造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療

1造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024目錄一、造血系統(tǒng)相關(guān)心血管疾病診療二、血液化療相關(guān)心血管疾病診療2造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024貧血性心臟病

定義：各種原因引起血紅蛋白（Hb）＜70g/L所致慢性貧血，導(dǎo)致心排血量增加、心臟增大或心功能不全稱為貧血性心臟?。ˋnemiaheartdisease）

臨床表現(xiàn)：心悸、勞力性氣促、陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸和肺水腫征象，頸靜脈怒張、肝腫大和下肢浮腫。高齡者可有心絞痛表現(xiàn)。3造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024查體：心動(dòng)過(guò)速、心尖搏動(dòng)強(qiáng)烈，心臟輕度擴(kuò)大，心尖區(qū)可有Ⅱ~Ⅲ級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音，也可有奔馬律，心尖區(qū)舒張期雜音，左、右房室瓣區(qū)有收縮期雜音輔助檢查：心電圖：心動(dòng)過(guò)速、竇性心律不齊、ST段改變、T波低平或倒置等。影像學(xué)：心臟增大4造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024

治療

1、貧血病因治療

鐵劑、葉酸、維生素B12等2、輸血少量多次輸入，每次輸注3～5ml/kg，速度要慢

3、藥物治療

利尿劑、血管擴(kuò)張劑，如上述無(wú)效，少量洋地黃藥物，避免中毒（血液載氧量下降，心肌處于缺氧狀態(tài)下，加上利尿所致的低血鉀，易產(chǎn)生洋地黃中毒）,ACEI/ARB,β-受體阻滯劑5造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024

預(yù)后

若病因?qū)倏赡嫘?，早期診斷，積極治療，愈后良好。6造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024血液化療相關(guān)心血管疾病診療一、分類、機(jī)制、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)二、蒽環(huán)類7造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024目錄化療藥物致心肌及血管疾病嚴(yán)重程度大致分類不可逆性損傷藥物治療效果不一EuropeanHeartJournal(2013)34,1102–1111

可逆性損傷病理機(jī)制細(xì)胞丟失（凋亡/壞死）病理機(jī)制細(xì)胞功能障礙表現(xiàn)心肌病/心衰/心梗/血栓形成診斷損傷標(biāo)志物進(jìn)行性收縮功能障礙心肌重塑表現(xiàn)短暫收縮功能障礙/血栓痙攣/高血壓診斷無(wú)損傷標(biāo)志物釋放心肌收縮功能受損可逆血壓升高可逆8造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024化療藥物致血管疾病機(jī)制高血壓/心梗/血栓形成CanadianJournalofCardiology,2016,852-8629造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024目錄化療藥物致血管疾病Circulation,2016,133:1272–128910造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024化療藥物引起ACS

Hodgkin’s患者化療后引起ACSCardiovascularRadiationMedicine,2004,38–4311造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024化療致肺栓塞

AJRAMJRoentgenal,2014,203:1353-6212造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024心臟不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)13造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/202414造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/202415造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/202416造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/202417造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024

二、蒽環(huán)類藥物心臟毒性

分類發(fā)病機(jī)理心臟毒性的診斷檢測(cè)心肌損傷方式防治

18造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024Meta分析，18項(xiàng)研究納入，共49017例腫瘤患者，使用蒽環(huán)類治療的有22815例，其心臟毒性結(jié)果如下表所示：

中位隨訪9年結(jié)果蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)病率高類別發(fā)病率95%可信區(qū)間臨床心毒性6%3%-9%亞臨床心毒性18%12%-24%研究結(jié)果表明：盡管化療方案不斷改良，心臟毒性發(fā)病率依然高，尤其是亞臨床心毒性，其發(fā)病率是臨床心毒性的3倍，更應(yīng)得到臨床醫(yī)生的關(guān)注。LotrionteM.AmJCardiol.2013112(12):1980-1984.19造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024急性淋巴細(xì)胞白血病患者使用蒽環(huán)治療5年后心肌變化（尸檢）左圖：心肌纖維化，壞死；右圖：心肌細(xì)胞空泡化典型病例20造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024蒽環(huán)類心臟毒性分類急性心臟毒性給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)病例表現(xiàn)為心包炎和急性左心衰慢性心臟毒性在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰遲發(fā)性心臟毒性在化療后數(shù)年發(fā)生，表現(xiàn)為心衰、心肌病和心律失常21造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)1。近來(lái)的研究顯示低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性。因此，并沒(méi)有絕對(duì)的安全劑量2，可能個(gè)體差異性有關(guān)Congestiveheartfailureinpatientstreatedwithdoxorubiein：aretrospectiveanalysisofthreetrials[J]．CancerChronicprogressivecardiacdysfunctionyearsafterdoxorubicintherapyforchildhoodacutelymphoblasticleukemia[J]，22造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024蒽環(huán)類心臟毒性的機(jī)理蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性的確切機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)有的研究證據(jù)揭示可能與產(chǎn)生的自由基直接有關(guān)。蒽環(huán)類藥物更易在心肌細(xì)胞停留，因?yàn)樾呐K組織缺少過(guò)氧化氫酶，抗氧化活性較弱。23造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024有關(guān)學(xué)說(shuō)自由基損傷學(xué)說(shuō)酶途徑：蒽環(huán)類藥物在代謝過(guò)程中，在體內(nèi)產(chǎn)生大量的氧自由基。蒽環(huán)類還能與一氧化氮合酶結(jié)合，從而導(dǎo)致活性氮，尤其是過(guò)氧化亞硝酸鹽自由基的產(chǎn)生。非酶途徑：蒽環(huán)類藥物與體內(nèi)Fe3+螯合產(chǎn)生ANT-Fe3+

螯合物。螯合物通過(guò)電子進(jìn)行巰基化合物到氧分子間的傳遞，生成O2-、OH。

通過(guò)上述途徑產(chǎn)生的自由基可損傷各種類型的大分子，從而引起心肌細(xì)胞凋亡。24造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024發(fā)生機(jī)制代謝產(chǎn)物機(jī)制

蒽環(huán)類藥物側(cè)鏈C-13接受兩個(gè)電子還原可產(chǎn)生C13醇代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致心肌收縮功能的降低。

有研究者認(rèn)為，心肌內(nèi)生成的C13醇代謝產(chǎn)物可能是促進(jìn)早期心臟毒性進(jìn)展為終末期心肌病、心力衰竭的主要原因。25造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024發(fā)生機(jī)制對(duì)Neuregulin（神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白）/ErbB途徑的影響。HER-2的抑制在蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了一定的作用。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（Neuregulin-1）是表皮生長(zhǎng)因子受體ErbB的激動(dòng)劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)NRG通過(guò)活化Neuregulin/ErbB途徑可抑制蒽環(huán)類引起的心肌的凋亡和壞死。26造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024發(fā)生機(jī)制蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性是由多種機(jī)制共同引起，其他可能的機(jī)制還有：鈣超載及能量代謝障礙；抑制核酸、蛋白質(zhì)的形成；呼吸鏈蛋白的改變；

線粒體細(xì)胞色素C釋放增加。但上述所有機(jī)制與心臟毒性發(fā)生、發(fā)展的確切關(guān)系目前尚不明確。27造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024心臟毒性的高危因素有高血壓病史者原有心血管疾病者既往接受過(guò)蒽環(huán)類藥物治療既往或目前正進(jìn)行縱隔放療年輕或年齡大于65歲患者非洲或美洲后裔女性21-三體綜合征患者合用其他有心臟毒性的抗腫瘤藥物Bovelli,D.;Plataniotis,G.;Roila,F.AnnOncol;201028造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024心臟毒性的診斷及表現(xiàn)

藥物性心臟毒性指接受某些藥物治療的患者，由于藥物及其代謝產(chǎn)物對(duì)心肌或心電傳導(dǎo)系統(tǒng)的毒性作用，引起心律失常、心臟收縮或舒張功能異常甚至心肌肥厚或心臟擴(kuò)大的心臟病變。29造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運(yùn)動(dòng)明顯降低；充血性心衰(CHF)相關(guān)的癥狀；CHF相關(guān)的體征，如第3心音奔馬律、心動(dòng)過(guò)速，或兩者都有；LVEF較基線降低至少5％至絕對(duì)值<55％，伴隨CHF的癥狀或體征；或LVEF降低至少10％至絕對(duì)值<55％，未伴有癥狀或體征；30造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024檢測(cè)心肌損傷方式31造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024蒽環(huán)類心臟毒性的防治預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性

——右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性減少蒽環(huán)心臟毒性

（1）限制蒽環(huán)類藥物累積劑量（2）改變給藥方法（3）使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物32造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024保護(hù)心肌的策略蒽環(huán)和蒽烯二酮類似物（如EPI，IDA）聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD）天然抗氧化劑（GSH,VC+VE，輔酶Q10）每周低劑量及延長(zhǎng)持續(xù)滴注時(shí)間鈣離子拮抗劑（如維拉帕米）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利）右丙亞胺——可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性33造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024右丙亞胺—有效的蒽環(huán)心臟毒性保護(hù)劑1995年，唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護(hù)劑。1999年、2002年、2008年多次進(jìn)入《美國(guó)腫瘤化療及放療保護(hù)劑臨床操作指南》。2007年，美國(guó)FDA特批DZR為蒽環(huán)藥物外滲時(shí)的搶救劑。2010-2013年，進(jìn)入《老年腫瘤NCCN指南》2010-2012年，進(jìn)入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》2012年，進(jìn)入中國(guó)白血病診療指南34造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024自由基

線粒體蒽環(huán)類藥物游離態(tài)Fe3+

Fe3+蒽環(huán)心臟損害及右丙亞胺保護(hù)作用機(jī)制右丙亞胺水解反應(yīng)水解反應(yīng)35造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024右丙亞胺（DZR)降低蒽環(huán)心臟不良事件右丙亞胺對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受蒽環(huán)化療的保護(hù)作用的多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究AnnalsofOncology2006;17:614-62236造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024右丙亞胺不影響蒽環(huán)類療效37造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024右丙亞胺提高蒽環(huán)累積劑量，降低心衰發(fā)生率

本研究CHF發(fā)生率僅為1.57%（5個(gè)病人）【既往研究：CHF發(fā)生率——單純化療：8-24%】AmJCardiovascDrug2008;8:257-263

回顧分析了1993至2003年的318名乳腺癌患者38造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024Cardioprotectiveinterventionsforcancerpatientsreceivinganthracyclines.Meta-analysis8個(gè)心臟保護(hù)藥物的隨機(jī)對(duì)照研究:N-acetylcysteine(1study;54pts),phenetylamines(2studies;100pts),coenzymeQ10(1study;20pts),vitaminE＋C＋N-acetylcysteine

(1study;14pts)L-Carnitine(1study;40pts)Carvedilol(1study;50pts)Amifostine(1study;28pts)Dexrazoxane(10studies;1619pts).

Firstsevenmentionedcardioprotectiveagents：