長(zhǎng)效激素避孕藥防止妊娠的分析進(jìn)展

長(zhǎng)效激素避孕藥防止妊娠的分析進(jìn)展

蓋凌劉文廣施紅張美華【關(guān)鍵詞】長(zhǎng)效激素避孕藥;防止;妊娠提供有效的避孕方法是婦女衛(wèi)生保健工作者基本職責(zé)，最為有效的、長(zhǎng)效、可恢復(fù)的避孕方法，一般是指皮下埋置系統(tǒng)、長(zhǎng)效、可恢復(fù)激素避孕藥和宮內(nèi)節(jié)育器[1]。這些避孕方法較其他短效可恢復(fù)避孕(如口服避孕藥丸、避孕套等)相比有許多優(yōu)點(diǎn)，主要是這些方法一旦使用就不需每天堅(jiān)持應(yīng)用，它們的有效期較長(zhǎng)，一般3~10年。由短效可恢復(fù)避孕方法轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)效方法有助于降低較高的非意愿妊娠率[1]。盡管可選擇的避孕方法日益增多，但是非意愿妊娠仍然是全球需要亟待解決的問(wèn)題，所有妊娠中多達(dá)30%是非意愿妊娠，有關(guān)專家提出許多預(yù)防措施，尤其是建議應(yīng)用長(zhǎng)效可恢復(fù)避孕方法(long-actingreversiblecontraceptive，LARC，長(zhǎng)效可恢復(fù)性避孕)。但是，一些長(zhǎng)效避孕方法可能存在一些副作用以及人們對(duì)今后生育能力的恢復(fù)存有疑慮，本綜述的目的就是討論非意愿妊娠長(zhǎng)效激素避孕藥的應(yīng)用效果及不利影響。1長(zhǎng)效可恢復(fù)避孕的益處和限制計(jì)劃生育工作人員可通過(guò)避孕咨詢服務(wù)，為處于非意愿妊娠高風(fēng)險(xiǎn)的婦女提供可信賴的避孕方法，防止妊娠，包括注射用激素避孕藥和皮下埋置系統(tǒng)等。這些避孕方法可提供給那些不宜使用含雌激素的婦女，與口服避孕藥和避孕套相比，長(zhǎng)效可恢復(fù)避孕方法不需要夫妻雙方的依從性。長(zhǎng)效可恢復(fù)避孕方法應(yīng)用范圍廣且安全，可推薦給易引發(fā)心血管疾患的婦女(如糖尿病、肥胖)、癲癇和身體或智力殘障的婦女。此外，對(duì)未產(chǎn)婦而言，沒(méi)有禁忌證，而對(duì)青春期和圍絕經(jīng)期婦女幾乎沒(méi)有或很少限制。青春期女性持續(xù)應(yīng)用長(zhǎng)效可恢復(fù)避孕方法的比率類似于或高于復(fù)方口服避孕藥[2]。雖然長(zhǎng)效可恢復(fù)避孕方法有許多益處，但在一些地區(qū)，這些避孕方法連續(xù)使用的頻率明顯少于該區(qū)域使用者依賴的避孕方法[3]，長(zhǎng)效可恢復(fù)避孕方法沒(méi)有被充分利用原因很多，包括：(1)避孕婦女對(duì)長(zhǎng)效可恢復(fù)避孕方法的誤解和誤導(dǎo);(2)避孕初期花費(fèi)較高，即使在整個(gè)避孕過(guò)程，避孕花費(fèi)相對(duì)較低;(3)服務(wù)提供者的依賴性，包括對(duì)特殊臨床技能和儀器的需求。2皮下避孕埋植系統(tǒng)在預(yù)防非意愿妊娠的應(yīng)用皮下避孕埋置系統(tǒng)是一種埋置在婦女上臂皮下、含孕激素的硅膠棒，最初的皮下埋置系統(tǒng)是Norplant○R，由6根含有左旋18甲基炔諾酮硅膠棒構(gòu)成，現(xiàn)已被更簡(jiǎn)單的單根棒或2根棒所替代，現(xiàn)在最常用的埋置系統(tǒng)是Implanon○R和Jadelle○R，我國(guó)研制的左炔諾孕酮Ⅱ皮下埋植系統(tǒng)(Sino-implantⅡ)類似于Jadelle是由2根硅膠棒構(gòu)成，每根含左炔諾孕酮75mg。皮下埋植劑避孕方法在世界范圍廣泛應(yīng)用，是最有效、可恢復(fù)的避孕方法之一，皮下埋植系統(tǒng)尤其適用于不宜應(yīng)用含雌激素的婦女，對(duì)許多患有慢性疾病的婦女可安全使用，避孕失敗率類似于輸卵管絕育術(shù)，但是，取出埋植劑后在數(shù)日內(nèi)即可恢復(fù)生育力[4]。此外，皮下埋植系統(tǒng)在產(chǎn)后可立刻安全放置，確保防止非意愿妊娠的發(fā)生[4]。不規(guī)則流血是所有單純?cè)屑に仄は侣裰蚕到y(tǒng)常見(jiàn)副作用，在植入前進(jìn)行避孕咨詢應(yīng)闡述皮下埋植系統(tǒng)避孕的有效性和可能的不利影響，能提高該避孕方法的使用率和連續(xù)應(yīng)用率。2.1ImplanonImplanon是一種單一硅膠棒的單純?cè)屑に芈裰脛?，有效避孕期?年，該制劑含68mg依托孕烯，放置最初階段每天緩慢釋放60μg依托孕烯，此后逐漸緩慢、平穩(wěn)降低釋放，就大多數(shù)應(yīng)用Implanon的婦女而言，血清依托孕烯水平維持在足以抑制排卵水平。Darney等[5]報(bào)道942例年齡18~40歲健康婦女應(yīng)用Implanon的研究結(jié)果，有6例在取出埋置劑后14天內(nèi)發(fā)生妊娠，根據(jù)美國(guó)食品、藥品管理局要求，任何發(fā)生在停止使用某種激素避孕藥后14天內(nèi)發(fā)生的妊娠都應(yīng)考慮為避孕失敗，筆者將這6例計(jì)入有效性統(tǒng)計(jì)分析后，累積指數(shù)為0.38。Aisien[6]等觀察32例婦女應(yīng)用Implanon12個(gè)月的有效性及副作用。12個(gè)月的有效性和連續(xù)應(yīng)用率分別為100%和93.8%，應(yīng)用12個(gè)月收縮壓和舒張壓明顯降低(P<0.003/0.05)，但仍在正常范圍。副作用是月經(jīng)異常，56.3%的婦女月經(jīng)減少，3.1%增加，40.6%為混合流血模式。其他不利影響有頭痛(12.5%)和性欲下降(9.4%)。有2例因月經(jīng)過(guò)多和頭痛終止該避孕方法。Lewis[7]比較12~18歲女性產(chǎn)后應(yīng)用Implanon、復(fù)方口服避孕藥丸、肌注醋酸甲羥基孕酮和避孕套24個(gè)月重復(fù)妊娠的發(fā)生率，產(chǎn)后24個(gè)月，35%的受試者再次妊娠，與其他避孕方法相比，Implanon應(yīng)用者妊娠更為延遲(P=0.022)，距前一次妊娠平均間距為23.8個(gè)月，而COCP和DMPA組為18.1個(gè)月，避孕套組則17.6個(gè)月。在試驗(yàn)期，Implanon組與其他方法比較，連續(xù)應(yīng)用率最高(P<0.001)，平均應(yīng)用時(shí)間為18.7個(gè)月，而COCP和DMPA組則11.9個(gè)月。Implanon的避孕失敗率低于或類似于口服避孕藥、IUD和女性絕育術(shù)[8]，由于Implanon不含雌激素，最常見(jiàn)的不利影響是月經(jīng)血的改變和與孕激素相關(guān)的副作用，月經(jīng)血的改變主要包括閉經(jīng)、月經(jīng)減少、月經(jīng)增多和經(jīng)期延長(zhǎng)。應(yīng)用初期月經(jīng)不正常的婦女在隨后的應(yīng)用中至少有50%得到改善[9]。Blumenthal等[10]綜述11個(gè)國(guó)家臨床研究綜合分析Implanon的安全性，對(duì)婦女的隨訪證實(shí)應(yīng)用Implanon1~5年的終止率為32.7%，最主要的終止原因是藥物的副作用、不規(guī)則流血和計(jì)劃妊娠。最常見(jiàn)的副作用是胃腸道功能紊亂、頭痛、體重增加、痤瘡和乳房疼痛。Power[11]分析9項(xiàng)研究比較Implanon和Norplant的避孕效果，兩種埋置劑都有很高的避孕效果，任何研究都沒(méi)有妊娠的報(bào)道，用藥4年，避孕有效性、連續(xù)應(yīng)用率、激素副作用和對(duì)全身不利影響沒(méi)有任何差異。兩種埋置劑最常見(jiàn)的副作用是月經(jīng)血的改變，應(yīng)用Implanon2年后閉經(jīng)的發(fā)生率明顯高于Norplant組。2.2JadelleJadelle由兩根硅膠棒構(gòu)成，每根含左旋18甲基炔諾酮75mg，Jadelle于月經(jīng)周期的最初7天內(nèi)放置，放置24h后即可起到避孕作用。臨床研究證實(shí)放置3年，累積妊娠率為0.3%，5年為1.1%。與單純?cè)屑に乇茉兴幭嗨?，Jadelle最常見(jiàn)的副作用是月經(jīng)血的改變，其他的副作用類似于其他激素避孕藥。雖然一些婦女在應(yīng)用Jadelle期間出現(xiàn)不規(guī)則流血，但大多數(shù)婦女應(yīng)用Jadelle6~9個(gè)月后，月經(jīng)變得更規(guī)律。Laphikanont等[12]對(duì)59例年齡20~45歲婦女應(yīng)用Jadelle6個(gè)月，觀察避孕效果和副作用，在完整6個(gè)月的應(yīng)用期間，沒(méi)有意外妊娠發(fā)生，最主要的副作用是不規(guī)則流血，最常見(jiàn)的月經(jīng)模式是繼不規(guī)則流血之后發(fā)生閉經(jīng)，體重、身體質(zhì)量指數(shù)和收縮壓、舒張壓沒(méi)有明顯改變，常見(jiàn)的非月經(jīng)不利影響是頭痛、痤瘡和脫發(fā)。Steiner等[13]綜述4項(xiàng)隨機(jī)研究，分析15943例應(yīng)用中國(guó)生產(chǎn)的左炔諾孕酮Ⅱ皮下埋植系統(tǒng)的研究表明第1年的妊娠率為0~0.1%。5年的累積妊娠率范圍0.7%~2.1%;而6項(xiàng)非隨機(jī)研究中有5項(xiàng)研究應(yīng)用7年的累積妊娠率范圍為0~0.64%，另一項(xiàng)研究4年的累積妊娠率為1.2%。月經(jīng)紊亂是左炔諾孕酮Ⅱ皮下埋植劑的主要副作用，因月經(jīng)異常5年累積終止率為12.5%~15.5%，其他埋置劑的終止率分別為：Norplant14.6%，左旋-18-甲基炔諾孕酮Ⅰ為13.2%~19.97%。與左旋-18-甲基炔諾孕酮Ⅰ和Norplant相比，終止率明顯降低。作者認(rèn)為左炔諾孕酮Ⅱ皮下埋植劑是最有效的避孕方法之一，妊娠率類似于Jadelle，Implanon和Norplant，由于較其他埋置系統(tǒng)的價(jià)格低，更易推廣[13]。3肌注用單純?cè)屑に乇茉兴幵陬A(yù)防非意愿妊娠的應(yīng)用目前，在100多個(gè)國(guó)家最常用的長(zhǎng)效單純?cè)屑に乇茉兴幱?種，醋酸甲羥基孕酮(DMPA)和庚酸炔諾酮(NET-EN)。DMPA每3個(gè)月肌注1次，劑量150mgDMPA;而ENT-EN則每2個(gè)月肌注200mg，肌肉注射后的最初階段，血清孕激素水平急劇增高，隨后的幾周，孕激素逐漸降低。DMPA也有另一種制劑，經(jīng)皮下每12周注射1次。皮下注射用DMPA較肌注用DMPA的劑量降低了30%，但可抑制排卵至少13周，不受身體質(zhì)量指數(shù)的影響。DMPA和NET-EN的避孕作用機(jī)制主要是抑制排卵、使宮頸黏液變稠阻止精子的穿透及使子宮內(nèi)膜變薄妨礙受精卵的植入。DMPA和NET-EN是一種高效避孕藥，具有很好的耐受性。就DMPA而言，已有報(bào)道使用第1年累積妊娠率為0.1%~0.7%，第2年為0.4%;而NET-EN第1年、第2年的累積妊娠率為0.4%，月經(jīng)的改變、體重增加和骨礦物質(zhì)密度降低是兩種注射用避孕藥的主要不利影響，大約50%使用DMPA或NET-EN的婦女因月經(jīng)改變而終止使用，21%DMPA使用者出現(xiàn)閉經(jīng)，流血時(shí)間和點(diǎn)滴出血狀況兩組類似[14]。臨床研究表明應(yīng)用兩種肌注避孕藥超過(guò)1年體重增加2~3kg，Bonny等[15]最近報(bào)道97例青春期女性應(yīng)用DMPA后體重和身體質(zhì)量指數(shù)的變化，21%青春期女性應(yīng)用DMPA體重增加，應(yīng)用前、應(yīng)用后6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月身體質(zhì)量指數(shù)增加低于5%和超過(guò)5%分別為：23.4和24.5(P=0.31)、23.3和26.6(P=0.009)、24.2和28.7(P=0.007)、25.7和32.1(P=0.01)。筆者認(rèn)為應(yīng)用DMPA6個(gè)月后體重增加超過(guò)5%的婦女繼續(xù)應(yīng)用，具有過(guò)度肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。骨礦物質(zhì)密度降低是影響肌注激素避孕藥應(yīng)用的另一原因，文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用肌注單純?cè)屑に乇茉兴幙蓪?dǎo)致骨礦物質(zhì)密度降低，停藥后可實(shí)質(zhì)性恢復(fù)[16]。由于BMD的降低值尚未達(dá)到“骨折閾值”，因此是否增加骨折風(fēng)險(xiǎn)仍有待進(jìn)一步研究[17]。但是，青春期女性應(yīng)用DMPA是否能夠獲得骨密度峰值一直是人們擔(dān)心的問(wèn)題，最近的研究表明，青春期女性停止使用DMPA后，BMD可實(shí)質(zhì)性恢復(fù)[16]。終止使用肌注用單純?cè)屑に乇茉兴帲Φ幕謴?fù)較慢，大約需1年。綜上所述，皮下埋置系統(tǒng)、肌肉注射避孕藥是高效、長(zhǎng)效、可恢復(fù)避孕方法，對(duì)預(yù)防非意愿妊娠具有良好的使用價(jià)值，月經(jīng)模式的改變和其他一些不利影響是阻礙這些避孕方法充分應(yīng)用的主要原因，應(yīng)用前的避孕咨詢應(yīng)充分告知這些避孕方法的優(yōu)點(diǎn)及不利影響，有助于推廣使用?！?DeansEI，GrimesDA.Intrauterinedevicesforadolescents:asystematicreview.Contraception，2009，79(6):418-423.3ClelandJ.Contraceptioninhistoricalandglobalperspective.BestPractResClinObstetGynaecol，2009，23(2):165-176.4McDonald-MosleyR，BurkeAE.Contraceptiveimplants.SeminReprodMed，2010，28(2):110-117.5DarneyP，PatelA，RosenK，etal.Safetyandefficacyofasingle-rodetonogestrelimplant(Implanon):resultsfrom11internationalclinicaltrials.FertilSteril，2009，91(5):1646-1653.6AisienAO，EnosoleaseME.Safety，efficacyandacceptabilityofimplanonasinglerodimplantablecontraceptive(etonogestrel)inUniversityofBeninTeachingHospital.NigerJClinPract，2010，13(3):331-335.7LewisLN，DohertyDA，HickeyM，etal.Implanonasacontraceptivechoiceforteenagemothers:acomparisonofcontraceptivechoices，acceptabilityandrepeatpregnancy.Contraception，2010，81(5):421-426??8TrussellJ，WynnLL.ReducingunintendedpregnancyintheUnitedStates.Contraception，2008，77(1):1-5.9MansourD，KorverT，Marintcheva-PetrovaM，etal.TheeffectsofImplanononmenstrualbleedingpatterns.EurJContraceptReprodHealthCare，2008，13(Suppl.1):13-28.10BlumenthalPD，Gemzell-DanielssonK，Marintcheva-PetrovaM.TolerabilityandclinicalsafetyofImplanon.EurJContraceptReprodHealthCare，2008，13(Suppl.1):29-36.11PowerJ，F(xiàn)renchR，CowanF.Subdermalimplantablecontraceptivesversusotherformsofreversiblecontraceptivesorotherimplantsaseffectivemethodsforpreventingpregnancy.CochraneDatabaseSystRev，2007，3:CD001326.12LaphikanontW，TaneepanichskulS.EffectsofJadelleusedinThaiwomenagedbetween20and45yearsinKingChulalongkornMemorialHospital.JMedAssocThai，2006，89(6):761-766.13SteinerMJ，LopezLM，GrimesDA，etal.Sino-implant(II)-alevonorgestrel-releasingtwo-rodimplant:systematicreviewoftherandomizedcontrolledtrials.Contraception，2010，81(3):197