免疫調(diào)節(jié)知識講座

免疫調(diào)節(jié)

immuneregulation1免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024

Immuneregulation

Theabilityoftheimmunesystemtosenseandregulateitsownresponses2免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024免疫系統(tǒng)的反饋調(diào)節(jié)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定

大量入侵并能迅速增殖的病原體激發(fā)機體產(chǎn)生強有力的免疫應(yīng)答。這一應(yīng)答往往導(dǎo)致機體自穩(wěn)狀態(tài)的偏移，因而病原體被清除之后，免疫系統(tǒng)憑借其感知能力，通過反饋

調(diào)節(jié)，恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（homeostasis）。3免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024

自身應(yīng)答的強度并實施調(diào)節(jié)，是免疫系統(tǒng)的一個重要功能。這一調(diào)節(jié)包括正向和負向兩個方面。免疫調(diào)節(jié)(immuneregulation)是由多因素參與的生物學(xué)現(xiàn)象，屬于免疫系統(tǒng)一個正常的生理功能，達到維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。不同于對應(yīng)答過程實施的免疫干預(yù)(immuneintervention)，是人為地改變或修正正?；虍惓５拿庖邞?yīng)答格局和免疫調(diào)節(jié)的進程。在于疾病防治的目的。4免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)抑制性受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細胞抗獨特型淋巴細胞克隆對特異性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)效應(yīng)細胞分化及效應(yīng)功能的負向調(diào)節(jié)最適免疫應(yīng)答格局的群體調(diào)節(jié)免疫干預(yù)和疾病防治5免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024一、TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的反饋調(diào)節(jié)二、通過抑制信號途徑調(diào)控細胞因子的激活三、補體效應(yīng)的調(diào)節(jié)四、免疫-內(nèi)分泌-神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用和調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)6免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024

固有免疫應(yīng)答中的雙時相負調(diào)節(jié)刺激信號NF-

B,MAPKIRAK-M,SOCS-1PI-3K早期后期抑制信號抑制信號效應(yīng)期特點：維持適當?shù)姆磻?yīng)強度耐受期特點：無反應(yīng)性炎癥反應(yīng)時間細胞應(yīng)答強度TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的反饋調(diào)節(jié)7免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024固有免疫中針對TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負向調(diào)節(jié)ASK1:凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1；IRAK:IL-1受體相關(guān)激酶；MAPK:絲裂原激活蛋白激酶；MyD88:髓樣分化因子88;NF-

B:核因子

B；PI3K:磷酸肌醇3激酶；PIP2:2磷酸磷脂酰肌醇；PIP3:三磷酸磷脂酰肌醇；PKB:蛋白激酶B;Rac:小G蛋白;SIGIRR:單一IgIL-1R相關(guān)分子;TIRAP:TIR(Toll/IL-1受體)相關(guān)蛋白;TRAF6:TNF受體相關(guān)因子6。促炎癥細胞因子基因轉(zhuǎn)錄TLR4CD14ST2SIGIRRMD2MyD88TIRAPTRAF6SOCS1IRAK1IRAK4NF-

BMAPKPKBPI3KMyD88s（變異體）IRAK-MRac1PIP2PIP3ASK1miR-146受體銜接蛋白信號分子激酶轉(zhuǎn)錄因子抑制因子微小RNA基因轉(zhuǎn)錄激活抑制對TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)反

饋調(diào)節(jié)的分子微小RNA對TLR信

號的反饋調(diào)節(jié)8免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024JakPTPSOCSPTPPIASSTATSTATYYpCkCk-RUbJak蛋白酶體泛素細胞核細胞因子Jak-STAT信號途徑的反饋調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)分別由細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白（SOCS）、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP)、對已激活Stat的蛋白抑制分子（PIAS）和泛素-蛋白酶體降解所承擔。細胞因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)泛素化與反饋調(diào)節(jié)(第十章)①發(fā)揮脫磷酸化作用的蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），如PTP1(SHP1)、SHP2和CD45；②對已激活Stat的蛋白抑制分子（proteininhibitorofactivatedStat,PIAS）；③細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白（suppressorofcytokinesignaling,SOCS）。④泛素-蛋白酶體途徑對Jak蛋白激酶實施的降解。

通過抑制信號途徑調(diào)控細胞因子的激活9免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024C蛋白質(zhì)泛素化降解JakStatCISSOCS1SOCS3JakAJakStatStat胞核DNA細胞因子受體細胞因子SOCS家族部分成員DN端區(qū)SH2結(jié)構(gòu)域SOCS盒胞核B

基因X,Y,ZSOCS基因生物學(xué)效應(yīng)YpStat

其它信號途徑基因轉(zhuǎn)錄Stat細胞因子細胞因子受體磷酸化胞核JakYCISSOCS1SOCS2SOCS3pYSOCS蛋白以負向反饋環(huán)路阻抑細胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)A.

細胞因子(Ck)未與受體結(jié)合,JakPTK和轉(zhuǎn)錄因子Stat處于未激活狀態(tài)。B.Ck結(jié)合受體后,受體分子成簇,Jak發(fā)生相互磷酸化而激活，使受體胞質(zhì)部分酪氨酸(Y)殘基發(fā)生磷酸化(pY)。后者招募Stat，并由Jak使其發(fā)生磷酸化。Stat二聚體形成并轉(zhuǎn)位，啟動多種基因（X,Y,Z）轉(zhuǎn)錄,行使生物學(xué)效應(yīng)。同時SOCS基因被激活。C.

產(chǎn)生的SOCS蛋白分別與Jak及胞質(zhì)中受體分子活性部位結(jié)合，抑制Jak及Stat活性，并通過細胞泛素化程序引發(fā)蛋白質(zhì)降解。D.

框內(nèi)為SOCS蛋白家族結(jié)構(gòu)圖(只列出前四個成員)。注意SOCS1和SOCS3的N端區(qū)帶有激酶抑制區(qū)(紅色)，可以高親和力結(jié)合Jak并使其失活。SOCS蛋白以負反饋環(huán)路調(diào)控細胞因子受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)10免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024受SOCS調(diào)控的主要因子SOCS細胞因子克隆刺激因子激素和生長因子PAMPCISIL-2,3EPOGH,催乳素SOCS-1IL-2,-4,-6,-7,-12,-15,EPO,TPO,TDLPGH,催乳素,胰島素,leptinLPS,CpG

IFN-

/

,IFN-,LIF,TNF-

SOCS-2IL-6 GH,IGF-1SOCS-3IL-2,-4,-6,-9,-11,IFN-/

, EPOGH,催乳素,胰島素,leptin IFN-,LIFSOCS-5IL-4,-6CIS:細胞因子誘導(dǎo)的SH2結(jié)構(gòu)域攜帶蛋白；EPO:紅細胞生成素；GH:生長激素；IGF-1：胰島素樣生長因子；LIF:白血病抑制因子；TPO:血小板生成素；TSLP:胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素。11免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024+抗原肽抗原提呈內(nèi)源性抗原19S調(diào)節(jié)復(fù)合物28S蛋白酶體泛素連接酶20S蛋白酶體ATPATPATPATPE1E2DUBE2:結(jié)合酶E3E3:連接酶E1:激活酶DUB:分解酶泛素蛋白質(zhì)泛素聚合鏈蛋白酶體肽段AB內(nèi)源性抗原在胞質(zhì)中通過泛素-蛋白酶體途徑降解A.泛素-蛋白酶體降解途徑；B.發(fā)生泛素化的抗原分子通過調(diào)節(jié)復(fù)合物進入28S蛋白酶體后降解成抗原肽。19S的調(diào)節(jié)復(fù)合物像兩頂帽子覆蓋在蛋白酶體兩端，可結(jié)合泛素分子和非折疊的肽鏈促使其進入蛋白酶體的酶解孔道。12免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/202413免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024TypeIinterferonsignallingisregulatedbyheterologouspathways.Variousreceptorpathwayscross-regulatethetypeIinterferon(IFN)response;thisalterstheexpressionlevelsandactivationstatesofIFNsignallingcomponents.Variousmitogen-activatedproteinkinase(MAPK)-activatingpathways,suchasthoseinducedbypattern-recognitionreceptors(PRRs),enhancesignaltransducerandactivatoroftranscription1(STAT1)transcriptionalactivitythroughphosphorylationofaconservedcarboxy-terminalserine.Low-levelbasalsignallingbyimmunoreceptortyrosine-basedactivationmotif(ITAM)-containingreceptorsalsoaugmentsJanuskinase1(JAK1)activitythroughactivationofspleentyrosinekinase(SYK)andproteintyrosinekinase2(PYK2).Conversely,strongactivationofITAM-containingreceptorsbyhigh-aviditycrosslinkingsuppressesIFNαreceptor(IFNAR)signallingviaproteinkinaseC(PKC)-mediatedrecruitmentofSH2domain-containingprotein-tyrosinephosphatase2(SHP2),whichdephosphorylatessignallingintermediates.Cytokinesignallingpathways,includingtheinterleukin?1(IL?1)pathway,inhibittypeIIFNresponsesbydirectlypromotingIFNreceptorturnoverviap38kinaseandcaseinkinaseII(CK2).VariouscytokinesthatsignalthroughJAK–STATpathways,includingtypeIIFNs,regulatetheexpressionlevelsofbothpositiveandnegativeregulatorsoftheIFNresponsepathways.JAK–STAT-inducedpositiveregulatorsincludeSTAT1andIFN-regulatoryfactor9(IRF9),whereasnegativeregulatorsincludethesuppressorofcytokinesignalling(SOCS)proteinfamilyandubiquitincarboxy-terminalhydrolase18(USP18).InhibitorofNF-κBkinase?ε(IKKε)-mediatedSTAT1phosphorylationinhibitsSTAT1homodimerization,therebypromotingactivationoftheIFN-stimulatedgenefactor3(ISGF3)complexratherthanSTAT1homodimersinresponsetotypeIIFN.IKKεexpressionisinducedbyvariouspathways,includingtumournecrosisfactor(TNF)-andPRR-inducedpathways.MicroRNAsinducedbycytokineandPRRpathwaysdownregulatetheexpressionofIFNresponsesignallingproteins:forexample,miR?146asuppressesSTAT1expression,andmiR?155causesacollectivereductioninvariousIFNsignallingproteins.AGO2,Argonaute2;RISC,RNA-inducedsilencingcomplex.RegulationoftypeIinterferonresponses

NATUREREVIEWS|IMMUNOLOGY,JANUARY2014|VOLUME14.14免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024補體效應(yīng)的調(diào)節(jié)1.補體調(diào)節(jié)蛋白

補體活化途徑的有效調(diào)控，保證了補體在通過調(diào)理作用、炎癥反應(yīng)和啟用CDC清除病原體的同時，不致無節(jié)制地大量被消耗，特別是不會引起自身組織和細胞的損傷。2.補體調(diào)節(jié)蛋白作用的同源限制性

補體調(diào)節(jié)蛋白抑制功能的發(fā)揮往往具有同源限制性，即要求被調(diào)節(jié)的補體成份屬于同一物種，否則補體將因得不到反饋調(diào)節(jié)而持續(xù)激活，損傷相應(yīng)的靶細胞和組織。

15免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024參見表14-216免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024

一些主要的補體調(diào)節(jié)因子（表14-2）

調(diào)節(jié)因子結(jié)構(gòu)分布靶分子作用機制

CI抑制物(C1INH)104kD血漿蛋白,C1r,CIs與靶目標結(jié)合使其

200

g/ml

與C1q解離C4結(jié)合蛋白(C4BP)570kD，

血漿蛋白，

C4b取代C2b與C4b結(jié)合，多個CCPR300

g/ml協(xié)助I因子裂介C4bI因子

50/80亞單位

血漿蛋白，

C4b,C3b絲氨酸蛋白酶，

組成的二聚體

35

g/ml裂介C3b和C4bH因子

150kD血漿蛋白，

C3b取代Bb與C3b結(jié)合

多個CCPR480

g/ml促進I因子對C4b的降解1型補體受體

(CR1)160-260kD血細胞,FDCC4b,C3b協(xié)助I因子,使靶分子降解 28-35個CCPR膜輔蛋白

(MCP)45-70kD白細胞,上皮

C3b,C4b促進I因子對C3b4個CCPR細胞,內(nèi)皮細胞

和C4b的降解衰變加速因子(DAF)70kD,GPI相連

血細胞,上皮

C4b2b取代C2b與C4b結(jié)合，

4個CCPR細胞,內(nèi)皮細胞

取代Bb與C3b結(jié)合膜裂介抑制物

(MIRL)18-20kD廣泛

攻膜復(fù)合物

與C9結(jié)合,干擾復(fù)合物形成

CCPR:補體調(diào)控蛋白重復(fù)序列17免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024

種間補體調(diào)節(jié)蛋白DAF失效引發(fā)豬-人異種器官移植超急性排斥人血流流經(jīng)異種（豬）移植器管血管后，血流中預(yù)存的異種天然抗體（XNA）識別表達予豬血管內(nèi)皮細胞表面超急排斥抗原（HAR）后，激發(fā)補體級聯(lián)反應(yīng)。在同種異體移植中，供者血管表面表達的是人補體調(diào)節(jié)蛋白DAF，可以和C2競爭，并與C4b結(jié)合，使C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2b）形成受阻，級聯(lián)反應(yīng)終止，補體不對血管內(nèi)皮細胞造成損傷。而異種移植中，表達于豬血管內(nèi)皮細胞表面的異種DAF分子不能與人的C2分子競爭，使DAF作為補體調(diào)節(jié)蛋白的反饋作用無效，攻膜復(fù)合物（MAC）迅速形成，引起血管內(nèi)皮細胞裂介。同時內(nèi)皮細胞釋放細胞因子，使組織因子（TF）和E選擇素激活，造成血小板大量聚積和血栓形成，引起移植物超急性排斥。血小板中性粒細胞

IL-8,IL-1

TF,E-選擇素

XNA

HAR抗原人補體MACC4b2b3bC4b2bC5b6789C4bC2豬DAF18免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024免疫-內(nèi)分泌-神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用和調(diào)節(jié)

免疫系統(tǒng)行使功能時，往往與其它系統(tǒng)發(fā)生相互作用，特別是神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)。神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌激素、受體、以及免疫細胞及免疫分子之間存在千絲萬縷的聯(lián)系，其中可以構(gòu)成調(diào)節(jié)性網(wǎng)絡(luò)的。

19免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024抗體、細胞因子與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)形成相互調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)

糖皮質(zhì)激素

細胞因子IL-1++––垂體腎上腺ThM

ACTH激素

激素受體

激素抗體（Id）抗受體抗體(抗Id)AB20免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/202421免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024

抑制性受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)一、免疫細胞激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控二、各種免疫細胞的抑制性受體及其反饋調(diào)節(jié)22免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/202423免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024

免疫細胞激活性受體和抑制性受體及其作用特點

激活性受體(或其相關(guān)分子)和抑制性受體胞內(nèi)段分別帶有ITAM和ITIM?？乖c激活性受體結(jié)合后,SrcPTK藉助跨膜分子的聚合作用而激活，不僅使ITAM，也使結(jié)合了配體的抑制性受體ITIM中的酪氨酸發(fā)生磷酸化，使兩者分別招募胞漿中的PTK和PTP。先由PTK啟動激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起基因轉(zhuǎn)錄；再由PTP通過脫磷酸化，阻遏激活信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄，終止免疫細胞的活化。兩種信號啟動的間隔時間，因細胞類型、受體及配體分子的表達狀況、受體-配體親合力、兩種受體是否出現(xiàn)分子交聯(lián)，以及細胞增殖幅度而改變。

基因轉(zhuǎn)錄

激活

抑制Zap-70,SykSHP-1,SHP-2ITAMITIMSrcPTKPTKPTP磷酸化激活性受體抑制性受體磷酸化脫磷酸化免疫細胞激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控1.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中兩類功能相反的蛋白酶【蛋白激酶（PTK）和蛋白磷酸酶（PTP）】2.免疫細胞活化中兩類功能相反的受體激活性受體

帶有ITAM

招募PTK

啟動激活信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制性受體

帶有ITIM

招募PTP

終止激活信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)YxxL/x(6-8)YxxL/IV/L/IxYxxL24免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024各種免疫細胞的抑制性受體及其反饋調(diào)節(jié)1.共信號分子介導(dǎo)T細胞增殖的反饋調(diào)節(jié)2.B細胞通過Fc

RII-B受體實施對特異性體液應(yīng)答的反饋調(diào)節(jié)3.殺傷細胞抑制性受體調(diào)節(jié)NK細胞活性4.抑制性受體對其它免疫細胞調(diào)節(jié)25免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/202424

hB7CD28AgTCRB7CTLA-4激活信號I

T

I

MI

TAM抑制信號T細胞CTLA-4對T細胞激活的反饋調(diào)節(jié)共信號分子介導(dǎo)T細胞增殖的反饋調(diào)節(jié)26免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024大量抗體(可溶性BCR分子)誘導(dǎo)產(chǎn)生IgG類的抗抗體(Ab2)(紅色)，抗抗體的Fc段通過Fc

RII-B啟動抑制信號，對抗B細胞激活信號，使抗體產(chǎn)生受阻。BCR(mIgM)抗BCR抗體

(Ab2)Fc

RII-BITIMB細胞激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻B細胞通過Fc

RII-B受體實施對特異性體液應(yīng)答的反饋調(diào)節(jié)抑制性受體Fc

RII-B對抗體產(chǎn)生的反饋性調(diào)節(jié)27免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024小鼠品系產(chǎn)生抗KLH抗體的能力受抑制性受體Fc

RII-B不同等位基因的調(diào)控三個小鼠易感品系MRL、NZB和BXSB的Fc

RII-B不能有效地啟動反饋抑制，使抗血藍蛋白（KLH）抗體大量產(chǎn)生。相應(yīng)基因（S:易感；R:抵抗）和小鼠MHC單元型H-2k、H-2d和H-2b無關(guān)。Ag(

KLH

)2

周后測抗

KLH

抗體kRdSdRdRbbbRRSH-2Fc

RII-B

MRLAKRNZBBALB/cDBA/2BXSBC57BL/6C57BL/10抗KLH抗體含量kSH-2Fc

RII-B28免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024

人NK細胞的抑制性受體和激活性受體KIR:殺傷細胞免疫球蛋白樣受體；ILT:殺傷細胞免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體受體；NCR:自然細胞毒受體；UL18:人巨細胞病毒糖蛋白（一種HLAI類分子同源物）；ULBP:人巨細胞病毒糖蛋白結(jié)合蛋白。殺傷細胞抑制性受體調(diào)節(jié)NK細胞活性

一類稱殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR），屬免疫球蛋白超家族，受體分子的胞外部分由2～3個Ig結(jié)構(gòu)域組成，配體是一些特定的HLAI類分子和非經(jīng)典的HLA-G分子；另一類屬殺傷細胞凝集素樣受體（KLR），在人體中稱CD94/NKG2A，主要識別由I類分子HLA-E提呈的肽段。抑制性受體一旦被激活，由胞內(nèi)段ITIM參與啟動的抑制信號發(fā)送，由殺傷性（激活性）受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號遂告中斷，NK細胞難以顯示殺傷活性。29免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/202430免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024T

細胞B

細胞

T

細胞肥大細胞NK

細胞TCR-CD3BCR-Ig

/Ig

V

9V

2TCRFc

RIKIR-S+DAP12CD94/NKG2C+DAP12NKG2D+DAP10NCR+/FcR1CD16+/FcR1CTLA-4,PDL-1,BTLAFc

RII-B,CD22CD94/NKG2AFc

RII-BKIR-LCD94/NKG2AILT-2

免疫細胞激活性受體（ITAM+）抑制性受體（ITIM+）免疫細胞的激活性受體和抑制性受體抑制性受體對其它免疫細胞調(diào)節(jié)31免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024調(diào)節(jié)性T細胞

完成分化的T細胞分成效應(yīng)T細胞（TE）、調(diào)節(jié)T細（Treg,TR）和記憶T細胞（TM）三大類。32免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024

兩類主要的調(diào)節(jié)性T細胞特點自然調(diào)節(jié)T細胞適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細胞誘導(dǎo)部位

胸腺

外周抗原特異性

自身抗原(胸腺中)組織特異性抗原和外來抗原發(fā)揮效應(yīng)作用的機制

細胞接觸，一般不依賴細胞因子

細胞接觸，依賴于細胞因子功能

抑制自身反應(yīng)性T細胞介導(dǎo)的

抑制自身損傷性炎癥反應(yīng)、阻遏局部應(yīng)答

病原體和移植物引起的病理性應(yīng)答

舉例

CD25＋Foxp3＋nTreg CD25＋Foxp3＋iTreg,Tr1,Th333免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024

CD4調(diào)節(jié)性T細胞的分化Foxp3+T調(diào)節(jié)細胞可以從胸腺直接分化，稱為天然調(diào)節(jié)性T細胞（Foxp3+nTreg），也可在TGF-

作用下從Foxp3-T細胞分化，稱為誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)T細胞（Foxp3+iTreg）。Foxp3-T細胞同時在IL-10作用下分化成Foxp3-Tr1調(diào)節(jié)性T細胞和效應(yīng)性T細胞（Teff）。CD4+Foxp3+TeffFoxp3+nTregFoxp3+iTregFoxp3-Foxp3-TTr1IL-10TGF-

胸腺外周34免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024一、自然調(diào)節(jié)T細胞二、誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)T細胞三、調(diào)節(jié)性T細胞誘導(dǎo)免疫抑制的機制四、亞群專一性轉(zhuǎn)錄因子的區(qū)分性激活

引起Th1/Th2在功能上的拮抗35免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024

3H-TdR摻入測定T細胞增殖強度

(cpm×103)0204060CD25-CD25+T細胞T細胞1--1110.5

1

0.25

10.1

AB組織損傷切除胸腺組織無損傷CD4＋CD25＋T細胞切除胸腺3～5天新生小鼠自身反應(yīng)性T細胞nTreg通過抑制自身反應(yīng)性T細胞對抗自身免疫病的發(fā)生新生小鼠胸腺切除后出現(xiàn)組織特異性自身免疫病，回輸CD4+CD25+T細胞（nTreg），可使癥狀消失，說明胸腺切除丟失了一群對抗自身反應(yīng)性T細胞的天然調(diào)節(jié)性細胞，即CD4+CD25+Foxp3+T細胞。B.CD4+CD25+T細胞對CD3單抗誘導(dǎo)CD25ˉ

T

細胞增殖的抑制作用。自然調(diào)節(jié)T細胞36免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024

Th1Th2Th17nTregiTregTr1Th3誘導(dǎo)分化的因子IL-12IL-4IL-6/TGF-

胸腺內(nèi)互作TGF-

IL-10TGF-/IL-4增殖應(yīng)答+++++++++

－－－?分泌的主要細胞因子IFN-

IL-4IL-17,IL-22？IL-10,TGF-

IL-10,TGF-

TGF-

CD25表達－－－+++++++/－++譜系轉(zhuǎn)錄因子T-betGATA3RORtFoxp3Foxp3？？IL-10/TGF-介導(dǎo)抑制－－－+/－++++++++CTLA-4介導(dǎo)抑制－－－++++/－－－主要功能細胞免疫體液免疫炎癥反應(yīng)免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制效應(yīng)性T細胞亞群和調(diào)節(jié)性T細胞亞群表型及特征的比較*Foxp3（forkheadboxP3）不僅是調(diào)節(jié)T細胞的主要標志，而且參與此類細胞的分化和功能行使。37免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024CD4調(diào)節(jié)性T細胞的分化及功能特點自然調(diào)節(jié)T細胞（CD25+Foxp3+nTreg）直接分化于胸腺，通過細胞間接觸以CTLA-4等行使抑制功能。適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細胞（CD25+Foxp3+iTreg）在TGF-

及IL-2誘導(dǎo)下自nTreg或Foxp3-T細胞產(chǎn)生，借助分泌IL-10和TGF-

發(fā)揮抑制作用。另外兩種調(diào)節(jié)T細胞（Tr1和Th3）分化自CD25-Foxp3-T細胞，其中Tr1的產(chǎn)生由多種因素（IL-10,VitD3,imDC）參與誘導(dǎo)，通過分泌IL-10和TGF-

發(fā)揮作用。免疫抑制CTLA-4IL-10,TGF-

Foxp3+nTreg

Th3Tr1Foxp3+iTreg胸腺TGF-

TGF-

IL-10等

自身肽-MHCII親和力(

)自身肽-MHCII親和力(

)CD25+Foxp3+TCD25－Foxp3－TIL-10,TGF-

起源細胞前體調(diào)控因素Treg亞群效應(yīng)分子功能誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)T細胞

38免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024CD4+CD45RBlowTr1細胞在自身免疫性結(jié)腸炎發(fā)病中的作用自身反應(yīng)性T細胞CD4+CD45RBhigh在重征癥免疫缺陷?。⊿cid）小鼠中引發(fā)高頻率的結(jié)腸炎。同時加入CD4+CD45RBlow

抑制性T細胞（Tr1）或加入抗IFN-

單抗，疾病完全消失。表明該自身免疫病由分泌IFN-

的Th1介導(dǎo)。在無Tr1時加入IL-10可獲得相同的抑制效果，提示Tr1藉助分泌IL-10發(fā)揮抑制作用。但加入IL-4無效，說明Tr1不屬于分泌IL-4的Th2細胞亞群。最后一行實驗Tr1（CD4+CD45RBlow）來自IL-10基因敲除小鼠，因不能分泌IL-10而無抑制功能，進一步證明Tr1通過IL-10抑制Th1型自身免疫病。圖左上方high和low指CD4+CD45RBhigh和CD4+CD45RBlow。

結(jié)腸炎發(fā)病率（%）0

20

40

60

80

100CD4+CD45RB表達

highlow小鼠mAb/IL

＋－Scid－＋＋Scid－＋－Scid抗IFN-

＋－ScidIL-10

＋－ScidIL-4

＋＋IL-10

-/-

－39免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024其它調(diào)節(jié)性T細胞Th3：主要產(chǎn)生TGF-

，通常在口服耐受和粘膜免疫中發(fā)揮作用。CD8+CD28-T細胞：具有抑制自身反應(yīng)性CD4T細胞的活性，并可抑制同種和異種移植物排斥。Qa-1限制性CD8

Treg：其TCR識別非經(jīng)典I類分子（小鼠為Qa-1，人體為HLA-G）提呈的自身抗原肽，參與自身免疫病的發(fā)生，并在外周免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。DN（CD4-CD8-）Treg：表達TCR

受體，主要作用于效應(yīng)性CD8T細胞，可引導(dǎo)移植耐受和緩解自身免疫病。40免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024調(diào)節(jié)性T細胞誘導(dǎo)免疫抑制的機制1.對效應(yīng)性T細胞活性的阻抑2.產(chǎn)生抑制性細胞因子3.抑制APC活性41免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024調(diào)節(jié)性T細胞發(fā)揮抑制作用的機制A.Treg借助高表達CTLA-4,以及CTLA-4-B7間結(jié)合親和力高于CD28-B7間結(jié)合親和力的特點,竟爭性結(jié)合B7分子，使T細胞得不到協(xié)同刺激信號而不能激活；B.

分泌抑制性細胞因子阻抑T細胞增殖。C.分泌顆粒酶(Gz)和穿孔素(Pf)誘導(dǎo)T細胞凋亡；并借助CD25(IL-2R

)大量結(jié)合IL-2，使效應(yīng)T細胞IL-2R缺少配體而發(fā)生細胞因子受體饑餓，引發(fā)的凋亡。D.

通過分泌環(huán)腺苷酸(cAMP)等干擾T細胞代謝。E.Treg表達淋巴細胞激活基因，其產(chǎn)物L(fēng)AG3與MHCII類分子高親合力結(jié)合，抑制DC活性。IL-2cAMPDCTreg效應(yīng)T細胞CTLA-4IL-10,TGF-

,IL-35凋亡Gz,PfIL-2RCD25效應(yīng)T細胞BCDMHCIITCRCD28B7ALAG3MHCIIE42免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/202443免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024IL-10對超敏反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用IL-10

抑制細胞激活抑制細胞因子產(chǎn)生

通過增加IgG4合成減少IgE的產(chǎn)生

抑制細胞因子產(chǎn)生抑制表面分子表達抑制DC成熟和提呈功能肥大細胞嗜酸粒細胞B

細胞DC促使Tr1分化和進一步產(chǎn)生IL-10IgEIgG4Fc

RI

抑制細胞激活抑制細胞因子產(chǎn)生Tr1

細胞IgE44免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024亞群專一性轉(zhuǎn)錄因子的激活引起Th1和Th2的分化并相互拮抗在pMHC-TCR信號和不同細胞因子受體及相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子STAT的信號作用下，T細胞胞內(nèi)T-bet和Gata3激活，分別誘導(dǎo)細胞因子基因IFNG和IL4實施轉(zhuǎn)錄或?qū)ζ鋵嵤┮种疲鹦?yīng)性T亞群Th1和Th2的分化，各自產(chǎn)生功能相拮抗的IFN-

和IL-4，介導(dǎo)不同類型的免疫應(yīng)答。pMHC-TCRIFNR-Stat1IL-12R-Stat4pMHC-TCRIL-4R-Stat6IFNGIL4T-betGata3IFN--Th1IL-4-Th2Th1

vs

Th2亞群專一性轉(zhuǎn)錄因子的區(qū)分性激活引起Th1/Th2在功能上的拮抗參見表14-545免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024TheregulationofTHsubsetsbycytokines46免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024共刺激

IFN-

IL-4IL-5IL-13Th1Th2IL-4pMHCTh

0初始

TIL-4RStat6

IL4Gata3IFNGIFN-

RIL-12IL-12RpMHCTCRStat4Stat1

IFNGT-betIL4

Stat3

IL21,IL17IL-17IL-22Th17IL-6TGF-

IL-12IL-4IFN

細胞免疫體液免疫炎癥反應(yīng)IL-23ROR

tIL-21IL-6RTGF-

RIFNG,IL4

CD4T細胞功能性亞群的分化及其特征初始T細胞接受雙重信號分化為Th0之后，①在細胞因子IL-12的參與下通過IL-12R激活轉(zhuǎn)錄因子STAT4，使IFNG基因激活，分泌的IFN-

再作用于同一細胞的IFN-R，激活轉(zhuǎn)錄因子STAT1，后者引起Th1亞群專一性轉(zhuǎn)錄因子T-bet基因激活，產(chǎn)生的T-bet一方面參與IFNG基因的轉(zhuǎn)錄，同時抑制IL4基因的活化，引起Th1亞群分化，通過產(chǎn)生IFN-

等細胞因子介導(dǎo)細胞免疫。

②

在IL-4的參與下，通過IL-4R激活STAT6，使得Th2亞群專一性GATA3編碼基因激活，胞核表達的GATA3在抑制IFNG轉(zhuǎn)錄的同時，激活I(lǐng)L4基因，產(chǎn)生的IL-4以自分泌形式繼續(xù)作用于IL-4R，并使細胞分化成Th2，通過分泌IL-4、IL-5和IL-13等細胞因子介導(dǎo)體液免疫。③在IL-6和TGF-細胞因子的參與下，STAT3和亞群專一轉(zhuǎn)錄因子ROR

t被激活，一方面抑制IFNG和IL4基因轉(zhuǎn)錄，同時通過產(chǎn)生IL-21及其自分泌作用，并在IL-23的作用下，Th17亞群得以分化，通過分泌IL-17和IL-22等細胞因子參與炎癥反應(yīng)。47免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024抗獨特型淋巴細胞克隆對特異性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)

一、抗獨特型抗體和獨特型網(wǎng)絡(luò)二、以獨特型為核心的兩種調(diào)控格局48免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024獨特型網(wǎng)絡(luò)及抗原內(nèi)影象示意圖左側(cè)為完整抗體（Ab1）分子。紫色圈示抗原結(jié)合部位放大圖。針對抗原表位的抗體為第一抗體(Ab1)，其黃色區(qū)域為獨特型(Id)。針對Id可產(chǎn)生兩種抗抗體即Ab2，又稱抗獨特型抗體(Aid)。其中Ab2(綠色)針對Id的支架部分；

Ab2(粉紅色)針對Id中的抗原結(jié)合部位。因而Ab2和抗原表位的結(jié)構(gòu)相似，稱為抗原內(nèi)影像。針對Ab2還可以產(chǎn)生Ab3。圖中只給出識別Ab2的兩種Ab3。此外，還可以有Ab4等。由此形成網(wǎng)絡(luò)。AgAgAb1(Id)Ab2(AId)Ab3完整的

Ab1

分子

抗原表位抗獨特型抗體和獨特型網(wǎng)絡(luò)49免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024

抗體分子作為抗原時的表位特征及相應(yīng)抗抗體的誘導(dǎo)抗原表位顯示部位多樣性免疫途徑抗抗體抗原特異性應(yīng)用同種型

重鏈恒定區(qū)

有限

種間

無（一般意義）

用作二抗同種異型

重鏈恒定區(qū)

有限

種內(nèi)個體間

無（一般意義）

？獨特型

輕重鏈高變區(qū)

豐富

個體內(nèi)細胞克隆間

有

免疫調(diào)節(jié)50免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024同種型（isotype）同一種屬所有個體的Ig所共有的抗原表位，存在于Ig的C區(qū)，為種屬性標志?？梢栽诓煌N屬的機體中產(chǎn)生抗同種型抗體。同種異型（allotype）

同一種屬不同個體之間所不同的抗原表位，主要存在于Ig的C區(qū)，為個體型標志。可以在不同個體中產(chǎn)生抗同種異型抗體。獨特型（idiotype,Id）

指同一個體中各種不同的Ig所特有的抗原表位，存在于Ig的V區(qū)。Id可以在機體內(nèi)刺激產(chǎn)生抗獨特型抗體。

51免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024利用獨特型網(wǎng)絡(luò)進行免疫干預(yù)的兩種主要途徑A.引入一部分有待清除的Ab1，在體內(nèi)大量誘導(dǎo)Ab2，由Ab2發(fā)揮負向調(diào)節(jié)作用，抑制體內(nèi)原有的Ab1，削弱機體對抗原的特異性應(yīng)答。B.藉助抗原內(nèi)影像Ab2

直接制備Ab1/Ab3,增強機體對抗原的特異性應(yīng)答。AgAb2

增強

Ab1

Ab1Ab2BAb3/Ab1Ab1Ab2

Ab2

削弱

Ab1

A以獨特型為核心的兩種調(diào)控格局通過第二抗體增強機體對抗原的特異性應(yīng)答通過第二抗體抑制機體對抗原的特異性應(yīng)答52免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024一、激活誘導(dǎo)的細胞死亡對特異性抗原應(yīng)答的反饋調(diào)節(jié)

1.Fas相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控淋巴細胞的克隆容積Fas與激活誘導(dǎo)的細胞死亡

效應(yīng)性淋巴細胞細胞“他殺”和“自殺”的調(diào)控

2.AICD的失效引發(fā)臨床疾病二、受體饑餓引起的細胞凋亡效應(yīng)細胞分化及效應(yīng)功能的負向調(diào)節(jié)53免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024AICD引起激活的淋巴細胞發(fā)生克隆凋亡MHCIITCRCD28B7CD40CD40L初始T細胞效應(yīng)T細胞B細胞激活B

細胞凋亡“他殺”激活DC表達Fas自身凋亡“自殺”周邊T

細胞凋亡“自相殘殺”FasFasLFasFasLFas與激活誘導(dǎo)的細胞死亡54免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024TNFR和Fas介導(dǎo)的死亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的反饋調(diào)節(jié)Caspase：胱天蛋白酶；DD：死亡結(jié)構(gòu)域；DED：死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域；IKK:I

B激酶；RIP:受體相互作用蛋白；TNFR:腫瘤壞死因子受體；TRADD：TNFR相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域；TRAF:TNFR相關(guān)因子；FLIP：FLIC抑制蛋白。由TNFR啟動經(jīng)由TRADD傳遞的信號途徑（左側(cè)），通過NF-

B參與的信號途徑激活一組調(diào)節(jié)分子(左下紅框框出)，同時對TNFR和Fas啟動的死亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)實施反饋調(diào)節(jié)。其中抑胱天蛋白酶8前酶-FLIC結(jié)構(gòu)域的抑制蛋白FLIP（綠底小框標出）也可經(jīng)由IL-2R傳遞的信號途徑激活（右上側(cè)）。效應(yīng)性胱天蛋白酶細胞死亡c-IAP1/2TRAF1/2XIAPGadd45

c-FLIPBcl-xLA1基因轉(zhuǎn)錄細胞激活ppIKKI

BNF-

BTNFTNFRFasLFas

DDDEDFADDTRADDpro-caspase8caspase8caspase9細胞色素C線粒體RIPTRAFRelAp50RelBp52?FADDGASIL-2Rc-FLIPc-FLIPIL-2IL-2RStat5Jak激活抑制效應(yīng)性淋巴細胞細胞“他殺”和“自殺”的調(diào)控55免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024WTTTTGAG

GAATCTAAGACCTTTTTCGGCTTGTATAAGgld

TTTGAGGAATCTAAGACCCTTTTCGGCTTGTATAAG

CYTTMEXTgld

PheLeulprAsn死亡結(jié)構(gòu)域IleFas

FasLABAICD自身抗原自身抗原驅(qū)動下的淋巴細胞克隆擴增克隆不收縮克隆收縮正常自身免疫性淋巴細胞增生綜合癥Fas和FasL突變使AICD介導(dǎo)的反饋調(diào)節(jié)失效引起自身免疫病A.基因突變引起Fas分子死亡結(jié)構(gòu)域的異亮氨酸和FasL分子C端的苯丙氨酸分別被天門冬氨酸和亮氨酸取代，lpr和gld小鼠中不再出現(xiàn)Fas相關(guān)的凋亡，引起SLE樣自身免疫病。B.

相似機制使識別自身抗原的人淋巴細胞增殖不能發(fā)生AICD及克隆收縮，引發(fā)自身免疫性淋巴細胞增生綜合癥。

患者淋巴細胞大量擴增、淋巴結(jié)和脾臟腫大，并出現(xiàn)溶血性貧血和中性粒細胞減少。紅色

符號代表Fas/FasL突變使激活誘導(dǎo)的細胞死亡（AICD）機制失效。AICD的失效引發(fā)臨床疾病56免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024二、受體饑餓引起的細胞凋亡

在細胞因子作用下，帶有相應(yīng)受體的免疫細胞可大量擴增而參與應(yīng)答并分泌效應(yīng)分子，一旦完成任務(wù)，此類細胞會因細胞因子受體無配體與之配接，而通過線粒體途徑迅速死亡，稱為受體饑餓誘導(dǎo)的凋亡。

57免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024Th2系統(tǒng)的雙刃劍效應(yīng)和自然選擇

發(fā)達國家過敏體質(zhì)蠕蟲感染Th2IgE嗜酸粒細胞肥大細胞自然選擇世界人口的2/3

發(fā)展中國家最適免疫應(yīng)答格局的群體調(diào)節(jié)MHC多態(tài)性是群體水平免疫調(diào)節(jié)HLA多態(tài)性與選擇壓力群體水平的免疫調(diào)節(jié)增強種群的應(yīng)變能力58免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024Th2、IgE

抗體和嗜酸粒細胞對蠕蟲的殺傷熱帶發(fā)展中國家人群血清總IgE水平為1000～2000IU/ml西方發(fā)達國家人群血清總IgE水平100～200IU/ml識別并結(jié)合蠕蟲表面抗原的

IgG抗體,與嗜酸粒細胞表面Fc

R結(jié)合，使該細胞粘附于蠕蟲表面并迅速激活和脫顆粒,同時大量產(chǎn)生IgE

,

刺激肥大細胞脫顆粒,殺死蠕蟲。蠕蟲IgGFc

R嗜酸粒細胞脫顆粒IgE嗜酸粒細胞59免疫調(diào)節(jié)知識講座5/8/2024一、對正常免疫應(yīng)答途徑的人為修飾1.采用結(jié)構(gòu)相似的抗原阻抑特異性抗體應(yīng)答2.采用不同的抗原引