藥物化學(xué)第七章抗腫瘤藥

1藥物化學(xué)第七章抗腫瘤藥腫瘤概述腫瘤是人體器官組織的細(xì)胞，在外來和內(nèi)在有害因素的長期作用下所產(chǎn)生的一種以細(xì)胞過度增殖為主要特點(diǎn)的新生物。這種新生物與受累器官的生理需要無關(guān)，不按正常器官的規(guī)律生長，喪失正常細(xì)胞的功能，破壞了原來器官結(jié)構(gòu)，有的可以轉(zhuǎn)移到其它部位，危及生命。腫瘤可以分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類，良性腫瘤對(duì)人體健康影響較小，而癌癥則是一類惡性腫瘤。第七章:抗腫瘤藥第2頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

癌的英文（cancer）名字，漢譯意為螃蟹。這就是說癌是一種無限制地向外周擴(kuò)散、浸潤。正常細(xì)胞變?yōu)榘┘?xì)胞后，就像一匹脫韁的野馬，人體無法約束它，產(chǎn)生所謂的“異常增生”。異常增生是相對(duì)于細(xì)胞的正常增生而言的。人體細(xì)胞有一個(gè)生長、繁殖、衰老、死亡的過程。老化的細(xì)胞死亡后就會(huì)有新生的細(xì)胞取代它，以維持機(jī)體組織和器官的正常功能。但是這種正常細(xì)胞的增生是有限度的，而癌細(xì)胞的增生則是無止境的。正是由于這種惡性增生，使人體大量營養(yǎng)物質(zhì)被消耗。同時(shí)，癌細(xì)胞還能釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列癥狀。如果發(fā)現(xiàn)和治療不及時(shí)，癌細(xì)胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長繁殖，最后導(dǎo)致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱及臟器功能受損甚至死亡，其后果極為嚴(yán)重。

腫瘤概述第3頁,共55頁，2024年2月25日，星期天Fromlefttoright:Worldaverage,Africa,North-America,South-America,North-WestEurope,China第4頁,共55頁，2024年2月25日，星期天致癌因素化學(xué)因素物理因素生物因素腫瘤概述致癌因素

1、多環(huán)芳烴

2、亞硝胺類

3、其他化學(xué)物質(zhì)(染料、奶油黃、黃曲霉毒素)

電離輻射熱輻射機(jī)械刺激1.病毒2.細(xì)菌3.霉菌第5頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第七章:抗腫瘤藥腫瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和藥物治療（化學(xué)治療）等。按作用靶可以分為：以DNA為作用靶的藥物——烷化劑和抗代謝物以有絲分裂過程為作用靶的藥物——某些天然活性成分按其作用原理和來源可分為：生物烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤金屬化合物分類第6頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

3.抗生素

2.抗代謝物

4.植物藥

5.激素

6.雜類

1.烷化劑氮芥類、亞硝脲類等絲裂霉素、博來霉素等

長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類等葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等鉑類配合物和酶等

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源

第7頁,共55頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥的應(yīng)用趨勢(shì)

1.從單一治療向綜合治療2.從單一藥物到聯(lián)合用藥3.從姑息治療向根治治療4.從細(xì)胞毒性藥物向針對(duì)機(jī)制多環(huán)節(jié)新型藥物第8頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)生物烷化劑第七章:抗腫瘤藥第9頁,共55頁，2024年2月25日，星期天分子中具有活潑的烷化基團(tuán)，能與細(xì)胞中的功能基團(tuán)如DNA堿基或蛋白質(zhì)分子中的氨基、巰基、羥基等起作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使核堿配對(duì)錯(cuò)碼，DNA鏈斷裂,造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。屬周期非特異性藥。烷化劑第10頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)生物烷化劑鹽酸氮芥按化學(xué)結(jié)構(gòu)，可分為氮芥類，乙撐亞胺類，磺酸酯及多元醇類，亞硝基脲類，三嗪和肼類等。鹽酸氮芥化學(xué)名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽理化性質(zhì)：白色粉末，有吸濕性及對(duì)皮膚，粘膜有腐蝕性。在水中及乙醇中易溶。藥理作用：作為抗腫瘤藥物主要用于治療淋巴肉瘤和霍奇金病。第七章:抗腫瘤藥第12頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)生物烷化劑鹽酸氮芥

鹽酸氮芥的藥物改造：引入氧原子（氧氮芥）氮上的取代基交換引入氨基酸（美法侖）第七章:抗腫瘤藥第13頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)生物烷化劑環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺化學(xué)名：P-[N，N-雙（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物第七章:抗腫瘤藥第14頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

環(huán)磷酰胺機(jī)制：代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化。非周期特異性藥物。本藥還有免疫抑制作用。理化性質(zhì)：含有一個(gè)結(jié)晶水時(shí)為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，失去結(jié)晶水后即液化。在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解，水溶液不穩(wěn)定。藥理作用：廣譜抗腫瘤藥物。主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤，肺癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤等治療。第七章:抗腫瘤藥第一節(jié)生物烷化劑環(huán)磷酰胺第15頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第七章:抗腫瘤藥第一節(jié)生物烷化劑環(huán)磷酰胺

合成：第16頁,共55頁，2024年2月25日，星期天環(huán)磷酰胺4-羥基環(huán)磷酰胺4-酮基環(huán)磷酰胺醛基代謝物（開環(huán)物，不穩(wěn)定）羧酸代謝物物磷酰氮芥

+丙烯醛

抗癌活性物

膀胱毒性顯著肝臟正常組織酶正常組織酶腫瘤組織等摩爾細(xì)胞毒作用氮芥環(huán)磷酰胺的代謝途徑第17頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)生物烷化劑塞替派

塞替派化學(xué)名：1，1’，1”-硫次膦基三氮丙啶理化性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末。易溶于水和乙醇中。第七章:抗腫瘤藥第18頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)生物烷化劑塞替派

塞替派吸收與代謝：其脂溶性大，對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，在胃腸道吸收較差，須通過靜脈注射給藥。本品進(jìn)入體內(nèi)后迅速分布到全身，在肝中很快被肝P450酶系代謝生成替派，而發(fā)揮作用。藥理作用：主要用于治療卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌和消化道癌。是治療膀胱癌的首選藥。第七章:抗腫瘤藥第19頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)生物烷化劑卡莫司汀

卡莫司汀化學(xué)名：1，3-雙（α-氯乙基）-1-亞硝基脲理化性質(zhì)：無色或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。溶于乙醇，聚乙二醇，不溶于水。第七章:抗腫瘤藥第20頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)生物烷化劑卡莫司汀

卡莫司汀藥理作用：屬于亞硝基脲類抗腫瘤藥物，適用于腦瘤，轉(zhuǎn)移性腦瘤及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等治療。其主要副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制。第七章:抗腫瘤藥第21頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第七章:抗腫瘤藥第一節(jié)生物烷化劑卡莫司汀

合成：第22頁,共55頁，2024年2月25日，星期天亞硝基脲類典型藥物洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亞硝脲烷化劑第23頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)生物烷化劑白消安

白消安化學(xué)名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯理化性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末。溶于丙酮，微溶于水和乙醇。本品在堿性條件下水解生成丁二醇，再脫水生成具有乙醚樣特臭的四氫呋喃。第七章:抗腫瘤藥第24頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)生物烷化劑白消安

白消安吸收與代謝：本品口服吸收良好，吸收后迅速分布到各組織中去。在體內(nèi)甲磺酸酯經(jīng)代謝后生成甲磺酸的形式自尿中緩慢排出。藥理作用：主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。第七章:抗腫瘤藥第25頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)生物烷化劑順鉑

順鉑化學(xué)名：（Z）-二氨二氯鉑理化性質(zhì)：亮黃色或橙黃色的結(jié)晶性粉末。易溶于二甲基亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。在室溫條件下，對(duì)光和熱穩(wěn)定。加熱至170oC時(shí)，即轉(zhuǎn)化為反式，溶解度降低，顏色發(fā)生變化。水溶液不穩(wěn)定，能迅速水解和轉(zhuǎn)化為反式。第七章:抗腫瘤藥第26頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)生物烷化劑順鉑

順鉑作用機(jī)制：使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞的分裂。藥理作用：用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病。長期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性。第七章:抗腫瘤藥第27頁,共55頁，2024年2月25日，星期天烷化劑第一代鉑類抗癌藥——順鉑

1978年批準(zhǔn)為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物，可作為黑色素瘤（轉(zhuǎn)移）、頭頸部癌、甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、小細(xì)胞肺癌（SCLC）、食道癌、肝胚細(xì)胞瘤（動(dòng)脈插管）、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、睪丸癌、腎上腺皮質(zhì)瘤、膀胱癌、成神經(jīng)管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等的的首選治療藥物。順鉑現(xiàn)已成為全球廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷售額達(dá)5億美圓。第28頁,共55頁，2024年2月25日，星期天SAR烷化劑鉑類配合物的構(gòu)效關(guān)系第29頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)生物烷化劑順鉑合成：第七章:抗腫瘤藥第30頁,共55頁，2024年2月25日，星期天3.鉑類化合物烷化劑CisplatinCarboplatinOxaliplatin

NedaplatinSunplaLobaplatin

其他鉑類配合物第31頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第二代鉑類抗癌藥——卡鉑烷化劑

非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肝胚細(xì)胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚細(xì)胞瘤等的首選治療藥物(聯(lián)合用藥)，還可用作膀胱癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、生殖細(xì)胞瘤、腎瘤、頭頸部癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等的治療?？ㄣK的腎毒性和引發(fā)的惡心嘔吐均低于順鉑，幾乎無耳毒性。其主要的毒性為骨髓抑制，尤其是血小板減少癥。第二代鉑類抗癌藥物-卡鉑第32頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗代謝藥物氟尿嘧啶

氟尿嘧啶化學(xué)名：5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮理化性質(zhì)：白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿，可溶于稀鹽酸或氫氧化鈉溶液。在空氣和水溶液中都非常穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定。

藥理作用：對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效。但毒性也較大，可引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用。第七章:抗腫瘤藥第33頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗代謝藥物氟尿嘧啶

合成：第七章:抗腫瘤藥第34頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗代謝藥物鹽酸阿糖胞苷

鹽酸阿糖胞苷化學(xué)名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮鹽酸鹽理化性質(zhì)：白色細(xì)小針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。極易溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿。第七章:抗腫瘤藥第35頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗代謝藥物鹽酸阿糖胞苷

鹽酸阿糖胞苷藥理作用：本品在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），發(fā)揮抗癌作用。主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病。代謝：口服吸收較差，通常是通過靜脈連續(xù)滴注給藥。因?yàn)樵撍幬飼?huì)迅速被肝的胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷。第七章:抗腫瘤藥第36頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗代謝藥物鹽酸阿糖胞苷

合成：第七章:抗腫瘤藥第37頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗代謝藥物巰嘌呤

巰嘌呤化學(xué)名：6-嘌呤硫醇一水合物理化性質(zhì)：黃色結(jié)晶性粉末。遇光易變色。極微溶于水和乙醇，幾乎不溶于乙醚。藥理作用：可用于各種急性白血病的治療，對(duì)絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎也有效。第七章:抗腫瘤藥第38頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗代謝藥物甲氨蝶呤

甲氨蝶呤化學(xué)名：L-（+）-N-[4-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲氨基]苯甲?；鵠谷氨酸理化性質(zhì)：橙黃色結(jié)晶性粉末。幾乎不溶于水，乙醇，氯仿或乙醚；易溶于稀堿溶液，溶于稀鹽酸。第七章:抗腫瘤藥第39頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗代謝藥物甲氨蝶呤

甲氨蝶呤藥理作用：本品為葉酸的拮抗劑。主要用于治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，對(duì)頭頸部腫瘤，乳腺癌，宮頸癌，消化道癌和惡性淋巴癌也有一定的療效。大劑量使用會(huì)引起中毒。第七章:抗腫瘤藥第40頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)抗腫瘤抗生素放線菌素D抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。放線菌素D

商品名：更生霉素理化性質(zhì)：鮮紅色或紅色結(jié)晶，或橙紅色結(jié)晶性粉末；有引濕性；遇光極不穩(wěn)定；在乙醇溶液中顯左旋性。易溶于丙酮，氯仿或異丙醇；略溶于甲醇，微溶于乙醇，在水中幾乎不溶。第七章:抗腫瘤藥第41頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)抗腫瘤抗生素鹽酸平陽霉素

鹽酸平陽霉素商品名：爭光霉素，博來霉素理化性質(zhì)：白色粉末。在水或甲醇中易溶，水溶液呈弱酸性，較穩(wěn)定。藥理作用：Bleomycin抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，從而干擾DNA的合成。對(duì)鱗狀上皮細(xì)胞癌，宮頸癌和腦癌都有效。與放射治療合并應(yīng)用，可提高療效。第七章:抗腫瘤藥第42頁,共55頁，2024年2月25日，星期天抗生素博來霉素(bleomycin)或結(jié)構(gòu)包括幾種稀有氨基酸、糖、1個(gè)嘧啶環(huán)及1個(gè)平面結(jié)構(gòu)的雙噻唑。第43頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)抗腫瘤抗生素鹽酸多柔比星

鹽酸多柔比星商品名：阿霉素理化性質(zhì)：橘紅色針狀結(jié)晶。易溶于水，水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)定，易迅速分解。第七章:抗腫瘤藥第44頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)抗腫瘤抗生素鹽酸多柔比星

鹽酸多柔比星藥理作用：Doxorubicin是廣譜的抗腫瘤藥物，主要用于治療乳腺癌，甲狀腺癌，肺癌，卵巢癌，肉瘤等實(shí)體瘤。蒽醌類抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系表明：A環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基對(duì)保持其活性至關(guān)重要，C-13的羰基和C-9的羥基與DNA雙螺旋的堿基對(duì)產(chǎn)生氫鍵作用。C-9和C-7位的手性不能改變，否則將失去活性，若9，10引入雙鍵，則使A環(huán)結(jié)構(gòu)改變而活性喪失。若將C-9位由羥基換成甲基，則蒽醌與DNA親和力下降，而活性喪失。第七章:抗腫瘤藥第45頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)抗腫瘤抗生素鹽酸米托蒽醌

鹽酸米托蒽醌化學(xué)名：1，4-二羥基-5，8-雙[[2-[（2-羥乙基）氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽醌二鹽酸鹽理化性質(zhì)：藍(lán)黑色結(jié)晶，有吸濕性。在水中溶解，乙醇中微溶，氯仿中不溶。第七章:抗腫瘤藥第46頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)抗腫瘤抗生素鹽酸米托蒽醌

鹽酸米托蒽醌藥理作用：用于治療晚期乳腺癌，非霍奇金病淋巴瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)。代謝：本品進(jìn)入體內(nèi)后很快被吸收進(jìn)入組織，從尿中發(fā)現(xiàn)有側(cè)鏈被氧化成羧基的代謝產(chǎn)物。第七章:抗腫瘤藥第47頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物羥喜樹堿

羥喜樹堿化學(xué)名：10-羥基喜樹堿理化性質(zhì)：黃色柱狀結(jié)晶。不溶于水，微溶于有機(jī)溶劑，由于具有酚性羥基而溶于堿性水溶液，溶液具有黃色熒光。第七章:抗腫瘤藥第48頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物羥喜樹堿

羥喜樹堿藥理作用：毒性比較低，很少引起血尿和肝腎功能損傷，主要用于腸癌，肝癌和白血病的治療。代謝：本品一般為粉針劑，通過靜脈注射，主要以原形從糞便中排出第七章:抗腫瘤藥第49頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物羥喜樹堿羥喜樹堿類化合物的構(gòu)效關(guān)系：p251圖7-7被氧化活性降低。被還原無活性。羥基，乙基，乙?；〈鸁o活性。取代有活性，乙基取代活性最大。A環(huán)上小基團(tuán)取代有活性；大基團(tuán)取代活性降低。芐基，烯丙基，炔丙基取代均有活性。β-型，?；?，-H，-Cl取代均無活性。藥效必需，基團(tuán)開環(huán)無活性。第七章:抗腫瘤藥第50頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物硫酸長春堿

硫酸長春堿理化性質(zhì)：白色或類白色的結(jié)晶性粉末。有引濕性，遇光或熱易變黃。易溶于水，微溶于乙醇，可溶于甲醇和氯仿。與1%硫酸鈰銨的硫酸溶液即顯紫色。藥理作用：本品為干擾蛋白質(zhì)合成的抗癌藥物。主要對(duì)淋巴瘤，絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效，其他對(duì)肺癌，乳腺癌