降糖藥與CVD安全性關(guān)注DPP

降糖藥與CVD安全性關(guān)注DPP內(nèi)容糖尿病及降糖治療與心血管疾病的關(guān)系傳統(tǒng)降糖藥物與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系DPP-4抑制劑與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系第2頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病人群的心血管疾病

Cardiovasculardisease(CVD)indiabetesMajorcauseofmorbidityandmortalityCoronaryheartdisease(CHD)x2–4foldCerebrovasculardiseasex1.4–2.2foldPeripheralvasculardisease>10fold75–80%hospitaladmissionanddeathsNodeclineduringthelast3decades第3頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天CumulativeCVDmortalityinNGTandDM

(MenandWomen)(1986-2009)

DMmenDMwomenNGTmenNGTwomenHRR*(95%CI)DM/NGTmen:3.40(2.22-5.20)women:6.81(3.28-14.14)*ageadjusted第4頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天MortalityofNGT，IGTandDM

(1986-2009)Incidenceper100personyearsCumulativeincidence(%)NGTIGTDMNGTIGTDMAllcausemortality9.42(7.57-11.26)15.90(13.53-18.26)31.60(28.23-34.97)20.3328.4356.52CVDmortality3.48(2.96-4.61)7.13(5.54-8.70)15.15(12.81-17.48)7.5214.3927.09Strokemortality1.69(0.91-2.48)4.11(2.90-5.31)7.29(5.67-8.91)3.668.3013.04CHDmortality1.79(0.98-2.59)3.01(1.99-4.04)7.85(6.17-9.53)3.866.0914.05Cancermortality3.77(2.60-4.93)4.11(2.91-5.31)4.49(3.22-5.76)8.138.308.03Injurymortality0.47(0.06-0.88)0.27(-0.04-0.58)1.22(0.55-1.88)1.020.552.17DMrelatedmortality0.28(-0.04-0.60)1.55(0.81-2.29)6.17(4.68-7.66)0.613.1411.04第5頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天IncidenceofStrokeand

MI

inNGT,IGTandNew-DM(1986-2009)NGTDM

CumulativeincidenceofCVDevent(%)First－CVDevent28.5147.22stroke24.6437.50MI6.7517.18

PersonyearincidenceofCVDeventFirst－CVDevent14.34(11.97-16.72)30.83(27.22-34.44)stroke12.22(10.04-14.39)23.87(20.73-27.01)MI3.17(2.09-4.25)9.84(7.92-11.76)血糖水平升高對(duì)心梗危險(xiǎn)增加超過腦卒中第6頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天Cumulativeincidenceofstroke

inNGTandDM(1986-2009)HRR*(95%CI)DM/NGT:1.88(1.50-2.37)*age,sexadjustedDMNGT提早8年第7頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天

CumulativeincidenceofCVDevents糖尿病人群腦卒中率遠(yuǎn)高于心梗第8頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天DiabetesDuration(years)Mortality(1000/pyrs)Stroke

byDiabeticOnsetAgeandDiabetesDuration

病程超過20年腦卒中在中青年人同老人第9頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天IncidenceofStrokeandMIinNGT,IGTandNew-DM(1986-2009)NGTIGTDM

CumulativeincidenceofCVDevent(%)First－CVDevent28.5138.9347.22stroke24.6432.8437.50MI6.7510.8917.18

PersonyearincidenceofCVDeventFirst－CVDevent14.34(11.97-16.72)21.97(19.00-24.93)30.83(27.22-34.44)stroke12.22(10.04-14.39)18.26(15.58-20.94)23.87(20.73-27.01)MI3.17(2.09-4.25)5.50(4.10-6.91)9.84(7.92-11.76)輕度高血糖人群卒中和心梗風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)增加第10頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天Cumulativeincidenceofstroke

inNGT,IGTandNew-DM(1986-2009)DMIGTNGTDM/NGT:Ageandsexadjusted23-yearfollow-uphazardrateratio1.88(95%CI1.50-2.37)提前5年第11頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天前瞻性、隨機(jī)化研究，在大約1,400名1型糖尿病患者中比較常規(guī)降糖療法和強(qiáng)化降糖療法A1c組間差異在干預(yù)期間達(dá)到并維持2%平均隨訪期為6.5年主要的心血管和外周血管事件發(fā)生率出現(xiàn)非顯著下降，降幅為41%（95%置信區(qū)間:-10%～68%）DCCTResearchGroup.NEJM1993;329:977-986糖尿病控制和并發(fā)癥研究（DCCT）第12頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天SkylerJS.EndocrinolMetabClinNorthAm.1996;25:243-254HbA1c(%)789101112615131197531相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)%HbA1C治療目標(biāo)糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病神經(jīng)病變微蛋白尿控制血糖：HbA1c達(dá)標(biāo)至關(guān)重要DCCT：糖尿病并發(fā)癥危險(xiǎn)與HbA1c水平密切相關(guān)第13頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天EDIC研究結(jié)果一：兩組患者HbA1c相似糖化血紅蛋白(%)年DCCT1110987609常規(guī)治療

強(qiáng)化治療123456781234567DCCT

結(jié)束EDIC常規(guī)治療組轉(zhuǎn)化為強(qiáng)化治療DCCT.NEnglJMed1993;329:977–986.EDIC.JAMA2002;287:2563–2569.

DCCT/EDIC研究第14頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天EDIC研究結(jié)果二：視網(wǎng)膜病變長(zhǎng)期使用強(qiáng)化治療的患者的視網(wǎng)膜病變的累積發(fā)生率較原使用常規(guī)治療組降低62%（p<0.001）EDIC.JAMA2002;287:2563–9常規(guī)治療:原DCCT使用常規(guī)治療的患者強(qiáng)化治療:DCCT中已使用強(qiáng)化治療的患者EDIC第15頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天EDIC研究結(jié)果三：微量蛋白尿EDIC.JAMA2003;290:2159–2167EDIC常規(guī)治療:原DCCT使用常規(guī)治療的患者強(qiáng)化治療:DCCT中已使用強(qiáng)化治療的患者第16頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天EDIC研究結(jié)果四：大血管并發(fā)癥DCCT/EDIC.NEnglJMed.2005;353(25):2643-53.

常規(guī)治療:原DCCT使用常規(guī)治療,的患者強(qiáng)化治療:DCCT中已使用強(qiáng)化治療的患者長(zhǎng)期使用強(qiáng)化治療的患者的心血管是事件的風(fēng)險(xiǎn)較原使用常規(guī)治療組降低42%第17頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天平均8.5年后續(xù)試驗(yàn)隨訪

AggregateEndpoint

1997

2007Anydiabetesrelatedendpoint RRR:

32%

21%

P:

0.0023

0.013

Microvasculardisease RRR:

29% 16%

P:

0.19

0.31Myocardialinfarction RRR:

39%

33%

P:

0.010

0.005All-causemortality RRR:

36%

27%

P:

0.011

0.002RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRankUKPDS早期二甲雙胍治療的益處第18頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天平均8.5年后續(xù)試驗(yàn)隨訪

AggregateEndpoint

1997

2007Anydiabetesrelatedendpoint RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

Microvasculardisease RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001Myocardialinfarction RRR: 16% 15%

P:

0.052

0.014All-causemortality RRR: 6% 13%

P:

0.44

0.007RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRankUKPDS早期血糖控制的益處第19頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天指南---早治療,早聯(lián)合,早用胰島素

早用胰島素！第20頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天內(nèi)容糖尿病及降糖治療與心血管疾病的關(guān)系傳統(tǒng)降糖藥物與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系DPP-4抑制劑與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系第21頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天2011年4月歐洲心臟學(xué)雜志：評(píng)價(jià)不同胰島素促泌劑對(duì)死亡和心血管風(fēng)險(xiǎn)影響的研究胰島素促泌劑對(duì)主要臨床終點(diǎn)遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸的影響尚不明確一項(xiàng)在107806例患者中進(jìn)行的，評(píng)價(jià)不同胰島素促泌劑對(duì)死亡和心血管風(fēng)險(xiǎn)影響的研究SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr6第22頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計(jì)入組人群研究入組1997到2006年間107806例起始胰島素促泌劑或二甲雙胍單藥治療的丹麥T2DM患者(年齡>20歲，沒有使用過胰島素單藥及合并治療)，其中9607例患者既往存在心肌梗死病史研究方法以3個(gè)月為一個(gè)區(qū)間，收集不同胰島素促泌劑或二甲雙胍的處方，如果某區(qū)間無處方量，則以之前最多3個(gè)有處方量的區(qū)間做參考中位隨訪時(shí)間為3.3年SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr6第23頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天二甲雙胍格列美脲格列齊特格列本脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈0.01.03.0全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P值0.0070.320.0310.0020.020.91有心肌梗死病史患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)+以二甲雙胍為參照SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr61.30(1.08-1.57)0.85(0.61-1.17)1.34(1.03-1.75)1.58(1.19-2.09)1.46(1.06-2.01)1.15(0.68-1.98)第24頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天二甲雙胍格列美脲格列齊特格列本脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈0.01.03.0心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P值高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者*0.020.870.030.020.0090.75

心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr6+以二甲雙胍為參；高心血管風(fēng)險(xiǎn)是指有心肌梗死病史1.29(1.04-1.60)0.75(0.52-1.08)1.40(1.04-1.88)1.53(1.06-2.21)1.85(1.67-2.92)1.10(0.61-2.00)1第25頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天二甲雙胍格列美脲格列齊特格列本脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈0.01.03.0復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P值高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者*0.030.040.500.0080.040.69心肌梗死、卒中和心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr6+以二甲雙胍為參照*高心血管風(fēng)險(xiǎn)是指有心肌梗死病史1.22(1.30-1.46)0.71(0.52-1.99)1.10(0.85-1.41)1.54(1.12-2.10)1.44(1.01-2.05)1.10(0.67-1.82)1第26頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天研究結(jié)論

與二甲雙胍相比，常用的胰島素促泌劑在伴較低和較高心血管風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者增加了死亡和心血管風(fēng)險(xiǎn)。SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr6第27頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天UKPDS研究1(1998)

接受二甲雙胍治療的患者亞組中，心梗危險(xiǎn)下降39%，總死亡率下降35%在UniversityGroup糖尿病研究2（1970）中，磺酰脲類藥物可導(dǎo)致心血管相關(guān)的死亡率升高接受甲苯磺丁脲治療的患者中，心血管原因死亡率（14.7%）大于接受安慰劑治療的患者（10.2%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義（p=0.005）在匯總羅格列酮臨床試驗(yàn)3（2007）的薈萃分析中，羅格列酮心血管事件的發(fā)生率增加納入分析的42項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，心肌梗死和心血管相關(guān)死亡的比數(shù)比分別為1.43（95%CI1.03-1.98，p=0.03）和1.64（95%CI0.98-2.74，p=0.06）UKPDSStudyGroup.Lancet1998;352:854-865MeinertCLetal.Diabetes1970;19:789-830.NissenSEandWolskiK.2007NEnglJMed2007;356:2457-71

降糖藥物對(duì)心血管疾病的影響第28頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天羅格列酮增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)關(guān)注“Rosiglitazonewasassociatedwithasignificantincreaseintheriskofmyocardialinfarctionandwithanincreaseintheriskofdeathfromcardiovascularcausesthathadborderlinesignificance.”Nissenetal.TheNewEnglandJournalofMedicine2007;356:24第29頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天關(guān)注口服降糖藥物與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)“為了確定抗2型糖尿病新藥物的安全性，申辦者必須證明該療法不會(huì)導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)過度增加?！钡?0頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天上市前申請(qǐng)：臨床數(shù)據(jù)2-3期心血管事件判斷新藥申請(qǐng)可獲批準(zhǔn)的雙側(cè)95%置信區(qū)間上限<1.3，可能不需要進(jìn)行批準(zhǔn)后研究新藥申請(qǐng)可獲批準(zhǔn)的雙側(cè)95%置信區(qū)間上限<1.8，需要進(jìn)行批準(zhǔn)后研究雙側(cè)95%置信區(qū)間上限>1.8，新藥申請(qǐng)不能獲得批準(zhǔn)FDA要求對(duì)藥物心血管安全性進(jìn)行評(píng)估第31頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天內(nèi)容糖尿病及降糖治療與心血管疾病的關(guān)系傳統(tǒng)降糖藥物與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系DPP-4抑制劑與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系DPP-4抑制劑的降糖作用機(jī)制及療效GLP-1與DPP-4抑制對(duì)心血管疾病的影響第32頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天IR=免疫活性的.

NauckMetal.Diabetologia.1986;29：46–52.時(shí)間，分鐘IR胰島素，mU/Lnmol/L0.60.50.40.30.20.10806040200180601200正常人群

（n=8）2型糖尿病患者

（n=14）時(shí)間，分鐘IR胰島素，mU/Lnmol/L0.60.50.40.30.20.1080604020018060120

0口服葡萄糖負(fù)荷靜脈注射（IV）葡萄糖腸促胰島激素作用2型糖尿病患者的腸促胰島激素作用減弱.正常人群與2型糖尿病人群中的IncretinEffect第33頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞釋放以葡萄糖依賴的方式刺激β細(xì)胞釋放胰島素抑制胃排空減少食物攝入和降低體重以葡萄糖依賴的方式抑制α細(xì)胞釋放胰高血糖素臨床前模型證實(shí)其有促進(jìn)β細(xì)胞恢復(fù)的作用MeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18：587–606：DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.FarillaLetal.Endocrinology.2003;144：5149–5158.GLP-1--腸促胰島激素第34頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天*********N=10（7M/3F）名2型糖尿病受試者……而胰高血糖素水平（最初受到抑制）升高。隨著血糖水平的下降，胰島素分泌減少...血糖水平隨GLP-1（7–36amide）輸注而下降

1.2pmol/kg/min，持續(xù)240min.*P<0.05.**********-300.00306090120150180210240-300306090120150180210240-3003060901201501802102402.55.07.510.012.515.017.505010015020025030035005101520250.0501001502002503000102030405060胰高血糖素（pmol/L）胰島素（pmol/L）葡萄糖（mmol/L）葡萄糖（mg/dL）胰島素（mU/dL）安慰劑GLP-1（7–36amide）時(shí)間（分鐘）NauckMAetal.Diabetologia.1993;36:741–744.GLP-1對(duì)胰島素和胰高血糖素的效應(yīng)依賴于血糖水平第35頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天E-HA~E--SS--SS--SS--SS--SS--SS-DPP-4GLP-1（7–37）GLP-1（9–37）活性非活性t1/2<1min二肽基肽酶4（DPP-4）抑制第36頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天GLP-1=胰高血糖素樣肽1：GIP=葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽.X捷諾維（DPP-4抑制劑）攝取食物β細(xì)胞釋放腸促胰島激素GLP-1胰腺葡萄糖依賴性

胰島素

（GLP-1和GIP）周圍組織攝取葡萄糖葡萄糖依賴性

胰高血糖素

（GLP-1）胃腸道DPP-4失活的

GIP失活的

GLP-1肝糖原輸出空腹和餐后的血糖水平α細(xì)胞BrubakerPL，DruckerDJEndocrinology2004;145：2653–2659：AhrénBCurrDiabRep2003;3：365–372：

BuseJBetal.In：WilliamsTextbookofEndocrinology,11thed.Philadelphia：Saunders：2008：1329–1389.西格列?。ń葜Z維）的雙通道作用機(jī)制第37頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天西格列汀100mg24h對(duì)DPP-4活性抑制率達(dá)97%qd=daily.aCorrectedfordilutionalandassayeffectsfrombaselinevstime.AlbaMetal.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.健康人群?jiǎn)蝿┝垦芯?/p>

(n=6)西格列汀

100mgqd給藥后時(shí)間（h）012468121624DPP-4抑制,%a020406080100第38頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天完整GLP-1安慰劑西格列汀200mg012345624252601234562425263020100403020100小時(shí)小時(shí)GLP-1（pg/mL）OGTT2hOGTT24h所有患者（N=56）在2小時(shí)行OGTT

19名患者在24小時(shí)行OGTT西格列汀對(duì)完整GLP-124小時(shí)濃度的效應(yīng)第39頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天安慰劑西格列汀25mg西格列汀200mg01020304001234mcIU/mL50556065707501234時(shí)間（小時(shí)）pg/mL血糖負(fù)荷藥物劑量22%~12%胰島素胰高血糖素在2型糖尿病患者中進(jìn)行的交叉研究2個(gè)劑量組的AUC與安慰劑組相比，p<0.052個(gè)劑量組的AUC與安慰劑組相比，p<0.05血糖負(fù)荷藥物劑量1201602002402803200123456時(shí)間（小時(shí)）血糖~26%2個(gè)劑量組的AUC與安慰劑組相比，p<0.001N=56西格列汀對(duì)胰島素、胰高血糖素和血糖偏移的效應(yīng)第40頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天安慰劑對(duì)照單藥治療研究安慰劑對(duì)照與二甲雙胍的聯(lián)合治療研究活性藥物對(duì)照與二甲雙胍的聯(lián)合治療研究安慰劑對(duì)照與吡格列酮的聯(lián)合治療研究安慰劑對(duì)照與磺酰脲類藥物的聯(lián)合治療研究（加和不加二甲雙胍）安慰劑對(duì)照與二甲雙胍/羅格列酮的聯(lián)合治療研究安慰劑對(duì)照與胰島素的聯(lián)合治療研究（加和不加二甲雙胍）在亞洲進(jìn)行安慰劑對(duì)照的單藥治療研究西格列汀臨床研究：

主要的III期臨床試驗(yàn)第41頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天9.29.08.88.68.48.28.07.8061218時(shí)間（周）HbA1c的改變，均數(shù)±SE，%FAS=全分析集;qd=每日一次;SE=標(biāo)準(zhǔn)誤.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.西格列汀100mgqd

(n=339)安慰劑(n=169)組間差異–1.03%

P<0.001亞洲患者單藥研究：西格列汀

(捷諾維)治療18周HbA1c較基線的改變第42頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天FAS=全分析集;LSM=最小二乘均數(shù).MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.–1.0(–1.2to–0.8)–1.4

(–2.0to–0.7)–1.6–1.4–1.2–1.0–0.8–0.6–0.4–0.20總隊(duì)列

基線HbA1c=8.7%(n=339)亞組基線HbA1c≥10%(n=72)減去安慰劑后HbA1c

改變，%西格列汀100mgqd按基線HbA1c分層的HbA1c較基線改變第43頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天中國(guó)患者聯(lián)合二甲雙胍研究：

西格列汀(捷諾維)聯(lián)合二甲雙胍治療顯著降低HbA1c第24周時(shí)的FAS人群/LOCFA1C（%）

較基線的改變

（LS，95%CI）

=-0.88%；p<0.001CSRPN074（03/28/11）第44頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天基線水平較高者聯(lián)合治療后HbA1c下降更顯著第24周時(shí)的FAS人群/LOCFA1c（%）較基線的改變（LS，95%CI）（95%CI）CSRPN074（03/28/11）-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.400.2n=94n=80n=191n=194-0.14-1.020.05-1.02總體隊(duì)列A1c>8.4%-1.1%(-1.35,-0.77)第45頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天聰明藥DPP4抑制劑的適應(yīng)人群第46頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天內(nèi)容糖尿病及降糖治療與心血管疾病的關(guān)系傳統(tǒng)降糖藥物與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系DPP-4抑制劑與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系DPP-4抑制劑的降糖作用機(jī)制及療效GLP-1與DPP-4抑制對(duì)心血管疾病的影響第47頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天Banetal;Circulation2008GLP-1受體：綠色血管/心臟平滑肌：紅色細(xì)胞核：藍(lán)色

腸系膜動(dòng)脈(中膜平滑肌細(xì)胞)微血管內(nèi)皮；冠狀動(dòng)脈平滑肌

心肌細(xì)胞心內(nèi)膜GLP-1受體存在于心血管組織中第48頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天腸促胰島激素對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

血壓

血脂動(dòng)脈粥樣硬化心肌細(xì)胞保護(hù)

心室功能

第49頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)象：日本17位合并輕度高血壓的T2DM（收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥80mmHg）

藥物：西格列汀50mgqd時(shí)間：6個(gè)月

SBP:

130.4mmHg降至119.7mmHg西格列汀有效降低2型糖尿病患者收縮壓OgawaSetal.TohokuJExpMed.2011;223(2):133-5第50頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.00-2.0-4.0-6.0-8.0-10.0-9.4%-7.8%-5.1%-7.6%*-9.3%****較安慰劑變化(%)VLDL-膽固醇血漿FFA血漿ApoB血漿ApoB-48血漿TGTremblayetal,DiabetesObesMetab;20112.00-2.0-4.0-6.0-8.0-10.0-5.1%-2.0%-3.9%-4.7%*ns***較安慰劑變化(%)LDL-膽固醇血漿FFA血漿ApoB血漿ApoB-48血漿TG血漿膽固醇-5.2%+1.7%ns交叉研究西格列汀(100mg/d)

或安慰劑治療6周空腹餐后腸促胰島激素治療改善心血管疾病危險(xiǎn)因素：改善T2DM患者的脂蛋白水平第51頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天GLP-1改善動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展Diabetologia.2011October;54(10):2649–2659.

動(dòng)脈粥樣(mm2)硬化表面積致動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型，分別連續(xù)泵入4周：生理鹽水，活性GLP-1(7-36),GLP-1拮抗劑exendin(9–39)(Ex),活性GLP-1(7-36)+GLP-1拮抗劑exendin(9–39)(Ex),無活性的GLP-1(9-36)共6組，觀察到應(yīng)用活性GLP-1(7-36)可顯著抑制動(dòng)脈粥樣硬化損傷和巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)。巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)(%)動(dòng)脈根部病變(%)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊第52頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天GIP改善動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展在致動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中，分別連續(xù)泵入4周：生理鹽水，活性GIP-1(1-42),GIP-1拮抗劑(Pro3),活性GIP-1(1-42)+GIP-1拮抗劑(Pro3),無活性的GIP-1(3-42)共6組，觀察到應(yīng)用活性GIP-1(1-42)可顯著抑制動(dòng)脈粥樣硬化損傷和巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊動(dòng)脈粥樣(mm2)硬化表面積巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)(%)動(dòng)脈根部病變(%)第53頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天54對(duì)照Sita0204060805mmol/l葡萄糖11mmol/l葡萄糖11mmol/l葡萄糖+/-exendin9-39離體大鼠心臟(缺血/再灌注處理)梗死危險(xiǎn)區(qū)域比例(%)Hausenloyetal,Heart(2010),abstractFC1Vilda=vildagliptin維格列汀

(體內(nèi)2周預(yù)處理)Sita=sitagliptin西他列汀

(體內(nèi)2周預(yù)處理)Exendin9-39=一種GLP-1受體拮抗劑Vilda**對(duì)照SitaVildaVilda+ex9-39VildaSita+ex9-39Sita**體外試驗(yàn)顯示：通過GLP-1依賴機(jī)制，經(jīng)DPP-4抑制劑預(yù)處理可以縮小心肌梗死范圍第54頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天DPP-4基因敲除小鼠心梗面積縮小且生存率明顯提高M(jìn)eghanSauve,etal.GeneticDeletionorPharmacologicalInhibitionofDipeptidylPeptidase-4ImprovesCardiovascularOutcomesAfterMyocardialInfarctioninMice.Diabetes59:1063–1073,2010LAD:左前降支，Dpp4+/+Dpp4基因未敲除小鼠，Dpp4-/-Dpp4基因敲除小鼠第55頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天Sokosetal,JCardiacFail2006除標(biāo)準(zhǔn)治療外，再皮下注射GLP-1治療5周(2.5pmol/kg/minsc)*基線5周基線5周

對(duì)照GLP-1左室射血分?jǐn)?shù)6050403020100LVEF(%)基線5周基線5周

對(duì)照GLP-16分鐘步行試驗(yàn)*距離(m)4003002001000基線5周基線5周

對(duì)照

GLP-1最大攝氧量(VO2max)*VO2max(ml/kg/min)201612840GLP-1改善慢性心衰患者的左室功能第56頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天Readetal;CircCardiovascImaging201080706050射血分?jǐn)?shù)(%)基線應(yīng)激高峰恢復(fù)西格列汀(100mg)對(duì)照**通過2-D心超評(píng)估藥物/安慰劑在t=-2小時(shí)給予(75g口服葡萄糖在試驗(yàn)開始之前t=0小時(shí)給予，以刺激內(nèi)源性GLP-1)西格列汀提高冠心病患者心肌對(duì)多巴酚丁胺負(fù)荷的反應(yīng)性，減輕心肌頓抑對(duì)其心臟收縮力的影響第57頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天DPP-4抑制劑不改變體重420-2-4體重改變(kg)02461014182226時(shí)間(周)**#*#*#*#*#*#*#艾塞那肽

每周一次

(2mg/周)西格列汀

(100mgqd)吡格列酮(45mgqd)Bergenstaletal,Lancet2010在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用基礎(chǔ)體重88kg腸促胰島激素治療改善心血管疾病危險(xiǎn)因素不增加2型糖尿病患者體重第58頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天DPP-4抑制劑安全性薈萃分析證實(shí)心血管安全性MajorCVEventsOddRatio,95%ConfidentialIntervalsCurrentMedicalResearch&OpinionVol.27,No.S3,2011,57–64(53個(gè)研究，33,881例患者)2011年Meta分析第59頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床前期研究提示GLP-1可能有心臟保護(hù)作用(eg.Nikolaidisetal,Circulation2004;BoseetalDiabetes,2005;Noyan-Ashrafetal,Diabetes2009;Sauvéetal,Diabetes2010)臨床研究提示GLP-1可能改善心血管功能

(eg.Sokosetal,JCardiacFail2006)腸促胰島激素治療使血壓有適當(dāng)?shù)南陆?/p>

(eg.Klonoffetal,CurrMedResOpin2008;Garberetal,Lancet2009;Mistryetal,JClinPharmacol2008;Nathwanietal,ADA2006,474-P)腸促胰島激素治療對(duì)血脂有適當(dāng)改善

(eg.KlonoffetalCurrMedResOpin2008;Matikainenetal,Diabetologia2006)體重下降(腸促胰島激素類似物;

eg.Klonoffetal,CurrMedResOpin2008;Garberetal,Lancet2009)

或體重不變(DPP-4抑制劑;

eg.Gokeetal,HormMetabRes2008;Naucketal,DiabetesObesMetab2007)在臨床試驗(yàn)中,總的心血管事件發(fā)生率有下降

(eg.Williams-Herman;BMCEndocrDisord.2008;KothnyetalEASD2008,poster915;Frederichetal;PostgradMed,2010)總結(jié)–腸促胰島激素治療是否改善

2型糖尿病的心血管疾病危險(xiǎn)因素？第60頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天TECOS:評(píng)價(jià)西格列汀的心血管結(jié)局研究。2008年12月啟動(dòng)至第一次出現(xiàn)復(fù)合CV結(jié)果的時(shí)間（>14000例患者；記錄CV疾?。?gt;4年或直到出現(xiàn)13000個(gè)主要終點(diǎn))EXAMINE:阿格列汀與標(biāo)準(zhǔn)治療在患有2型糖尿病和急性冠脈綜合征的患者中