腫瘤血管靶向治療

腫瘤血管靶向治療1腫瘤血管靶向治療5/9/2024現(xiàn)有腫瘤治療手段手術(shù)治療（直接）化療放療生物治療（分子靶向治療）2腫瘤血管靶向治療5/9/2024分子靶向治療關(guān)鍵：穩(wěn)定表達的靶位腫瘤的逃逸機制3腫瘤血管靶向治療5/9/2024靶向分子→靶位？4腫瘤血管靶向治療5/9/2024癌癥生長的機制5腫瘤血管靶向治療5/9/20246腫瘤血管靶向治療5/9/2024“血管增生開關(guān)”7腫瘤血管靶向治療5/9/2024針對腫瘤血管的治療策略抗腫瘤血管的新生選擇性破壞已有腫瘤血管系統(tǒng)8腫瘤血管靶向治療5/9/2024抗腫瘤血管的新生腫瘤血管新生是一系列復(fù)雜的現(xiàn)象和過程,由腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞(endothelialcell)通過旁分泌相互作用而引發(fā)的,腫瘤血管生長是在特定時段、特定環(huán)境下由內(nèi)外因素引起的一種由一系列細胞因子介導(dǎo)的瀑布式生化反應(yīng)過程9腫瘤血管靶向治療5/9/2024血管新生因子血管細胞外基質(zhì)的破壞黏附分子和整合素介導(dǎo)內(nèi)皮細胞生長血管網(wǎng)形成10腫瘤血管靶向治療5/9/2024抗腫瘤血管新生的策略阻斷血管新生因子（VEGF）抑制血管內(nèi)皮細胞增殖或促進其凋亡阻斷內(nèi)皮細胞表面整合素阻斷內(nèi)皮細胞降解周圍基質(zhì)其他11腫瘤血管靶向治療5/9/2024VEGFvascularendothelialgrowthfactor血管內(nèi)皮生長因子12腫瘤血管靶向治療5/9/2024VEGFFamily13腫瘤血管靶向治療5/9/2024VEGFRvascularendothelialgrowthfactorreceptor血管內(nèi)皮生長因子受體14腫瘤血管靶向治療5/9/2024VEGFRFamily15腫瘤血管靶向治療5/9/202416腫瘤血管靶向治療5/9/2024VEGF下游的信號通路17腫瘤血管靶向治療5/9/202418腫瘤血管靶向治療5/9/2024以VEGF/VEGFR為靶標的抗腫

瘤藥物的優(yōu)勢對人體毒性作用小廣譜的抗腫瘤效果不易產(chǎn)生對抗血管生成藥物的抗性藥物更容易到達靶細胞19腫瘤血管靶向治療5/9/2024以VEGF/VEGFR為靶標的抗腫瘤藥物的靶點VEGFVEGFR酪氨酸激酶20腫瘤血管靶向治療5/9/2024以VEGF為靶點的藥物貝伐單抗(商品名Avastin)美國Genetech開發(fā)的針對VEGF-A的人源化的鼠單克隆抗體它可選擇性中和VEGF-A，但不與VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E等相互作用，特異封閉VEGF的生物學(xué)功能21腫瘤血管靶向治療5/9/2024VEGFTrapVEGFTrap是通過基因工程的方法，將VEGFR-1的第2個Ig結(jié)構(gòu)域與VEGFR-2的第3個Ig結(jié)構(gòu)域和人IgG的Fc片段連接在一起。22腫瘤血管靶向治療5/9/202423腫瘤血管靶向治療5/9/2024VeglinVasGene公司開發(fā)了一種反義核苷酸(VEGF-AS)，能特異地減少VEGF-A,VEGF-C的水平24腫瘤血管靶向治療5/9/2024以VEGFR為靶點的藥物美國ImClone公司研發(fā)了人源化的抗VEGFR的抗體IMC-1121b和IMC-18F1，能特異的與VEGFR-2和VEGFR-1結(jié)合。25腫瘤血管靶向治療5/9/2024以酪氨酸激酶為靶點的藥物索拉非尼(nexavar,sorafenib)美國Onyx制藥公司和德國拜爾公司開發(fā)的以RAF/MEK/ERK信號途徑為靶點的藥物，它也能抑制VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-β,Flt-3,c-Kit受體的活性26腫瘤血管靶向治療5/9/2024以VEGF/VEGFR為靶標抗腫瘤藥物的存在問題能抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，延長患者生命，但效果有限藥物不良反應(yīng)小，但在治療過程中還是有許多不良反應(yīng)，如：血壓升高、血栓形成、出血、蛋白尿和胃腸穿孔等抗血管生成藥物在治療不同腫瘤時所用劑量有很大的差異27腫瘤血管靶向治療5/9/2024聯(lián)合治療聯(lián)合放療聯(lián)合化療28腫瘤血管靶向治療5/9/2024選擇性破壞已有腫瘤血管系統(tǒng)腫瘤血管阻斷制劑（vascular-distruptingagents，VDAs）是可以快速而有選擇性地引起腫瘤即存血管損傷的藥物VDAs作用機制是破壞實體瘤血管內(nèi)皮細胞導(dǎo)致腫瘤細胞缺乏養(yǎng)料和氧氣而死亡,引起腫瘤內(nèi)大部分已構(gòu)建成熟血管和芽生毛細血管的阻塞,迅速導(dǎo)致腫瘤的大面積壞死29腫瘤血管靶向治療5/9/2024選擇性破壞已有腫瘤血管的策略配體靶向VDAs(ligand-directedVDAs)小分子VDAs(smallmoleculeVDAs)30腫瘤血管靶向治療5/9/2024配體靶向VDAs配體靶向性VDAs將靶向分子(target)與效應(yīng)分子(effector)通過化學(xué)偶聯(lián)連接在一起,利用靶向分子將效應(yīng)分子運送到腫瘤血管引起血管內(nèi)凝血或內(nèi)皮細胞死亡31腫瘤血管靶向治療5/9/2024小分子VDAs(smallmoleculeVDAs)小分子VDAs不能特異地定位于腫瘤內(nèi)皮,而是利用腫瘤內(nèi)皮和正常組織內(nèi)皮的差異而實現(xiàn)其選擇性;作用機制是斷裂迅速增殖的、未成熟的依賴微管骨架來維持細胞形態(tài)的血管內(nèi)皮細胞32腫瘤血管靶向治療5/9/2024配體靶向VDAs的基本結(jié)構(gòu)靶向分子連接效應(yīng)分子33腫瘤血管靶向治療5/9/2024靶向分子類別腫瘤血管標志物血管生成和修復(fù)分子VEGF受體VEGF:受體復(fù)合物前列腺特異性膜抗原(PSMA)CD44相關(guān)抗原

(TES-23)纖連蛋白ED-B區(qū)膠質(zhì)原IVHUIV26抗原決定簇內(nèi)皮唾液酸蛋白(Endosialin)Endoglin(CD105)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP2、MMP9)黏附分子血管細胞黏附分子1(VCAM-1)整合素αVβ3選擇蛋白(E-selectin)血栓形成因子磷脂酰絲氨酸(Phosphatidylserine)組織因子(Tissuefactor)34腫瘤血管靶向治療5/9/2024EG3287VEGF165VEGF121HaiyanJia等基于VEGF165與NRP1結(jié)合的核心區(qū)域設(shè)計出短肽EG328735腫瘤血管靶向治療5/9/202436腫瘤血管靶向治療5/9/2024EffectsofpeptidesderivedfromVEGF-A165exons7and8onVEGF-A165bindingtoneuropilin37腫瘤血管靶向治療5/9/2024類似蛋白Tuftsin(TKPR)ATWLPPR38腫瘤血管靶向治療5/9/2024效應(yīng)分子類別效應(yīng)因子凝血始發(fā)因子組織因子毒素白喉毒素(Diphtheriatoxin)蓖麻毒素(Ricin)白樹毒素(Gelonin)細胞毒性藥物阿霉素(Doxorubicin)新制癌菌素(Neocarzinostatin)細胞因子IL-2IL-12TNF-α凋亡誘導(dǎo)劑RAF-1gene放射性同位素I131Ac225Bi21339腫瘤血管靶向治療5/9/2024tTFTF:組織因子(tissuefactor，TF)又稱組織凝血活酶(tissuethromboplastin)或組織凝血活酶因子(tissuethromboplastinfactor)，即凝血因子III(factorIII)，是唯一不存在于正常人血漿中的凝血因子40腫瘤血管靶向治療5/9/202441腫瘤血管靶向治療5/9/2024tTF(truncatedtissuefactor)含有TF胞外區(qū)的截短組織因子保留與FⅦ或FⅦa結(jié)合并激活FⅩ和FⅨ的活性,但游離的tTF對FⅩ的激活能力要比完整的跨膜TF低5個數(shù)量級1/10000042腫瘤血管靶向治療5/9/202443腫瘤血管靶向治療5/9/2024S180腫瘤組織HE染色效果圖Fig.25H＆Estainingof