重型肝炎的診治進(jìn)展

重型肝炎的診治進(jìn)展四川省人民醫(yī)院

唐榮珍5/9/20241重型肝炎的診治進(jìn)展一、概述

重型肝炎是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。

5/9/20242重型肝炎的診治進(jìn)展在我國(guó)引起重型肝炎的主要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒)，其次是藥物及肝毒性物質(zhì)(如乙醇、化學(xué)制劑等)。在歐美國(guó)家，藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝損害常導(dǎo)致慢性肝衰竭。兒童肝衰竭還可見(jiàn)于遺傳代謝性疾病。5/9/20243重型肝炎的診治進(jìn)展全球HBV流行的影響WHOandCDCfactsheets,availableatand幾乎全球一半的人口生活在HBV高流行區(qū)世界人口60億20億人具有HBV感染的證據(jù)3–4億人慢性HBV感染25–40%死于肝硬化和肝癌每年100萬(wàn)人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌5/9/20244重型肝炎的診治進(jìn)展莊輝2008.55/9/20245重型肝炎的診治進(jìn)展老年人病毒性肝炎的特點(diǎn)起病緩，病情發(fā)展慢，恢復(fù)也慢。自覺(jué)癥狀與病變重度不一致。黃疸發(fā)生率較高，程度較深、持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，黃疸期約比其他年齡段的病人長(zhǎng)一倍。膽汁淤滯較多見(jiàn)，占25%。合并癥及并發(fā)癥多，主要為心血管疾病、呼吸道疾病、糖尿病、膽結(jié)石等。

5/9/20246重型肝炎的診治進(jìn)展重型肝炎發(fā)病率高、病死率高、預(yù)后差。

生理功能下降，肝臟再生能力差，解毒能力、蛋白合成能力及肝糖原、維生素、藥物等的代謝功能均降低。

心腎等重要器官又有潛在性病變

免疫功能低下，易發(fā)生各種感染

內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)功能差，易發(fā)生水電解質(zhì)平衡紊亂。5/9/20247重型肝炎的診治進(jìn)展

原發(fā)性肝損傷

腸源性內(nèi)毒素血癥

激活KUPffer細(xì)胞肝微循環(huán)障礙細(xì)胞因子（TNF等）炎性介質(zhì)（PAF、LTs等）NO、內(nèi)皮素、自由基等

繼發(fā)性感損傷慢性肝炎肝硬化肝癌嚴(yán)重（大塊或亞大塊）肝壞死和凋亡

肝功能衰竭肝炎病毒乙醇藥物第一次打擊第二次打擊急性肝炎

二、發(fā)病機(jī)理

二、發(fā)病機(jī)理5/9/20248重型肝炎的診治進(jìn)展（一）、原發(fā)性損傷

1、免疫損傷

免疫反應(yīng)造成的損傷在肝衰竭的發(fā)生中起至關(guān)重要的作用。

HBV致肝損傷以細(xì)胞免疫為主、體液免疫為輔5/9/20249重型肝炎的診治進(jìn)展通過(guò)分泌穿孔素等細(xì)胞漿顆粒和Fas/FasL或TNF/TNF受體系統(tǒng)等路徑而導(dǎo)致大量肝細(xì)胞壞死和凋亡ICAM-1MHC-1HBV-AgCD8TCRLFA-1CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）

CTL粘附、攻擊靶肝細(xì)胞模式圖5/9/202410重型肝炎的診治進(jìn)展CTL靶細(xì)胞細(xì)胞顆粒釋放穿孔素顆粒酶FasGene壞死/凋亡TCRMHC-1FasLFas?5/9/202411重型肝炎的診治進(jìn)展肝細(xì)胞凋亡又稱程序性死亡調(diào)節(jié)機(jī)制：Fas/FasL是最重要的介導(dǎo)系統(tǒng)有利于清除HBV感染肝細(xì)胞，若過(guò)度則可引起重型肝炎HE400，箭頭所示為凋亡小體5/9/202412重型肝炎的診治進(jìn)展2、病毒本身的作用

HBV重疊HAV、HCV、HDV感染;

HBVS基因變異、前C區(qū)基因變異和C基因啟動(dòng)子變異均易加重肝細(xì)胞損傷引起肝功能衰竭;

免疫抑制誘導(dǎo)性爆發(fā)性肝衰竭的成因是在嚴(yán)重免疫抑制狀態(tài)下HBV在肝細(xì)胞內(nèi)的過(guò)度表達(dá)。5/9/202413重型肝炎的診治進(jìn)展（二）、繼發(fā)性損傷內(nèi)毒素血癥發(fā)生原因

—腸源性內(nèi)毒素產(chǎn)生過(guò)多

—肝內(nèi)Kupffer細(xì)胞清除內(nèi)毒素能力降低5/9/202414重型肝炎的診治進(jìn)展腸源性內(nèi)毒素↓激活肝內(nèi)外巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞↓

TNF-a、IL-I、IL-6、白三烯、血栓素、內(nèi)皮素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、反應(yīng)氧中間物等↓細(xì)胞因子相互作用↓肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微血栓形成、肝內(nèi)微循環(huán)障礙↓肝細(xì)胞缺血缺氧性壞死和凋亡5/9/202415重型肝炎的診治進(jìn)展

內(nèi)毒素還可通過(guò)以下途徑致肝損傷降低肝臟腺苷酸水平和三磷酸腺苷/二磷酸腺苷的比值，使能量代謝障礙；下調(diào)清道夫受體的表達(dá)，降低巨噬細(xì)胞的吞噬功能、致內(nèi)毒素滯留于體內(nèi)，導(dǎo)致肝臟發(fā)生微循環(huán)障礙；和脂多糖結(jié)合蛋白形成復(fù)合物后與巨噬細(xì)胞表面受體（CD14）結(jié)合，使巨噬細(xì)胞釋放各種肝損傷因子和細(xì)胞因子；5/9/202416重型肝炎的診治進(jìn)展誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向肝內(nèi)聚集，并激活中性粒細(xì)胞；上調(diào)共刺激分子CD80與CD86在肝細(xì)胞表面的表達(dá)，參與導(dǎo)致大塊肝細(xì)胞壞死的炎癥過(guò)程；作用于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及微血管障礙，導(dǎo)致缺血缺氧性損傷。5/9/202417重型肝炎的診治進(jìn)展三、分類

《病毒性肝炎防治方案》2000中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂(一)急性重型肝炎以急性黃疸型肝炎起病，2周內(nèi)出現(xiàn)極度乏力,消化道癥狀明顯,迅速出現(xiàn)Ⅱ以上肝性腦?。桓螡嵋艚邕M(jìn)行性縮小，黃疸急劇加深或黃疸很淺，甚至尚未出現(xiàn)黃疸，但有上述表現(xiàn)者均應(yīng)考慮本?。籔Ta<40%并排除其它原因者。5/9/202418重型肝炎的診治進(jìn)展（二）、亞急性重型肝炎以急性黃疸型肝炎起病，15天至24周。出現(xiàn)極度乏力，消化道癥狀明顯。黃疸迅速加深，每天上升≥17.1umol/L或血清膽紅素大于正常值10倍。PTa<40%并排除其它原因者。首先出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病者，稱腦病型（包括腦水腫、腦疝等）；首先出現(xiàn)腹水及其相關(guān)癥候（包括胸水等）者，稱腹水型。5/9/202419重型肝炎的診治進(jìn)展（三）、慢性重型肝炎

慢性肝炎或肝硬化病史；慢性乙型肝炎病毒攜帶史；無(wú)肝病史及無(wú)HBsAg攜帶史，但有慢性肝病體征（如肝掌、蜘蛛痣等），影像學(xué)改變（如脾臟增厚等）；肝穿刺檢查支持慢性肝炎；慢乙型病毒性肝炎或慢性HBsAg攜帶者重疊甲型、戊型或其它肝炎病毒感染時(shí)要具體分析，應(yīng)除外由甲型、戊型和其它型肝炎病毒引起的急性或亞急性重型肝炎。慢重肝起病時(shí)的臨床表現(xiàn)同亞急性重型肝炎，隨著病情發(fā)展而加重，達(dá)到重型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。5/9/202420重型肝炎的診治進(jìn)展亞急重和慢重肝分三期早期：PTa≤40%～＜30%或經(jīng)病理學(xué)證實(shí)。但未發(fā)生明顯腦病，亦未出現(xiàn)腹水。中期:有Ⅱ度肝性腦病或明顯腹水、出血趨向（出血點(diǎn)或瘀斑），PTa≤30%～＜20%。晚期：有難治性并發(fā)癥如肝腎綜合癥、消化道出血、嚴(yán)重出血趨向（注射部位瘀斑）、嚴(yán)重感染、難以糾正的電解質(zhì)紊亂或Ⅱ度以上肝性腦病，腦水腫，PTa≤20%。5/9/202421重型肝炎的診治進(jìn)展

分類《肝衰竭診療指南》2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組；中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組制定急性肝衰竭(ALF)——起病急，發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)以Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭癥候群亞急性肝衰竭(SALF)——起病較急，發(fā)病15d～26周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭癥候群慢加急性(亞急性)肝衰竭(ACLF)——在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償。慢性肝衰竭(CLF)——在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退導(dǎo)致的以腹水或門(mén)靜脈高壓、凝血功能障礙和肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償。5/9/202422重型肝炎的診治進(jìn)展四、診斷極度乏力，嚴(yán)重消化道癥狀，有出血傾向；黃疸進(jìn)行性加深，大于171umol/L；PTA≤40％；排除其他原因。5/9/202423重型肝炎的診治進(jìn)展五、治療基本原則：營(yíng)養(yǎng)與支持治療是基礎(chǔ)并發(fā)癥的防治是重點(diǎn)內(nèi)科-人工肝-肝移植綜合模式的選擇與應(yīng)用是降低總體病死率的出路早期強(qiáng)調(diào)及時(shí)診斷和早期治療，努力遏制病情進(jìn)展中期強(qiáng)調(diào)防止并發(fā)癥，為肝臟再生與自發(fā)恢復(fù)創(chuàng)造時(shí)間晚期則應(yīng)正確處理并發(fā)癥，積極為肝移植創(chuàng)造條件5/9/202424重型肝炎的診治進(jìn)展（一）、一般支持治療臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負(fù)擔(dān)。加強(qiáng)病情監(jiān)護(hù)。高碳水化合物、低脂、適量蛋白質(zhì)飲食；進(jìn)食不足者，每日靜脈補(bǔ)給足夠的液體和維生素，保證每日1500千卡以上總熱量。碳水化合物占60%，蛋白質(zhì)占10-15%，脂肪占25-30%。積極糾正低蛋白血癥，補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補(bǔ)充凝血因子。注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鉀血癥和堿中毒。注意消毒隔離，加強(qiáng)口腔護(hù)理，預(yù)防院內(nèi)感染發(fā)生。5/9/202425重型肝炎的診治進(jìn)展（二）、針對(duì)腸源性毒素改善腸道微生態(tài)減少血氨和其它毒素的吸收、預(yù)防感染

乳果糖

拉克替醇

雞尾酒2000

清潔灌腸5/9/202426重型肝炎的診治進(jìn)展（三）、抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)再生保護(hù)殘存肝細(xì)胞、挽救瀕死肝細(xì)胞、改善肝臟微循環(huán)、促進(jìn)肝細(xì)胞再生.5/9/202427重型肝炎的診治進(jìn)展易善復(fù)易善復(fù)主要含多烯磷脂酰膽堿，與重要的內(nèi)源性磷脂一致。它們主要進(jìn)入肝細(xì)胞，以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，促進(jìn)膽汁分泌。促進(jìn)肝組織再生。

5/9/202428重型肝炎的診治進(jìn)展思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸）增加膽汁的流動(dòng)和排泄轉(zhuǎn)甲基促進(jìn)膜磷脂合成恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性增加Na+-K+-ATP酶活性修復(fù)肝臟功能抗氧化抗自由基降低膽汁酸的毒性轉(zhuǎn)硫基谷胱甘肽?；撬崃蛩猁}解毒保肝思美泰?丙氨化作用促進(jìn)肝細(xì)胞復(fù)制、組織再生5/9/202429重型肝炎的診治進(jìn)展還原性谷胱甘肽是含有巰基（SH）的三肽類化合物（谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸），主要提供巰基。

促肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）

刺激肝細(xì)胞DNA合成而促進(jìn)肝細(xì)胞再生。

抑制TNF的釋放，減輕肝細(xì)胞壞死。5/9/202430重型肝炎的診治進(jìn)展前列腺素E1(PGE1)

通過(guò)蛋白激酶系統(tǒng)解除核內(nèi)組蛋白對(duì)DNA合成的阻遏，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。

提高肝細(xì)胞內(nèi)CAMP水平抑制磷酸酯酶對(duì)肝細(xì)胞損害。

抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞釋放TNFα等炎性細(xì)胞因子以減輕肝細(xì)胞損害。

拮抗血拴素，擴(kuò)張小血管，改善肝、腎循環(huán)，降低肝腎綜合癥的發(fā)生率。5/9/202431重型肝炎的診治進(jìn)展甘草素制劑通過(guò)抑制磷脂酶A2的活性，阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝水平，抑制前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)的釋放，保護(hù)肝細(xì)胞膜。甘草甜素抑制經(jīng)典途徑的激活而具有抗補(bǔ)體活性的作用。甘草甜素是一種具有多種生物活性三帖皂苷，有較強(qiáng)的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)樣活性。其衍生物甘草次酸具有抑制11β2HSD酶的作用，從而使血漿氫化可的松的水平提高，發(fā)揮其類固醇樣作用。5/9/202432重型肝炎的診治進(jìn)展（四）、抗病毒治療治療HBVDNA定性陽(yáng)性或定量為5log以上。應(yīng)早期、及時(shí)用藥應(yīng)選擇作用快速?gòu)?qiáng)效的核苷類似物,如:拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定。阿德福韋因起效慢不適合重肝治療。干擾素因其免疫活化作用，可能導(dǎo)致病情加重，不建議使用。國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志2006年第1期床內(nèi)科雜志2008年第5期5/9/202433重型肝炎的診治進(jìn)展（五）、免疫調(diào)節(jié)治療免疫抑制劑：腎上腺皮質(zhì)激素

近年有否定的趨勢(shì)免疫增強(qiáng)劑：胸腺素a1、轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸、淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）等。5/9/202434重型肝炎的診治進(jìn)展（六）、防治并發(fā)癥肝性腦病去除誘因：如嚴(yán)重感染、出血及電解質(zhì)紊亂等。限制蛋白質(zhì)飲食。酸化腸道：乳果糖或拉克替醇口服或高位灌腸，可酸化腸道，促進(jìn)氨的排出，減少腸源性毒素吸收。減少毒性物質(zhì)吸收。降血氨：精氨酸、鳥(niǎo)氨酸門(mén)冬氨酸等。支鏈氨基酸治療。納絡(luò)酮治療。人工肝支持治療。5/9/202435重型肝炎的診治進(jìn)展腦水腫有顱內(nèi)壓增高者，給予高滲脫水劑，20％甘露醇或甘油果糖，但肝腎綜合征患者慎用；襻利尿劑;人工肝支持治療。肝腎綜合征大劑量襻利尿劑沖擊，可用呋塞米持續(xù)泵入；限制液體入量，24h總?cè)肓坎怀^(guò)尿量加500～700ml；腎灌注壓不足者可應(yīng)用白蛋白擴(kuò)容或加用特利加壓素(terlipressin)等藥物，但急性肝衰竭患者慎用特利加壓素，以免因腦血流量增加而加重腦水腫；人工肝支持治療。5/9/202436重型肝炎的診治進(jìn)展感染肝衰竭患者常見(jiàn)感染包括自發(fā)性腹膜炎、肺部感染和敗血癥等。感染的常見(jiàn)病原體為大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、厭氧菌、腸球菌等細(xì)菌以及假絲酵母菌等真菌。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)用藥。5/9/202437重型肝炎的診治進(jìn)展出血對(duì)門(mén)靜脈高壓性出血患者，首選生長(zhǎng)抑素類似物，也可使用垂體后葉素(或聯(lián)合應(yīng)用硝酸酯類藥物)；可用三腔管壓迫止血；或行內(nèi)窺鏡下硬化劑注射或套扎治療止血。內(nèi)科保守治療無(wú)效時(shí)，可急診手術(shù)治療。對(duì)彌漫性血管內(nèi)凝血患者，可給予新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物和纖維蛋白原等補(bǔ)充凝血因子，血小板顯著減少者可輸注血小板，可酌情給予小劑量低分子肝素或普通肝素，對(duì)有纖溶亢進(jìn)證據(jù)者可應(yīng)用氨甲環(huán)酸或止血芳酸等抗纖溶藥物。5/9/202438重型肝炎的診治進(jìn)展（七）、人工肝

人工肝的作用：為肝衰竭時(shí)患者的肝細(xì)胞再生創(chuàng)造時(shí)間，使可逆性肝損傷患者肝功能得到恢復(fù)，從而避免肝移植。為肝移植創(chuàng)造條件----橋梁作用，還可協(xié)助治療肝移植后的最初無(wú)功能狀態(tài)。作為輔助措施有助于行肝極量切除術(shù)，或作為肝臟特殊或應(yīng)激情況下的輔助治療手段。5/9/202439重型肝炎的診治進(jìn)展

人工肝適應(yīng)證：各種原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20％～40％之間和血小板>50×10／L為宜；晚期肝衰竭患者也可進(jìn)行治療，但并發(fā)癥多見(jiàn)，應(yīng)慎重；未達(dá)到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有肝衰竭傾