)結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物，無(wú)晶格束縛，自由能大，所以溶解度和溶解速度較結(jié)晶型大。例:新生霉素假多晶型化合物（溶劑化物）：溶解度和溶解速度：水合物<無(wú)水物<有機(jī)化物第24頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.粒子的大小的影響可溶性藥物，粒子大小對(duì)溶解度影響不大。難溶性藥物，粒子的r=0.1nm~100nm時(shí)溶解度與粒子大小有關(guān)。難溶性藥物的溶解度與粒子大小的定量關(guān)系式，可由Ostwald-Freundlich描述。第25頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天5．溫度的影響

溫度影響取決于溶解過(guò)程是吸熱ΔHs>0，還是放熱ΔHs<0。當(dāng)ΔHs>0時(shí)溶解度隨溫度升高而升高；如果ΔHs<0時(shí)溶解度隨溫度升高而降低。ΔHs——溶解焓，J/mol；藥物溶解過(guò)程中，溶解度與溫度關(guān)系式為：第26頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天6．pH與同離子效應(yīng)

弱酸性藥物，若已知pKa和S0，求任何pH下的表觀溶解度，也可以求得弱酸沉淀析出的pH，即pHm。（1）

pH的影響弱堿性藥物

溶液的pH值高于pHm時(shí)弱堿即游離析出，弱堿溶解時(shí)的最高pH值。第27頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天例：磺胺嘧啶藥物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07

10-4mol/L，臨床使用的磺胺嘧啶注射液濃度為0.2g/ml，通常將注射液稀釋成4.0

10-2mol/L（1.0%藥液）后靜脈滴注，因此所用輸液的pH應(yīng)能保證澄明不能有藥物析出，pH應(yīng)控制在多少？

輸液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值則磺胺嘧啶將從輸液中析出。

第28頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天例：普魯卡因在25℃pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的鹽酸普魯卡因注射液，其pH不應(yīng)高于多少？注射液pH值不應(yīng)高于8.52，同時(shí)要考慮藥物的穩(wěn)定性，因此鹽酸普魯卡因注射液pH應(yīng)為4.5（藥典3.5~5.0）。第29頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天(2)同離子效應(yīng)

例：某藥物的鹽酸鹽溶液，其固態(tài)和解離型的平衡關(guān)系可表示為：

Ksp：鹽的溶度積表觀溶度積為：

一般向難溶性鹽類(lèi)飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時(shí)，其溶解度降低，同離子效應(yīng)的影響。第30頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

許多鹽酸鹽類(lèi)藥物在0.9%氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。

此外，其還與離子強(qiáng)度、溫度及水性介質(zhì)有關(guān)。7．混合溶劑的影響

在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱(chēng)為潛溶（cosolvency)。這種混合溶劑稱(chēng)為潛溶劑(cosolvents)。

常與水組成潛溶劑的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。第31頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

潛溶劑提高藥物溶解度的原因？氫鍵締合、介電常數(shù)的改變。8．添加物的影響(1)加入助溶劑定義

助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），與藥物形成的絡(luò)合物。

常用的助溶劑：一類(lèi)是某些有機(jī)酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等；另一類(lèi)為酰胺類(lèi)化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺等。第32頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

助溶劑機(jī)理復(fù)雜，有許多機(jī)理至今尚不清楚。(2)加入增溶劑定義(solubilization)

對(duì)于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。常用的增溶劑為聚山梨酯類(lèi)和聚氧乙烯脂肪酸酯類(lèi)等。增溶機(jī)理形成“膠團(tuán)”（micelles）。第33頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

由于膠團(tuán)的內(nèi)部與周?chē)軇┑慕殡姵?shù)不同，難溶性藥物根據(jù)自身的化學(xué)性質(zhì)，以不同方式與膠團(tuán)相互作用，使藥物分子分散在膠團(tuán)中。例：

對(duì)于極性基團(tuán)占優(yōu)勢(shì)的藥物，如對(duì)羥基苯甲酸，則完全分布在膠團(tuán)的親水基之間。如膠團(tuán)是由非離子性表面活性劑形成的，則藥物分布在聚氧乙烯基形成的柵欄層中；而對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)則分布在柵欄層和非極性中心區(qū)的交換處，其酯基剛好在非極性中心區(qū)。第34頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天圖9-4增溶機(jī)理示意圖

增溶質(zhì)；1,2,3.離子型表面活性劑；4.含聚氧乙烯基的非離子表面活性劑膠團(tuán)第35頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

增溶劑能增加難溶性藥物溶解度，而且制得的增溶制劑穩(wěn)定性較好，有可能防止藥物的氧化和水解。

藥物嵌入到膠團(tuán)中與空氣隔絕而受到了保護(hù)。至于防止藥物的水解，也可能是因?yàn)槟z團(tuán)上的電荷排斥或膠團(tuán)阻礙了催化水解的H+或OH-接近藥物之故。例：第36頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天影響增溶的因素1.增溶劑的種類(lèi)2.藥物的性質(zhì)3.加入順序

4.增溶劑的用量5.溫度第37頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。

（一）藥物的溶出速度的表示方法飽和層擴(kuò)散層溶液主體固體溶解示意圖二、藥物的溶出速度藥物溶出過(guò)程包括兩個(gè)連續(xù)的階段。第38頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天固體在液體中的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。Noyes-Whitney方程：D——擴(kuò)散系數(shù)；V——溶出介質(zhì)的體積；h——擴(kuò)散層的厚度。當(dāng)Cs>>C（即C不超過(guò)10%Cs）時(shí)，9-7式可簡(jiǎn)化為：（9-7）(9-9)(9-9)式的溶出條件稱(chēng)為漏槽（sink）條件。第39頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天Sinkcondition可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。當(dāng)S不變時(shí)κ：特性溶出速度常數(shù)。單位時(shí)間單位面積藥物溶出進(jìn)入溶液主體的量。κ小于1mg/min·cm2時(shí)，溶出限制吸收。第40頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）影響藥物溶出速度的因素和增加溶出的方法影響溶出速度的因素1.固體的表面積

2.溫度

3.溶出介質(zhì)的體積

4.擴(kuò)散系數(shù)在溫度一定的條件下，擴(kuò)散系數(shù)大小受溶出介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響。

5.飽和層的厚度飽和層的厚度與攪拌程度有關(guān)，6.其他（劑型、輔料等）第41頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法（一）滲透壓定義：溶液的滲透壓（osmoticpressure）對(duì)注射劑、滴眼劑、輸液等有重要意義。滲透壓的單位Osm表示，即滲透壓摩爾濃度。1Osm是6.022×1023個(gè)粒子（分子或離子）在1L水中存在的濃度。毫滲摩爾(mOsm)，1mOsm=1/1000Osm。一、藥物溶液的滲透壓第42頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天n:溶質(zhì)分子溶解生成的離子(二)滲透壓測(cè)定方法冰點(diǎn)降低法

ΔT=Km(9-12)K:冰點(diǎn)降低常數(shù)；m:非電解質(zhì)的滲透壓摩爾濃度。由于電解質(zhì)溶液的解離作用，溶液中質(zhì)點(diǎn)數(shù)目發(fā)生改變，9-12式同樣修正

ΔT=iK

m式中，i——滲透系數(shù)。第43頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物溶液的滲透壓可由溶液的冰點(diǎn)降低值來(lái)求得，

溶液滲透壓π與該溶液的ΔT關(guān)系式如下：

π=RTΔT/K

等滲溶液是指藥物溶液的滲透壓與血漿或淚液的滲透壓相等。0.9%NaCl水溶液為等滲溶液，滲透壓應(yīng)為308mOsm(9×2×1000/58.45)，是NaCl在溶液中全部解離i=2計(jì)算求得的。實(shí)際上0.9%NaCl溶液i值不等于2而是1.86，因此實(shí)測(cè)值為286mOsm。0.9%NaCl水溶液的冰點(diǎn)降低值△T＝Kfm=1.86×1.86×9/58.45=0.533℃。第44頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

人體血漿的冰點(diǎn)降低值△T＝0.52℃。因此藥物溶液的冰點(diǎn)降低值不得低于0.52℃。要求注射液為等滲溶液(isoosmoticsolution)，等滲溶液不一定是等張溶液(isotonicsolution),有的等滲溶液也產(chǎn)生溶血。例:2.0%硼酸溶液與眼角膜是等張，卻可使紅細(xì)胞迅速破裂，發(fā)生溶血。例:鹽酸普魯卡因的等滲溶液也可使紅細(xì)胞破裂而溶血，此時(shí)以NaCl調(diào)節(jié)等滲可避免溶血。第45頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)于低分子藥物采用半透膜直接測(cè)定滲透壓比較困難，故常采用測(cè)量藥物溶液的ΔT來(lái)間接測(cè)定其滲透壓摩爾濃度。

1.測(cè)定裝置

冰點(diǎn)下降法測(cè)滲透壓圖a.冷卻劑;b.冷卻槽;c.冷卻液;d.測(cè)試液;e.測(cè)試管;f.熱敏電阻溫度計(jì);g.振動(dòng)棒;h.磁頭;i.溫度控制顯示器第46頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.操作將測(cè)試液裝入測(cè)試管，放入帶有溫度調(diào)節(jié)器的冷卻部分、插入熱敏電阻，浸入測(cè)試管溶液中心，冷卻降溫，使溶液結(jié)冰，儀器顯示此時(shí)的溫度（溶液的冰點(diǎn)），求ΔT，求滲透壓摩爾濃度。3.滲透壓比藥物溶液滲透壓常采用與0.9%NaCl溶液滲透壓比來(lái)表示：滲透壓比

=OT/OS(9-13)

OT：藥物溶液的滲透壓摩爾濃度；OS：標(biāo)準(zhǔn)液0.9%NaCl溶液的滲透壓摩爾濃度。

第47頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.生物體系pH

藥物溶液pH要求與生物體系的pH有關(guān)，因此首先要了解生物體系pH。生物體系pH降低或升高都會(huì)引起酸堿中毒，造成疾病，甚至死亡。二、藥物溶液的pH與pK