藥理學(xué)第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

藥理學(xué)第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物激素分類(lèi)構(gòu)效關(guān)系分泌調(diào)節(jié)(-)環(huán)戊烷多氫菲第2頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.C3酮基、C20羥基及C4~5雙鍵為保持生理功能所必需；2.糖皮質(zhì)激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH；3.鹽皮質(zhì)激素C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)=O或有O與C18相聯(lián)第3頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天第4頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天

口服或注射，口服后1-2h血藥濃度達(dá)峰值，作用可維持8-12h，90%與血漿蛋白結(jié)合,其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CBG)結(jié)合,10%與白蛋白結(jié)合,肝功能不良時(shí)CBG減少，游離型GCs增多；腎功能不良；妊娠。一、體內(nèi)過(guò)程：1.吸收分布：2.代謝排泄：注意：可的松與潑尼松要在肝轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍才有活性，因此對(duì)嚴(yán)重肝功能不全者只能使用氫化可的松和潑尼松龍。肝、腎。第一節(jié)糖皮質(zhì)激素大劑量給藥肝腎功能不全可使功能延長(zhǎng)第5頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、作用和作用機(jī)制：隨劑量的不同而變化。1.對(duì)代謝的影響生理作用糖代謝增加肝糖原和肌糖原含量，升高血糖：促進(jìn)糖異生；減慢G分解速度；減少機(jī)體對(duì)G的利用蛋白質(zhì)代謝促分解，抑合成，負(fù)氮平衡脂肪代謝促分解，抑合成水和電解質(zhì)代謝保鈉排鉀，利尿。鈣排泄↑第6頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.允許作用：例：GCs可增強(qiáng)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

有的激素并不能直接對(duì)某些器官組織或細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)，然而在它存在的條件下，可使另一種激素的作用明顯增強(qiáng)，即對(duì)另一種激素的調(diào)節(jié)起支持作用。第7頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.抗炎作用：對(duì)抗各種原因引起的炎癥

炎癥早期減輕毛細(xì)血管擴(kuò)張,通透性,充血抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)各種炎癥因子釋放炎癥后期抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生抑制膠原蛋白和粘多糖的合成即抑制肉芽組織增生（紅腫熱痛）（粘連瘢痕）第8頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天固醇類(lèi)-受體復(fù)合物

復(fù)合物+基因啟動(dòng)子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分(+GRE)或負(fù)性GRE（-GRE）抗炎作用機(jī)制：mRNA或相關(guān)蛋白質(zhì)合成。細(xì)胞核基因轉(zhuǎn)錄基因效應(yīng)胞漿內(nèi)GCS+GR第9頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天

mRNA(-)GCSGRGCS-GRAP-1細(xì)胞因子合成炎癥-GREhsp90活化+GREmRNA

(+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎癥第10頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗炎機(jī)制：對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響抑制多種炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNF

、IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8抑制粘附分子表達(dá)

誘導(dǎo)脂皮素1（lipocortin1）合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成（與NSAID的作用靶點(diǎn)不同）。抑制NO合酶和COX-2的表達(dá)，誘導(dǎo)ACE

。對(duì)細(xì)胞因子的作用對(duì)炎性細(xì)胞凋亡的影響：糖皮質(zhì)激素抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因，表達(dá)下調(diào)，特異性核酸內(nèi)切酶表達(dá)增加，發(fā)生細(xì)胞凋亡。第11頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.免疫抑制與抗過(guò)敏作用：

抗過(guò)敏作用：免疫抑制作用：表現(xiàn)：不能使正常人淋巴細(xì)胞溶解具有種屬差異性肥大細(xì)胞釋放的過(guò)敏介質(zhì)抑制吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理；誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解；抑制淋巴細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成；誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡；抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB活性，抑制細(xì)胞因子IL-2，IL-6和TNF-α等的基因表達(dá)

第12頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力減輕炎癥反應(yīng)和組織損傷，恢復(fù)微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)5.抗休克作用：感染中毒性休克（大劑量）機(jī)制：擴(kuò)張痙攣收縮的血管和加強(qiáng)心臟收縮降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)敏感性穩(wěn)定溶酶體膜：MDF第13頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定溶酶體膜，內(nèi)源性致熱源釋放↓血液與造血系統(tǒng)：6.其他作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)：退熱作用：抑制體溫中樞對(duì)致熱源的反應(yīng)機(jī)制：提高中樞的興奮性，致欣快、激動(dòng)、失眠、偶致精神失常和兒童驚厥紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞、纖維蛋白增加淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞減少第14頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天鈣排泄↑骨基質(zhì)分解↑,膠原合成↑,骨骼系統(tǒng)：骨質(zhì)疏松機(jī)制：抑制成骨細(xì)胞活力消化系統(tǒng)：胃酸和胃蛋白酶分泌↑三、臨床應(yīng)用嚴(yán)重感染或炎癥：中毒性感染或同時(shí)伴有休克、并可防止炎癥后遺癥的發(fā)生。必須合用有效抗菌、抗結(jié)核藥物病毒性感染一般不用激素應(yīng)急反應(yīng)：對(duì)抗創(chuàng)傷、感染、出血、恐懼第15頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天自身免疫性疾病、過(guò)敏性疾病和器官移抗休克治療：感染中毒性休克（大劑量）；血液病:兒童“急淋”、“再障”、粒細(xì)胞或血小板減少癥、過(guò)敏性紫癜.停藥后易復(fù)發(fā).局部應(yīng)用：皮膚疾患、局部封閉（+1%普魯卡因）治療。替代療法：急慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全、植排斥反應(yīng)過(guò)敏性休克、低血容量性休克（大劑量）垂體前葉功能減退、腎上腺次全切除術(shù)后。腦水腫，急性脊髓損傷第16頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、不良反應(yīng)1.長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)征誘發(fā)或加重感染消化系統(tǒng)：胃十二指腸潰瘍、胰腺炎心血管系統(tǒng)：高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、致畸、CNS興奮、誘發(fā)癲癇第17頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天第18頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天停藥1年內(nèi)如遇應(yīng)激情況，給予足量GCs反跳現(xiàn)象：2.停藥反應(yīng)：醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：長(zhǎng)期應(yīng)用、減量過(guò)快、突然停藥防治：緩慢減量直至停用停用后須連續(xù)應(yīng)用ACTH7天左右原因：依賴(lài)性、病情未完全控制第19頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天心絞痛急性胰腺炎炎固醇肌病股骨頭缺血性壞死肺動(dòng)脈栓塞膽道出血罕見(jiàn)的副作用第20頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天心絞痛激素所致心絞痛的機(jī)理可能是由于激素快速進(jìn)入人體內(nèi)引起去甲腎上腺素和腎上腺素分泌過(guò)多，興奮α-受體，導(dǎo)致血管收縮，外周阻力增加，心肌耗氧量增加，發(fā)生心肌缺血。急性胰腺炎激素能增加胰腺分泌和胰液粘稠度，導(dǎo)致微細(xì)胰管阻塞，胰腺泡擴(kuò)大及胰酶溢出，同時(shí)激素可導(dǎo)致高脂血癥及全身感染等因素而引起急性胰腺炎。炎固醇肌病大量使用激素可導(dǎo)致蛋白異化亢進(jìn)、肌肉萎縮和纖維化，出現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性肌張力低下，主要是下肢近端肌肉的嚴(yán)重受侵，難以蹲位站起是其特征。第21頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天肺動(dòng)脈栓塞激素具有抑制纖維蛋白溶解和使紅細(xì)胞、血小板增多之作用從而凝血因子增加。因此，長(zhǎng)期使用激素，在治療中一旦出現(xiàn)氣急、咯血或休克者，應(yīng)高度警惕肺動(dòng)脈栓塞的發(fā)生。膽道出血長(zhǎng)期使用激素可誘發(fā)動(dòng)脈硬化，使血管內(nèi)膜腫脹及增