細(xì)胞分化衰老與死亡

第十四-十五章CELLDIFFERENTIATIONANDCELLDEATH細(xì)胞分化衰老與凋亡5/9/20241細(xì)胞分化衰老與死亡第一節(jié)

細(xì)胞分化細(xì)胞后代在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生差異的過程。每個(gè)人的一生中都在進(jìn)行著細(xì)胞分化。細(xì)胞分裂的不對(duì)稱性和細(xì)胞間的相互作用是細(xì)胞分化的兩個(gè)基本機(jī)制。5/9/20242細(xì)胞分化衰老與死亡CelldifferentiationoccursinmulticellularorganismsHuman:1014cells,>200celltypes5/9/20243細(xì)胞分化衰老與死亡1.動(dòng)物胚胎的三胚層代表不同類型細(xì)胞分化去向(原腸期之后）一多細(xì)胞生物個(gè)體發(fā)育的一般過程與細(xì)胞分化潛能5/9/20244細(xì)胞分化衰老與死亡受精卵能夠分化出各種細(xì)胞、組織，形成一個(gè)完整的個(gè)體，所以把受精卵的分化潛能稱為全能性。隨著分化發(fā)育的進(jìn)程，細(xì)胞逐漸喪失其分化潛能。從全能性到多能性，再到單能性，最后失去分化潛能成為成熟定型的細(xì)胞。多能干細(xì)胞可以分化出多種類型的細(xì)胞，但它不可能分化出足以構(gòu)成完整個(gè)體的所有細(xì)胞，所以多能干細(xì)胞的分化潛能稱為多能性。2細(xì)胞分化的潛能隨個(gè)體發(fā)育進(jìn)程逐漸縮窄5/9/20245細(xì)胞分化衰老與死亡植物的枝、葉、根都有可能長(zhǎng)成一株完整的植株。細(xì)胞培養(yǎng)的結(jié)果也證明單個(gè)分化的植物細(xì)胞也可以培養(yǎng)成一個(gè)完整的植株5/9/20246細(xì)胞分化衰老與死亡全能性：一個(gè)細(xì)胞可分化為機(jī)體的所有細(xì)胞，如受精卵、植物細(xì)胞。成熟動(dòng)物細(xì)胞不具備全能性。60年代的爪蟾和80年代小鼠的核移殖，90年代末多利羊的誕生都證明了分化細(xì)胞具有完整的DNA。

3.細(xì)胞核具有全能性5/9/20247細(xì)胞分化衰老與死亡Animalcloning—Transplantationoffrogredcellnucleusindicatedthenucleusofanimalistotipotency(全能性)Aneworganismcreatedbytheprocessofnucleartransplantation5/9/20248細(xì)胞分化衰老與死亡Dolly:AlambwithnofathercThesheepstar:Dolly5/9/20249細(xì)胞分化衰老與死亡二細(xì)胞決定與細(xì)胞分化1決定早于分化

細(xì)胞決定(celldetermination)是指細(xì)胞在發(fā)生可識(shí)別的形態(tài)變化之前,就已受到約束而向特定方向分化,這時(shí)細(xì)胞內(nèi)部已發(fā)生變化,確定了未來的發(fā)育命運(yùn),這就是決定。卵裂時(shí),細(xì)胞核內(nèi)的物質(zhì),包括基因組都平均地分配到子細(xì)胞內(nèi),所以子細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)是相同的。但是,卵細(xì)胞質(zhì)各區(qū)域的組分并不相同。卵裂使不同的胞質(zhì)組分分割進(jìn)入各卵裂細(xì)胞。這些特殊細(xì)胞質(zhì)組分稱為細(xì)胞質(zhì)決定子(cytoplasmicdeterminants)。細(xì)胞質(zhì)決定子在卵母細(xì)胞中已然形成,受精卵在數(shù)次卵裂中,決定子一次次地重新改組、分配。卵裂后,決定子的位置固定下來,并分配到不同的細(xì)胞中,影響著細(xì)胞分化。5/9/202410細(xì)胞分化衰老與死亡2細(xì)胞決定具有遺傳穩(wěn)定性5/9/202411細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202412細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202413細(xì)胞分化衰老與死亡第二節(jié)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)5/9/202414細(xì)胞分化衰老與死亡細(xì)胞分化實(shí)質(zhì):Genedifferentiatedexpress

分子雜交技術(shù)檢測(cè)基因及其表達(dá)5/9/202415細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202416細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202417細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202418細(xì)胞分化衰老與死亡卵細(xì)胞具有極性，細(xì)胞核靠近北極:北極或動(dòng)物極：極體釋放的部位；南極或植物極：相對(duì)北極而言，母體物質(zhì)主要儲(chǔ)存在于植物極。動(dòng)物卵細(xì)胞中貯存有大量mRNA，呈非均勻分布用轉(zhuǎn)錄抑制劑放線菌素D處理海膽受精卵，胚胎發(fā)育仍能進(jìn)行至囊胚期用蛋白質(zhì)翻譯抑制劑嘌呤霉素處理受精卵，受精卵停止發(fā)育。卵裂后的細(xì)胞質(zhì)的特性決定了子細(xì)胞核的分化命運(yùn)。昆蟲以表面卵裂的方式形成胚層細(xì)胞的。遷入卵的后端極質(zhì)部的細(xì)胞發(fā)育為原始生殖細(xì)胞，用紫外線照射這一區(qū)域，破壞極質(zhì)，卵將發(fā)育為無生殖細(xì)胞的不育個(gè)體。5/9/202419細(xì)胞分化衰老與死亡2.胚胎細(xì)胞分裂時(shí)胞質(zhì)的不均等分配影響細(xì)胞分化命運(yùn)5/9/202420細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202421細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202422細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202423細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202424細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202425細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202426細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202427細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202428細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202429細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202430細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202431細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202432細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202433細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202434細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202435細(xì)胞分化衰老與死亡1、胚胎誘導(dǎo)(embryonicinduction)：胚胎發(fā)育過程中，一部分細(xì)胞影響相鄰細(xì)胞向一定方向分化的作用。誘導(dǎo)者(inductor)：對(duì)其它細(xì)胞起誘導(dǎo)作用的細(xì)胞：脊索可誘導(dǎo)其頂部的外胚層發(fā)育成神經(jīng)板，神經(jīng)溝和神經(jīng)管；視胞可誘導(dǎo)其外面的外胚層形成晶體，而晶體又可誘導(dǎo)外胚層形成角膜。第三節(jié)細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)因素

一細(xì)胞間的相互作用5/9/202436細(xì)胞分化衰老與死亡2、分化抑制：胚胎發(fā)育中已分化的細(xì)胞抑制相近細(xì)胞進(jìn)行相同分化而產(chǎn)生的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用如含有成蛙心組織的培養(yǎng)液培養(yǎng)蛙胚，則蛙胚不能發(fā)育出正常的心臟。3、細(xì)胞數(shù)量效應(yīng)小鼠胚胎胰腺原基在體外進(jìn)行組織培養(yǎng)時(shí)，可發(fā)育成具有功能的胰腺組織，但如果把胰原基切成8小塊分別培養(yǎng)，則都不能形成胰腺組織，如果再把分開的小塊合起來，又可形成胰腺組織。5/9/202437細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202438細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202439細(xì)胞分化衰老與死亡細(xì)胞外基質(zhì)的影響干細(xì)胞在IV型膠原和層粘連蛋白上分化為上皮細(xì)胞；在I型膠原和纖粘連蛋白上形成纖維細(xì)胞；在II型膠原及軟骨粘連蛋白上發(fā)育為軟骨細(xì)胞5/9/202440細(xì)胞分化衰老與死亡第四節(jié)細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞5/9/202441細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202442細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202443細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202444細(xì)胞分化衰老與死亡十五章細(xì)胞衰老與死亡5/9/202445細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202446細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202447細(xì)胞分化衰老與死亡“Hayflick”界限，即細(xì)胞最大分裂次數(shù)。L.Hayflick(1961)報(bào)道，人的成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)增殖次數(shù)是有限的（60~70代）5/9/202448細(xì)胞分化衰老與死亡二、細(xì)胞衰老的表現(xiàn)

（一）形態(tài)變化

5/9/202449細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202450細(xì)胞分化衰老與死亡三細(xì)胞衰老的學(xué)說與機(jī)制例:Caenrhabditiselegans的平均壽命僅3.5天，該蟲age-1單基因突變，可提高平均壽命65%，提高最大壽命110%。5/9/202451細(xì)胞分化衰老與死亡Hutchinson-Gilfordsyndrome嬰幼兒早衰癥5/9/202452細(xì)胞分化衰老與死亡Werner‘ssyndrome/成人早衰癥5/9/202453細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202454細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202455細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202456細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202457細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202458細(xì)胞分化衰老與死亡第二節(jié)細(xì)胞死亡5/9/202459細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202460細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202461細(xì)胞分化衰老與死亡細(xì)胞壞死是細(xì)胞受到急性強(qiáng)力傷害時(shí)立即出現(xiàn)的反應(yīng)。早期表現(xiàn)為細(xì)胞膜破壞，線粒體腫脹。繼而溶酶體破裂,細(xì)胞內(nèi)容物流出,引起炎癥。5/9/202462細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202463細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202464細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202465細(xì)胞分化衰老與死亡（二）、細(xì)胞凋亡cellapoptosisKerr（1972）最先提出，與細(xì)胞壞死的區(qū)別是：①細(xì)胞通過出芽的方式形成許多凋亡小體；②凋亡小體內(nèi)有結(jié)構(gòu)完整的細(xì)胞器；③不引起炎癥；④線粒體無變化，溶酶體活性不增加；⑤內(nèi)切酶活化，DNA有控降解，凝膠電泳圖譜呈梯狀；⑥凋亡通常是生理性變化，而細(xì)胞壞死是病理性變化。

5/9/202466細(xì)胞分化衰老與死亡胸腺細(xì)胞正常凋亡5/9/202467細(xì)胞分化衰老與死亡細(xì)胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）是一種基因指導(dǎo)的細(xì)胞自我消亡方式。PCD和細(xì)胞凋亡的區(qū)別在以下方面：PCD是功能性概念，凋亡是形態(tài)學(xué)概念。PCD的最終結(jié)果是細(xì)胞凋亡，但細(xì)胞凋亡并非都是程序化的。PCD存在于胚胎發(fā)育過程中。程序性細(xì)胞死亡PCD5/9/202468細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202469細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202470細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202471細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202472細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202473細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202474細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202475細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202476細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202477細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202478細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202479細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202480細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202481細(xì)胞分化衰老與死亡線蟲Caenorhabditiselegans是研究個(gè)體發(fā)育和細(xì)胞程序性死亡的理想材料（生命周期短，細(xì)胞數(shù)量少）。線蟲神經(jīng)系統(tǒng)由302個(gè)細(xì)胞組成。這些細(xì)胞來自于407個(gè)前體細(xì)胞。也就是說105個(gè)細(xì)胞發(fā)生了程序性死亡?？刂凭€蟲細(xì)胞凋亡的基因主要有3個(gè)Ced-3、Ced-4和Ced-9Ced-3和Ced-4的作用是誘發(fā)凋亡；Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。5/9/202482細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202483細(xì)胞分化衰老與死亡2、bcl-2基因家族名稱來源于B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B-celllymphoma/Leukemia-2，bcl-2)。bcl-2

能夠編碼bcl-2α（26KD）和bcl-2β（22KD）兩種蛋白質(zhì)，是膜的整合蛋白，主要存在于線粒體外膜、核膜及部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。bcl-2的功能相當(dāng)于線蟲中的ced9,可抑制凋亡。有的家族成員為凋亡促進(jìn)者,如Bax,Bad5/9/202484細(xì)胞分化衰老與死亡3、ICE蛋白酶家族/白細(xì)胞介素-1β轉(zhuǎn)換酶基因ICE蛋白酶參與Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，與線蟲細(xì)胞凋亡基因ced-3同源。ICE又稱為Caspase，能選擇性降解蛋白質(zhì)。ced-4在哺乳動(dòng)物中的同源體為Apaf-1(apoptoticproteaseactivatingfactor-1)，能激活Caspase3，這一過程需要細(xì)胞色素c(Apaf-2)和Apaf-3的參與。5/9/202485細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202486細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202487細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202488細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202489細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202490細(xì)胞分化衰老與死亡線粒體在CD95誘導(dǎo)的凋亡中的作用：Caspase引起線粒體PT（Permeabilitytransition）孔打開，導(dǎo)致線粒體的跨膜電位下降；細(xì)胞色素C被釋放到胞質(zhì)中、激活Caspase-9，后者再激活Caspase-3。5/9/202491細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/202492細(xì)胞分化衰老與死亡5/9/