第二章 液體制劑 第八節(jié)

第二章液體制劑混懸型液體制劑第八節(jié)第二章液體制劑混懸型液體制劑系指難溶性固體藥物以固體微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相的液體制劑，簡稱混懸劑。

分散相質(zhì)點(diǎn)一般為0.5～10μm。多用水作分散介質(zhì)，也可用植物油作分散介質(zhì)。一、概述

第八節(jié)混懸型液體制劑適合制成混懸劑的情況凡超過藥物溶解度的固體藥物需制成液體劑型應(yīng)用；藥物的用量超過了溶解度而不能制成溶液；兩種藥物混合時(shí)溶解度降低析出固體藥物；使藥物產(chǎn)生長效作用等。

毒性藥物或劑量小的藥物不宜制成混懸劑；

注意：混懸劑標(biāo)簽上應(yīng)注明“用前搖勻”。藥物本身的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，使用或儲(chǔ)存期間含量符合要求；顆粒細(xì)膩均勻，大小符合該劑型要求；顆粒的沉降速度要慢，沉降后不應(yīng)結(jié)塊，經(jīng)振搖后能均勻分散；黏稠度應(yīng)符合要求，口服混懸液的色香味應(yīng)適宜，貯存期間不得霉??；外用者應(yīng)均勻涂布，不易流散，能較快干燥，干燥后能留下不易擦掉的保護(hù)層。一、概述

第八節(jié)混懸型液體制劑混懸劑的質(zhì)量要求二、混懸劑的穩(wěn)定性

盡量減小微粒半徑，以減小沉降速度；加入高分子助懸劑，增加分散介質(zhì)的黏度，也減小了微粒與分散

介質(zhì)之間的密度差，同時(shí)微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。其

中最有效的方法是減小微粒半徑。第八節(jié)混懸型液體制劑（一）混懸微粒的沉降V沉降速度；r微粒半徑；ρ1和ρ2為微粒和介質(zhì)的密度；g重力加速度；η分散介質(zhì)黏度。Stoke’s定律：增加混懸劑的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，可選用的方法有：潤濕：液體在固體表面鋪展。固體藥物能否潤濕與混懸劑制備的難易、質(zhì)量好壞及穩(wěn)定性關(guān)系極大。不潤濕的藥物不易均勻分散在分散介質(zhì)中，微粒會(huì)漂浮或下沉。加入表面活性劑（潤濕劑）可改變固體藥物的潤濕性，降低固液間的界面張力，去除固體微粒表面的氣膜，使制成的混懸劑穩(wěn)定。二、混懸劑的穩(wěn)定性

第八節(jié)混懸型液體制劑（二）混懸微粒的潤濕二、混懸劑的穩(wěn)定性

混懸劑中微粒荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)，即有ζ電位，使微粒間產(chǎn)生排斥作用。帶電離子在微粒周圍形成水化膜，阻止了微粒間的相互聚結(jié)，使混懸劑穩(wěn)定?；鞈覄┲屑尤肷倭康碾娊赓|(zhì)，可以改變雙電層的厚度，使ζ電位降低，并產(chǎn)生絮凝。第八節(jié)混懸型液體制劑（三）混懸微粒的荷電與水化二、混懸劑的穩(wěn)定性

絮凝：混懸劑中加入適量的電解質(zhì)，使ζ電位降低到一定程度（20～25mV），混懸微?？尚纬墒杷傻男鯛罹奂w。絮凝特點(diǎn)：絮凝沉降物體積較大，沉降速度快，沉降物不結(jié)塊，振搖后能迅速恢復(fù)均勻的混懸狀態(tài)。絮凝劑：為不同價(jià)數(shù)的電解質(zhì)，其中陰離子比陽離子絮凝作用強(qiáng)。絮凝作用強(qiáng)弱與離子價(jià)數(shù)關(guān)系很大，離子價(jià)數(shù)增大1，絮凝作用強(qiáng)10倍。絮凝狀態(tài)下的混懸劑沉降雖快，但沉降體積大，沉降物不結(jié)塊，一經(jīng)振搖能迅速恢復(fù)均勻的混懸狀態(tài)。第八節(jié)混懸型液體制劑（四）絮凝與反絮凝二、混懸劑的穩(wěn)定性

反絮凝劑：向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的這一過程稱為反絮凝，加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。反絮凝特點(diǎn)：可增加混懸劑流動(dòng)性，使之易于傾倒，方便取用。注意：絮凝劑和反絮凝劑可以是不同濃度的同一電解質(zhì)。第八節(jié)混懸型液體制劑（四）絮凝與反絮凝二、混懸劑的穩(wěn)定性

在多晶型藥物中，亞穩(wěn)定型比穩(wěn)定型溶解度大，溶出速度快，吸收較好。混懸劑中如亞穩(wěn)定型不斷溶解而穩(wěn)定型不斷長大結(jié)塊，從而亞穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型，混懸劑的穩(wěn)定性破壞，藥效降低。結(jié)晶型藥物制成混懸劑，小粒子的溶解度和溶解速度大于大粒子的溶解度和溶解速度，小粒子逐漸溶解而越來越小，大粒子越來越大，結(jié)果大粒子數(shù)目不斷增多，沉降速度加快，混懸劑穩(wěn)定性降低，小粒子易填充在稍大微粒的空隙間，底層微粒受上層微粒的壓力而逐漸被壓緊而沉降成餅塊。第八節(jié)混懸型液體制劑（五）晶型的轉(zhuǎn)變與結(jié)晶增長二、混懸劑的穩(wěn)定性

分散相的濃度增加，易使微粒碰撞結(jié)合而沉淀，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度對(duì)混懸劑的穩(wěn)定性影響更大：溫度變化可改變藥物的溶解度、溶解速度和化學(xué)穩(wěn)定性；還可改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降體積比，從而改變混懸劑的物理穩(wěn)定性。冷凍可破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使穩(wěn)定性降低。第八節(jié)混懸型液體制劑（六）分散相的濃度和溫度三、混懸劑的穩(wěn)定劑為了提高混懸劑的物理穩(wěn)定性，在制備時(shí)需加入的附加劑稱為穩(wěn)定劑。第八節(jié)混懸型液體制劑穩(wěn)定劑包括：助懸劑潤濕劑絮凝劑和反絮凝劑三、混懸劑的穩(wěn)定劑天然助懸劑：①多糖類：阿拉伯膠、西黃蓍膠等；②蛋白質(zhì)類：瓊脂、明膠等。合成助懸劑：甲基纖維素、羧甲纖維素鈉等。硅酸類：主要是硅藻土，為膠體水合硅酸鋁，分散于水形成高黏度液體，防止微粒聚集合并。觸變膠：靜置時(shí)成凝膠防止微粒沉降，振搖時(shí)為溶膠可倒出，利于混懸劑穩(wěn)定。第八節(jié)混懸型液體制劑（一）助懸劑甘油、糖漿等。1.低分子助懸劑2.高分子助懸劑三、混懸劑的穩(wěn)定劑

疏水性藥物，如硫黃、固醇類、阿司匹林等不易被水潤濕，加之微粒表面吸附有空氣。加入潤濕劑，可被吸附于微粒表面，增加其親水性，產(chǎn)生較好的分散效果。最常用的潤濕劑是HLB值在7～9之間的表面活性劑：聚山梨酯類聚氧乙烯蓖麻油類泊洛沙姆等第八節(jié)混懸型液體制劑（二）潤濕劑三、混懸劑的穩(wěn)定劑

（三）絮凝劑與反絮凝劑

同種電解質(zhì)，可因用量不同，可以是絮凝劑，也可以是反絮凝劑。根據(jù)用藥目的、混懸劑的質(zhì)量及絮凝劑與反絮凝劑的作用特點(diǎn)來選擇。要求微粒細(xì)、分散好的混懸劑，需要使用反絮凝劑。大多數(shù)需要儲(chǔ)存放置的混懸劑宜選用絮凝劑，其沉降體系疏松，易于分散。注意絮凝劑、反絮凝劑和助懸劑之間是否有配伍禁忌。常用絮凝劑和反絮凝劑：枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、氯化物。第八節(jié)混懸型液體制劑四、混懸劑的制備

制備混懸劑時(shí)，應(yīng)使混懸微粒有適當(dāng)?shù)姆稚⒍?，粒度均勻，以減小微粒的沉降速度，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)。混懸劑的制備分為分散法和凝聚法。第八節(jié)混懸型液體制劑四、混懸劑的制備

對(duì)于氧化鋅、爐甘石、磺胺類等親水性藥物，一般先干研到一定程度，再加液研磨到適宜分散度，最后加入處方中其余的液體至全量。加入的液體量一般為1份藥物加0.4～0.6份液體，即能產(chǎn)生最大的分散效果。疏水性藥物如硫黃，其表面吸附大量空氣，易漂浮在水面上，不能被水潤濕，必須加入一定量的潤濕劑，與藥物研勻以驅(qū)逐微粒表面的空氣，再加液體混合研勻。對(duì)于質(zhì)重、硬度大的藥物，可采用“水飛法”，可使藥物粉碎到極細(xì)的程度。

第八節(jié)混懸型液體制劑

（一）分散法四、混懸劑的制備

化學(xué)凝聚法：兩種化合物經(jīng)化學(xué)反應(yīng)生成不溶解的藥物懸浮于液體中制成混懸劑的一種方法。為使微粒細(xì)小均勻，化學(xué)反應(yīng)應(yīng)在稀溶液中進(jìn)行，并應(yīng)急速攪拌。物理凝聚法：也稱微粒結(jié)晶法，將藥物制成熱飽和溶液，在攪拌下加到另一種不同性質(zhì)的冷溶劑中，使之快速結(jié)晶，可以得到10μm以下（占80%～90%）的微粒，再將微粒分散于適宜介質(zhì)中制成混懸劑。第八節(jié)混懸型液體制劑（二）凝聚法四、混懸劑的制備

【處方】磺胺嘧啶100g氫氧化鈉16g枸櫞酸鈉50g枸櫞酸29g單糖漿400ml4%羥苯乙酯乙醇溶液10ml純化水加至1000ml【制法】將磺胺嘧啶混懸于200ml純化水中，將氫氧化鈉加適量純化水溶解后緩緩加入到磺胺嘧啶混懸液中，邊加邊攪拌，使磺胺嘧啶與氫氧化鈉反應(yīng)生成磺胺嘧啶鈉溶解；將枸櫞酸與枸櫞酸鈉加適量純化水溶解，過濾，緩緩加入到磺胺嘧啶鈉溶液中，不斷攪拌，析出磺胺嘧啶；最后加入單糖漿與羥苯乙酯乙醇溶液，加純化水至全量，攪勻，即得。第八節(jié)混懸型液體制劑實(shí)例解析:磺胺嘧啶混懸劑四、混懸劑的制備

【解析】①本品用于溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染；②枸櫞酸鈉與枸櫞酸組成緩沖液，調(diào)節(jié)混懸液的pH；③單糖漿為矯味劑，并起助懸作用；④羥苯乙酯為防腐劑，應(yīng)在攪拌下緩慢加入，避免因溶媒變化析出結(jié)晶。第八節(jié)混懸型液體制劑實(shí)例解析:磺胺嘧啶混懸劑五、混懸劑的評(píng)價(jià)

顯微鏡法庫爾特計(jì)數(shù)法濁度法光散射法第八節(jié)混懸型液體制劑1.微粒大小的測定五、混懸劑的評(píng)價(jià)

沉降體積比：沉降物體積與沉降前混懸劑的體積之比。測定方法：將混懸劑放于量筒中，混勻，測定混懸劑沉降前的原始高度H0

，靜置一定時(shí)間后，觀察沉降面不再改變時(shí)沉降物的高度H

。其沉降體積比F為:F=

V/V0=H/H0

F值在0～1之間。

F值愈大，混懸劑愈穩(wěn)定。

沉降曲線：沉降體積比為縱坐標(biāo)，沉降時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖。根據(jù)沉降曲線可判斷混懸劑的優(yōu)劣。第八節(jié)混懸型液體制劑2.沉降體積比的測定五、混懸劑的評(píng)價(jià)

絮凝度是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)，用以評(píng)價(jià)絮凝劑的效果，用下式表示：F為絮凝混懸劑的沉降體積比；F∞為去絮凝混懸劑的沉降體積比。β值愈大,絮凝效果愈好。絮凝度β表示由絮凝所引起的沉降物體積增加的倍數(shù)，例如，絮凝混懸劑的F值為0.75，非絮凝混懸劑的F∞值為0.15，則β=5.0，說明絮凝混懸劑沉降體積比是非絮凝混懸劑沉降體積比的5倍。第八節(jié)混懸型液體制劑3.絮凝度的測定第八節(jié)混懸型液體制劑五、混懸劑的評(píng)價(jià)

優(yōu)良的混懸劑經(jīng)過貯存后再振搖，沉降物應(yīng)能很快重新分散，這樣才能保證服用時(shí)的均勻性和分劑量的準(zhǔn)確性。試驗(yàn)方法：將混懸劑置于100ml量筒內(nèi)，以每分鐘20轉(zhuǎn)的速度轉(zhuǎn)動(dòng)，經(jīng)過一定時(shí)間的旋轉(zhuǎn)，量筒底部的沉降物應(yīng)重新均勻分散，說明混懸劑再分散性良好。4.重新分散試驗(yàn)5.流變學(xué)特性6.ζ電位測定乳濁液型液體制劑第九節(jié)第二章液體制劑乳劑藥品自FDA批準(zhǔn)Intralipid靜脈營養(yǎng)乳以來，全球已經(jīng)有多個(gè)靜脈注射乳劑被批準(zhǔn)上市，如前列地爾、丙泊酚、依托咪酯等?？诜I養(yǎng)乳前列地爾干乳劑依托咪酯乳劑第九節(jié)乳濁液型液體制劑第九節(jié)乳濁液型液體制劑一、概述

乳劑系指兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以細(xì)小液滴的形式分散在另一種液體中形成的非均相液體制劑?？晒﹥?nèi)服或外用。分散一種另一種乳劑均相（溶液）第九節(jié)乳濁液型液體制劑（一）乳劑的類型一、概述

1.按內(nèi)、外相組成不同分類

基本型復(fù)合型O/WW/O內(nèi)相外相內(nèi)相外相水包油油包水W/O/WO/W/O水包油包水油包水包油第九節(jié)乳濁液型液體制劑一、概述

乳劑類型的鑒別

鑒別方法O/W型W/O型顏色通常乳白色與油顏色近似稀釋性可被水稀釋可被油稀釋導(dǎo)電性導(dǎo)電不導(dǎo)電或幾乎不導(dǎo)電染色法（水性染料/油性染料）外相染色/內(nèi)相內(nèi)相/外相染色1.按內(nèi)、外相組成不同分類

乳劑類型的鑒別_嗶哩嗶哩_bilibili第九節(jié)乳濁液型液體制劑乳劑的組成水相：水或水溶液，Water，用W表示。

油相：與水不混溶的液體，Oil，用O表示。

乳化劑（emulsifier）：是乳劑的重要組成部分，使分散相分散于分散介質(zhì)中：1）降低分散兩相之間的界面張力；2）形成牢固的乳化膜。

乳劑的結(jié)構(gòu)示意圖分散相/內(nèi)相/不連續(xù)相分散介質(zhì)/外相/連續(xù)相第九節(jié)乳濁液型液體制劑第九節(jié)乳濁液型液體制劑一、概述

（二）乳劑的特點(diǎn)油類和水不能混合，因此分劑量不準(zhǔn)確，制成乳劑后可克服此缺

點(diǎn)，且應(yīng)用比較方便；水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，并可加入矯味劑；外用乳劑能改善對(duì)皮膚、黏膜的滲透性，減少刺激性；吸收快，生物利用度高；靜脈注射乳劑有靶向性。第九節(jié)乳濁液型液體制劑二、乳化劑

乳化能力強(qiáng)，用較低濃度的乳化劑就能發(fā)揮乳化作用；性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)外界的影響穩(wěn)定；對(duì)人體無害，價(jià)廉易得。

乳化劑的要求（一）乳化劑的種類天然乳化劑合成乳化劑固體粉末乳化劑第九節(jié)乳濁液型液體制劑二、乳化劑

1.天然乳化劑乳化能力強(qiáng)，具有較強(qiáng)親水性，為O/W型乳劑的乳化劑；表面活

性小，能形成穩(wěn)定的多分子乳化膜；在水中的黏度比較大，能增

加乳劑的穩(wěn)定性，可作增稠劑；天然乳化劑易受微生物的污染，

需臨時(shí)配制或添加適當(dāng)?shù)姆栏瘎?/p>

常用：阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、磷脂等。

第九節(jié)乳濁液型液體制劑二、乳化劑

2.合成乳化劑陰離子型表面活性劑：一價(jià)堿金屬皂（O/W型）、二價(jià)金屬皂（W/O型）、有機(jī)胺皂（O/W型）、十六烷基硫酸鈉和十二烷基硫酸鈉。陽離子型表面活性劑：毒性大，具有抗菌活性。非離子型表面活性劑：聚山梨酯類（即吐溫類，O/W型）和脂肪酸山梨坦類（即司盤類，W/O型）。3.固體粉末乳化劑O/W型乳化劑：氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土等。W/O型乳化劑：氫氧化鈣、氫氧化鋅等。第九節(jié)乳濁液型液體制劑二、乳化劑

（二）乳化劑的選擇根據(jù)乳劑的類型根據(jù)乳劑的給藥途徑口服：天然乳化劑、高分子乳化劑外用：無刺激性、長期用無毒性乳化劑注射：磷脂、泊洛沙姆等根據(jù)乳化劑的性能混合乳化劑的選擇需要調(diào)HLB值；需增加乳化膜的牢固性。非離子型乳化劑間可混合用；非離子型乳化劑與離子型乳化劑可混合用；陰離子型乳化劑與陽離子型乳化劑不能混合用。

分層絮凝轉(zhuǎn)相破裂酸敗三、乳劑的穩(wěn)定性乳劑第九節(jié)乳濁液型液體制劑O/W型乳劑

W/O型乳劑W/OO/W乳化劑類型的改變：

O/W型乳劑中（鈉皂）加入CaCl2

W/O型乳劑相體積比的變化：水相或油相的比例發(fā)生顯著變化。（分散相濃度：>74%or<25%不穩(wěn)定！)轉(zhuǎn)相的原因1.轉(zhuǎn)相第九節(jié)乳濁液型液體制劑2.分層

放置——出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象。

分層的主要原因：分散相和分散介質(zhì)的密度差（由重力產(chǎn)生）造成。液滴上浮或下沉的速度符合Stokes定律。

輕輕振搖即能恢復(fù)成乳劑原來狀態(tài)－可逆過程

外觀粗糙，容易引起絮凝和破壞分層特點(diǎn)第九節(jié)乳濁液型液體制劑放置振搖正常乳析再分散3.絮凝乳劑中分散相液滴發(fā)生可逆的聚集成團(tuán)的現(xiàn)象。絮凝的主要原因：乳劑中的電解質(zhì)和離子型乳化劑的存在，乳劑的液滴表面電荷被中和。

輕微振搖能恢復(fù)乳劑原來狀態(tài)；液滴大小保持不變，通常是乳劑破裂或轉(zhuǎn)相的前奏；加速分層速度，暗示著穩(wěn)定性降低。絮凝特點(diǎn)第九節(jié)乳濁液型液體制劑4.破裂不可逆過程！

合并—乳滴周圍的乳化膜破壞，液滴合并成大液滴。乳劑的破裂—乳劑中分散相液滴合并，進(jìn)而分成油水兩相的現(xiàn)象。合并和破裂是不可逆過程（乳化膜被破壞）第九節(jié)乳濁液型液體制劑5.酸敗光、熱、空氣微生物變質(zhì)乳劑有效措施抗氧劑防腐劑第九節(jié)乳濁液型液體制劑第九節(jié)乳濁液型液體制劑四、乳劑的制備植物油為4：2：1，揮發(fā)油為2：2：1液體石蠟為3：2：1（油中乳化劑法）關(guān)鍵1.干膠法制備初乳初乳中油：水：膠第九節(jié)乳濁液型液體制劑四、乳劑的制備

干膠法制備乳劑的工藝流程圖

研勻油乳化劑同向研磨至發(fā)出“噼啪”聲按比例量一次性加入水初乳其他成分加水至全量混合乳劑分劑量質(zhì)檢包裝第九節(jié)乳濁液型液體制劑四、乳劑的制備2.濕膠法（水中乳化劑法）初乳中油水膠的比例與上法相同。

濕膠法制備乳劑的工藝流程圖

研勻水乳化劑同向研磨至發(fā)出“噼啪”聲按比例量分次加入油初乳其他成分加水至全量混合乳劑分劑量質(zhì)檢包裝第九節(jié)乳濁液型液體制劑四、乳劑的制備4.新生皂法將植物油與含堿的水相分別加熱到一定的溫度，混合攪拌發(fā)生皂化反應(yīng)，生成的肥皂類可以作為乳化劑降低油水兩相的界面張力，從而制得穩(wěn)定的乳劑。攪拌或振搖堿植物油乳劑新生皂法制備乳劑的工藝流程圖

3.兩相交替加入法將水和油分次少量交替加入乳化劑中，邊加邊攪拌，形成乳劑。天然膠類、固體微粒作乳化劑時(shí)可用此法制備乳劑。第九節(jié)乳濁液型液體制劑四、乳劑的制備5.機(jī)械法將油相、水相、乳化劑混合后用乳化機(jī)械制成乳劑。制備設(shè)備有膠體磨、乳勻機(jī)、真空乳化攪拌機(jī)、超聲波乳化器等。

機(jī)械法制備乳劑的工藝流程圖

混合水相油相乳劑乳化劑第九節(jié)乳濁液型液體制劑四、乳劑的制備乳劑中藥物的加入方法若藥物溶于油相，可先將藥物溶于油相再制成乳劑；若藥物溶于水相，可先將藥物