藥理學(xué)第三十二章抗菌藥物概論

藥理學(xué)第三十二章抗菌藥物概論化療對病原體所至疾病的藥物治療稱為化學(xué)治療，簡稱化療?；熕?/p>

抗病原微生物藥抗寄生蟲藥抗腫瘤藥

化學(xué)治療(chemotherapy,化療)第2頁,共26頁，2024年2月25日，星期天病原體病原微生物（細(xì)菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、真菌、病毒等）寄生蟲惡性腫瘤細(xì)胞抗腫瘤藥抗寄生蟲藥抗病原微生物藥第3頁,共26頁，2024年2月25日，星期天革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌：

鑒別細(xì)菌時，用龍膽紫初染，加碘液處理，再以酒精脫色，最后用稀酚紅復(fù)染。凡染后菌體呈紫色的，稱“革蘭氏陽性菌”，包括葡萄球菌、鏈球菌、破傷風(fēng)梭菌等；菌體呈紅色或土黃色的，稱“革蘭氏陰性菌”，包括大腸桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、腦膜炎雙球菌等。第4頁,共26頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共26頁，2024年2月25日，星期天G+球菌：金葡菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎雙球菌、表皮葡萄球菌G+桿菌：破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌、難辨梭狀芽胞桿菌、白喉桿菌G-桿菌：大腸桿菌、變形桿菌、沙門菌屬（傷寒、副傷寒、腸炎桿菌）、志賀菌屬（痢疾、福氏、鮑氏、宋氏菌）、克雷伯屬（肺炎桿菌）、鼠疫桿菌、結(jié)腸炎桿菌、霍亂桿菌；流感桿菌、副流感桿菌、假單胞菌屬（綠膿桿菌）、布魯菌屬、百日咳桿菌、軍團(tuán)菌屬G-球菌：腦膜炎雙球菌，淋球菌，分枝桿菌屬：結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌螺旋體：梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體立克次體：斑疹傷寒、恙蟲病支原體衣原體常見病原體種屬第6頁,共26頁，2024年2月25日，星期天耐藥性殺菌作用致病作用機(jī)體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內(nèi)過程防治作用與不良反應(yīng)化學(xué)治療學(xué)第7頁,共26頁，2024年2月25日，星期天

理想的抗菌藥的特點對病原微生物有高度的選擇性，對宿主無毒或低毒。細(xì)菌對其不易產(chǎn)生耐藥性。具有優(yōu)良的藥動學(xué)特點（速效、強(qiáng)效、長效）。性狀穩(wěn)定，不易被分解。使用方便、價格低廉。第8頁,共26頁，2024年2月25日，星期天抗菌譜(antibacterialspectrum)

抗菌范圍廣譜抗菌藥四環(huán)素、氯霉素窄譜抗菌藥異煙肼化療指數(shù)(chemotherapeuticindex,CI)

是衡量化療藥物有效性和安全性的重要參數(shù),可用動物實驗的LD50/ED50或

LD5/ED95表示,CI越高,臨床應(yīng)用價值越大越安全.抗菌活性(antibacterialactivity)

抑制或殺滅病原微生物的強(qiáng)度常用術(shù)語第9頁,共26頁，2024年2月25日，星期天最低抑菌濃度

(minimalinhibitoryconcentration,MIC)*測定抗菌藥物抗菌活性大小的一個指標(biāo)。*指在體外培養(yǎng)細(xì)菌18～24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度

(minimalbactericidalconcentration,MBC)*是衡量抗菌藥物抗菌活性大小的指標(biāo)。*能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。*有些藥物的MIC和MBC很接近，如氨基苷類抗生素，有些藥物的MBC比MIC大，如β-內(nèi)酰胺類抗生素。第10頁,共26頁，2024年2月25日，星期天抑菌藥(bacteriostaticdrugs)

四環(huán)素殺菌藥(bactericidedrugs)

青霉素類、氨基糖苷類抗生素天然、人工半合成的抗生素抗菌后效應(yīng)（post-antibi`oticeffect，PAE）

是指抗生素與細(xì)菌短暫接觸后，撤走藥物,濃度逐漸降低甚至低于最低抑菌濃度(MIC)，在一定時間內(nèi)仍然對細(xì)菌生長產(chǎn)生持續(xù)抑制作用.第11頁,共26頁，2024年2月25日，星期天首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）

*抗菌藥物指在初次接觸細(xì)菌時有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時間(數(shù)小時)以后，才會再起作用。*氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。第12頁,共26頁，2024年2月25日，星期天1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成2.影響胞膜的通透性3.抑制蛋白合成4.影響葉酸代謝及核酸合成抗菌藥的作用機(jī)制第13頁,共26頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共26頁，2024年2月25日，星期天1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成

-乙酰胞壁酸胞漿胞漿膜胞漿膜外環(huán)絲氨酸-乙酰胞壁酸五肽-乙酰胞壁酸五肽-乙酰葡萄糖胺雙糖五肽雙糖十肽雙糖十肽交叉聯(lián)接+磷霉素桿菌肽β-內(nèi)酰胺類××××NNNN第15頁,共26頁，2024年2月25日，星期天2.影響胞漿膜（細(xì)胞膜）的通透性

細(xì)菌細(xì)胞膜與一般生物膜相同，具有選擇性運輸和屏障作用。損傷細(xì)胞膜則影響膜的屏障功能，增加其通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏和細(xì)胞死亡。多烯類:真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合多粘菌素:細(xì)菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合第16頁,共26頁，2024年2月25日，星期天氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類︱抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成︱第17頁,共26頁，2024年2月25日，星期天磺胺類二氫葉酸合成酶二氫葉酸四氫葉酸合成蛋白質(zhì)二氫葉酸還原酶甲氧芐啶①抗葉酸代謝PABA4.抑制細(xì)菌體內(nèi)核酸的合成第18頁,共26頁，2024年2月25日，星期天②抑制核酸合成

喹諾酮類DNA回旋酶利福平與RNA多聚酶結(jié)合，阻礙mRNA合成

第19頁,共26頁，2024年2月25日，星期天抑制細(xì)胞壁合成（青霉素、頭孢菌素）蛋白質(zhì)影響蛋白質(zhì)合成（氨基苷類、四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素）影響RNA合成（利福霉素類）影響葉酸合成（磺胺類）影響胞漿膜通透性（多粘菌素、制霉菌素、兩性霉素B）中介體抑制DNA合成（喹諾酮類）第20頁,共26頁，2024年2月25日，星期天細(xì)菌的耐藥性(bacterialresistance)1.固有耐藥性(intrinsicresistance)

天然耐藥性，基于藥物作用機(jī)制，染色體介導(dǎo)的代代相傳的耐藥性綠膿桿菌對氨芐西林、厭氧菌對氨基糖苷類2.獲得耐藥性(acquiredresistance)

多發(fā)生于細(xì)菌與抗菌藥物多次反復(fù)接觸后形成,多由質(zhì)粒介導(dǎo),易于傳播。

第21頁,共26頁，2024年2月25日，星期天耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制產(chǎn)生滅活酶水解酶（

-內(nèi)酰胺酶）合成酶（氨基糖苷類鈍化酶，氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶）降低外膜通透性*很多廣譜抗菌藥都對銅綠假單胞菌無效或作用很弱，主要是抗菌藥物不能進(jìn)入銅綠假單胞菌菌體內(nèi)，故產(chǎn)生天然耐藥。氨基苷類抗生素不易透過腸球菌細(xì)胞壁而耐藥*細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（porin）的性質(zhì)和數(shù)量來降低細(xì)菌的膜通透性而產(chǎn)生獲得性耐藥。第22頁,共26頁，2024年2月25日，星期天改變靶位的結(jié)構(gòu)

1.改變靶蛋白，降低與抗菌藥的親和力

2.增加靶蛋白的數(shù)量，維持微生物正常形態(tài)與功能

3.新合成功能正常、與抗菌藥親和力低的靶蛋白加強(qiáng)藥物外排作用四環(huán)素類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、

-內(nèi)酰胺類改變代謝途徑第23頁,共26頁，2024年2月25日，星期天多重耐藥的產(chǎn)生與對策

多重耐藥：細(xì)菌對多種抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥(multi-drugresistanceMDR)，又名多藥耐藥。

對策:嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥,合理用藥第24頁,共26頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥的應(yīng)用原則1.盡早確定病原菌，按適應(yīng)證選藥藥敏試驗，癥狀嚴(yán)重可在臨床診斷的基礎(chǔ)上預(yù)測最可能的致病菌?？咕幈仨氃诟腥静课贿_(dá)到有效抗菌濃度。此外，還應(yīng)考慮患者的全身狀況和肝腎功能狀態(tài)、藥物代謝動力學(xué)特點，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的可能性、不良反應(yīng)和價格等方面因素。