促紅細胞生成素概要

促紅細胞生成素EPO5/9/20241促紅細胞生成素概要引言細胞因子生長因子（GF）白細胞介素（IL）腫瘤壞死因子（TNF）干擾素（IFN）集落刺激因子（CSF）Multi-CSFGM-CSFG-CSFM-CSFEPO······5/9/20242促紅細胞生成素概要機體的免疫細胞和非免疫細胞能合成和分泌小分子的多肽因子，它們能調節(jié)多種細胞生理功能，稱為細胞因子（Cytokines）。細胞因子5/9/20243促紅細胞生成素概要細胞因子的生物學作用

刺激造血及免疫細胞分化發(fā)育介導固有免疫介導適應性免疫神經—內分泌—免疫網絡等

5/9/20244促紅細胞生成素概要按功能分:白細胞介素（IL）腫瘤壞死因子（TNF）干擾素（IFN）

集落刺激因子（CSF）生長因子（GF）趨化因子（Chemokine）細胞因子的分類5/9/20245促紅細胞生成素概要在進行造血細胞的體外研究中，發(fā)現一些細胞因子可刺激不同造血干細胞，在半固定培養(yǎng)基中形成細胞集落，這類因子被命名為集落細胞因子（CSF）集落刺激因子5/9/20246促紅細胞生成素概要5/9/20247促紅細胞生成素概要細胞因子產生細胞效應Multi-CSF活化的T細胞刺激造血干細胞增殖，促進肥大細胞，嗜酸、嗜堿粒細胞增殖分化GM-CSF活化的T細胞，巨噬細胞，纖維母細胞等刺激粒細胞，巨噬細胞集落形成刺激粒細胞功能G-CSF纖維母細胞，骨髓基質細胞，膀胱癌細胞株刺激粒細胞集落，刺激粒細胞功能M-CSF巨噬細胞刺激巨噬細胞集落、刺激粒細胞功能，降低血膽固醇SCF纖維母細胞，骨髓和胸腺的基質細胞刺激髓系、紅系、巨核系及淋巴系造血祖細胞EpoⅠ型細胞、肝細胞等刺激紅系造血祖細胞LIF基質細胞、單核細胞促進某些白血病細胞株的分化促進胚胎干（ES）細胞的增殖，抑制ES細胞的分化5/9/20248促紅細胞生成素概要促紅細胞生成素5/9/20249促紅細胞生成素概要

定義：促紅細胞生成素(erythropoietin,Epo)是特異性作用于紅系祖細胞的糖蛋白激素。

基因：人類Epo基因定位于7號染色體長臂22區(qū)(7q22)。由4個內含子和5個外顯子組成。

結構：天然存在的EPO分為兩種類型,α型含35%的糖基

，β型含26%的糖基。兩種類型在生物學特性、抗原性及臨床應用效果上均相同。人類EPO含有166個氨基酸,相對分子質量為34400，hEPO上有4個半胱氨酸(7,29,33,161)，在7—161，29—33之間以二硫鍵相連,這對維持hEPO的生物學活性有重要作用。

EPO—基本概念5/9/202410促紅細胞生成素概要產生細胞：1993年Maxwell等通過免疫雙標記和免疫電鏡證實，Epo生成細胞是腎間質中位于毛細血管與耗氧小管之間的形態(tài)學定義的Ⅰ型細胞，Ⅰ型細胞包括兩種不同的細胞群即成纖維細胞和樹枝狀細胞。肝臟是胎兒時期Epo合成的主要器官，也是成人腎外合成Epo的主要器官。大約90%的EPO由腎小管旁間質細胞分泌。正常人血漿EPO水平維持在15-20IU/L。EPO

的生成5/9/202411促紅細胞生成素概要調節(jié)因素：EPO的產生由組織的氧合狀態(tài)調節(jié)，低氧可刺激Epo的產生從而調節(jié)紅細胞的生成。最主要的調節(jié)因子是低氧誘導因子-1α(HIF-1α)，它是至少20個與紅細胞生成和血管發(fā)生有關基因的轉錄激活子，包括EPO、轉鐵蛋白、血管內皮生長因子(VEGF)以及一系列葡萄糖代謝的重要基因。EPO在機體缺氧時由轉錄因子復合物-HIF誘導上調,以調節(jié)紅細胞生成,從而使機體適應低氧狀態(tài)(如高原、貧血等)。而鈷、錳、鎳等過渡元素的離子、鐵的螯合劑也能刺激Epo的產生。5/9/202412促紅細胞生成素概要調節(jié)紅細胞生成

促進紅系祖細胞的增殖、分化和成熟。早期紅系祖細胞(BFU-E)增殖受Epo、IL-3、M-CSF多種因子的調控；晚期紅系祖細胞(CFU-E)的增殖分化主要由Epo調節(jié)。此外，Epo還有抗氧化穩(wěn)定紅細胞膜的作用，改善紅細胞膜脂流動性和蛋白質構象，促進膜Na-KATP酶的活力，維持膜內外正常滲透壓?？沟蛲鲎饔每寡鬃饔每寡趸饔么傺苌勺饔谜{節(jié)人體免疫系統(tǒng)功能促細胞生成素的生物學作用5/9/202413促紅細胞生成素概要基因重組人促紅細胞生成素（erythropoietin,EPO）

EPO是最早發(fā)現并首先運用于臨床的造血生長因子，1985年成功表達了重組人促紅細胞生成素(rhEPO)。rhEPO成為當前研究開發(fā)最成功的基因工程藥物。生產流程：以胎肝染色體DNA或胎肝mRNA，逆轉錄合成cDNA文庫，進行文庫篩選，得到人紅細胞生成素基因，將人紅細胞生成素基因與表達質粒重組，導入哺乳動物細胞，經篩選得到表達人紅細胞生成素的細胞株，克隆并提純rhEPO。常用的宿主細胞為中國倉鼠卵巢細胞系（CHO）。5/9/202414促紅細胞生成素概要種類第一代ESA：即重組人紅細胞生成素，目前國內臨床上常用的有重組人紅細胞生成素α和重組人紅細胞生成素β兩種類型。α：益比奧、佳林豪、濟脈欣、怡寶、利血寶；β：羅可曼第二代ESA：達依泊汀α。Aranesp第三代ESA：持續(xù)型EPO受體激活劑CERA。新一代的ESA具有半衰期長，給藥次數減少等優(yōu)勢。5/9/202415促紅細胞生成素概要益比奧1ml/10000IU佳林豪1ml/3000IU濟脈欣1ml/3000IU/6000IU怡寶1ml/4000IU省中醫(yī)門診EPO種類5/9/202416促紅細胞生成素概要促紅細胞生成素臨床應用腎功能衰竭所致的貧血癌性貧血結締組織病貧血骨髓增生異常綜合征貧血5/9/202417促紅細胞生成素概要用途醫(yī)療用途：增加紅血球的數目，用于貧血、組織斷離、早產兒，用在癌學和血液學方面。體育用途(興奮劑)：增加訓練耐力和訓練負荷，屬于國際奧委會規(guī)定的違禁藥物。5/9/202418促紅細胞生成素概要

（K/DOQI指南）慢性腎臟病貧血治療指南解讀5/9/202419促紅細胞生成素概要

·定義：WHO的貧血診斷標準：成人女性血紅蛋白（Hb）＜12g/dl，成人男性Hb＜13g/dl。

·貧血檢查時機：所有慢性腎臟病患者，不論其分期和病因，都應該定期檢查Hb。女性Hb＜11g/dl，男性Hb＜12g/dl時應實施貧血檢查。

·貧血檢查和評估應該在EPO治療前實施。貧血定義和檢查5/9/202420促紅細胞生成素概要

貧血實驗室檢查內容：

血紅蛋白/紅細胞壓積（Hb/Hct）紅細胞指標（紅細胞計數、平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白量、平均紅細胞血紅蛋白濃度等），網織紅細胞計數（有條件提倡檢測網織紅細胞血紅蛋白量），鐵參數（血清鐵、總鐵結合力、轉鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白），大便隱血試驗。貧血定義和檢查5/9/202421促紅細胞生成素概要對于慢性腎臟病患者，如發(fā)現有其它貧血原因，且血清肌酐＞2mg/dl，則貧血最可能的原因是EPO缺乏。如果上述貧血檢查提示存在EPO缺乏或缺鐵之外的異常，則需要進一步的評估，以除外其它貧血原因（見附錄：EPO抵抗原因）。5/9/202422促紅細胞生成素概要糾正慢性腎臟病患者貧血減少慢性腎臟病患者的左心室肥大等心血管合并癥改善患者腦功能和認知能力，提高生活質量和機體活動能力能降低慢性腎臟病患者的住院率和死亡率。rHuEPO在慢性腎臟病患者

治療中的意義5/9/202423促紅細胞生成素概要2007年：Hb水平應不低于11g/dl(Hct大于33%)，但不推薦Hb維持在13g/dl以上。目標值為Hb110～120g/L，建議Hb不超過130g/L2007年：伴有缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推薦Hb>12g/dl；糖尿病患者，特別是并發(fā)外周血管病變患者，需在監(jiān)測下謹慎增加Hb水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持較高的Hb水平。靶目標值應在開始治療后4個月內達到，并依據患者年齡、種族、性別、生理需求以及是否合并其他疾病情況進行個體化調整對血液透析患者，應在透析前采取標本檢測Hb濃度。rHuEPO治療腎性貧血的靶目標值5/9/202424促紅細胞生成素概要使用時機

透析或非透析的CKD患者，間隔2周或者以上連續(xù)2次Hb均低于110g/L，并除外鐵缺乏等其它貧血病因，應開始rHuEPO治療。使用途徑

rHuEPO治療腎性貧血，靜脈給藥和皮下注射同樣有效。皮下注射的藥效動力學表現優(yōu)于靜脈注射，并可以延長有效藥物濃度在體內的維持時間，節(jié)省治療費用。皮下注射較靜脈注射痛感增加。對非透析的患者，推薦選擇皮下注射。對血液透析的患者，可以選擇靜脈給藥，也可選擇皮下注射。對腹膜透析患者，建議皮下注射。

rHuEPO的臨床應用5/9/202425促紅細胞生成素概要解讀rHuEPO使用途徑：ivvssc皮下注射：藥物峰濃度僅為靜脈注射的1/10；但半衰期延長(iv4~13h;sc.24h)；等效劑量較靜脈注射少21-32%RCT研究208個HD患者1998NEJM120U/kg/w150U/kg/w5/9/202426促紅細胞生成素概要解讀第二代ESA使用途徑：達依泊汀(darbepoetin)α達依泊汀α的iv或sc注射途徑的臨床療效相似Nephrol.Dial.Transplant.2003:3625/9/202427促紅細胞生成素概要使用劑量：初始劑量 皮下給藥：100～120IU/Kg/W；靜脈給藥：120～150IU/Kg/W。初始劑量要考慮患者的貧血程度和貧血原因，對于Hb＜70g/L的患者，應適當增加初始劑量。非透析或殘存腎功能較好的透析患者可適當減少初始劑量。血壓偏高、伴有嚴重心血管事件、糖尿病的患者應盡可能從小劑量開始使用rHuEPO。5/9/202428促紅細胞生成素概要4.劑量調整

應根據患者Hb增長速率調整rHuEPO劑量初始治療Hb增長速度應控制在每月10～20g/L范圍內穩(wěn)定提高，4個月達到Hb靶目標值。如每月Hb增長速度＜10g/L，除外其它貧血原因（見附錄：EPO抵抗原因），應增加rHuEPO使用劑量25%；如每月Hb增長速度＞20g/L，應減少rHuEPO使用劑量25%～50%，但不得停用。維持治療階段，rHuEPO的使用劑量約為誘導治療期的2/3。若維持治療期Hb濃度每月改變＞10g/L，應酌情增加或減少rHuEPO劑量25%。

5/9/202429促紅細胞生成素概要ESA劑量調整解讀：Hb變異性Hb變異性是指使用ESA脈沖式治療的CKD患者Hb水平在靶目標水平上下波動的現象Hb變異性有多種計算方法JASN200920:479-4875/9/202430促紅細胞生成素概要Hb變異性(g/dL/wk)Hb(g/dL)嚴重CVD/患者年2007FDAAnalysisNHCT結果分析：Hb變異性與HD患者預后相關5/9/202431促紅細胞生成素概要ESA劑量調整解讀：Hb變異性與CKD患者預后相關Yang等發(fā)現，Hb變異性每增加0.5、1、1.5g/dl，死亡率分別增加15%、33%、53%(JASN2007)Hb變異性增加的機制復雜，包括ESA、鐵缺乏、尿毒癥毒素、感染、腫瘤、衛(wèi)生政策等有關謹慎調整ESA劑量，避免Hb短期內過快改變，是降低CKD患者死亡率的重要機制(NEJM2010)5/9/202432促紅細胞生成素概要5.

給藥頻率在貧血誘導治療階段，無論皮下給藥還是靜脈給藥，均應依據患者貧血程度、合并高血壓等并發(fā)癥及應用rHuEPO的規(guī)格，每周1～3次給藥。進入維持治療期后，無論皮下注射還是靜脈給藥，均應依據患者Hb水平的維持以及不良反應情況，選擇每周1～2次給藥或每1～2周給藥1次。rHuEPO10000單位每周1次給藥，具有相似的療效，且減少患者的注射次數，增加依從性。

5/9/202433促紅細胞生成素概要解讀給藥頻率：長效ESA劑型第1代ESA

EPO

αβ與第2代ESAdarbepoetin、第3代ESACERA均為人促紅素或其修飾后產物，分子量分別為30.4、37.1、60KD，半衰期(iv)分別為8.5h、25.3h、130h，均已上市半衰期延長糖基化增加EPO受體結合力下降5/9/202434促紅細胞生成素概要6.

不良反應

應用rHuEPO治療的部分患者需要調整抗高血壓治療方案。rHuEPO開始治療到達靶目標值過程中，血壓應維持適當水平接受rHuEPO治療血液透析小部分患者，可能發(fā)生血管通路阻塞。這可能與rHuEPO治療改善血小板功能有關，但沒有Hb濃度與血栓形成風險之間相關性的證據應用rHuEPO治療時，部分患者偶有頭痛、感冒樣癥狀、癲癇、肝功能異常及高血鉀等發(fā)生，偶有過敏、休克、高血壓腦病、腦出血及心肌梗死、腦梗死、肺栓塞等。5/9/202435促紅細胞生成素概要附錄一、補充鐵劑接受rHuEPO治療的患者，無論是非透析還是何種透析狀態(tài)均應補充鐵劑達到并維持鐵狀態(tài)的目標值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的鐵補充量，靜脈補鐵是最佳的補鐵途徑。蔗糖鐵是最安全的靜脈補鐵制劑，其次是葡萄糖醛酸鐵、右旋糖酐鐵。補充靜脈鐵劑需要做過敏試驗,尤其是右旋糖酐鐵。5/9/202436促紅細胞生成素概要鐵狀態(tài)評估（1）鐵狀態(tài)檢測的頻率rHuEPO誘導治療、維持治療階段貧血加重時應每月一次；穩(wěn)定治療期或未用rHuEPO治療的HD患者，至少每3月一次。 （2）鐵狀態(tài)評估指標鐵儲備評估：血清鐵蛋白（SF）用于紅細胞生成的鐵充足性評估：推薦采用血清轉鐵蛋白飽和度（TSAT）和網織紅細胞Hb量（CHr）。鐵狀態(tài)評估應對鐵儲備、用于紅細胞生成的鐵充足性、血紅蛋白和rHuEPO治療劑量綜合考慮。5/9/202437促紅細胞生成素概要鐵劑治療的靶目標值

rHuEPO治療期間應該補充足夠的鐵劑以維持鐵狀態(tài)的以下參數：HD患者：SF＞200ng/ml，且TSAT＞20%或CHr＞29pg/紅細胞。非透析患者或PD患者：SF＞100ng/ml，且TSAT＞20%。5/9/202438促紅細胞生成素概要給藥途徑與劑量HD患者優(yōu)先選擇靜脈使用鐵劑。非透析患者或PD患者，可以靜脈或口服使用鐵劑。若患者TSAT＜20%和/或SF＜100ng/ml，需靜脈補鐵100～125mg/周，連續(xù)8～10周。若患者TSAT≥20%，SF水平≥100ng/ml，則每周一次靜脈補鐵25～125mg。若SF＞500ng/ml，補充靜脈鐵劑前應評估EPO的反應性、Hb和TSAT水平以及患者臨床狀況。此時不推薦常規(guī)使用靜脈鐵劑。5/9/202439促紅細胞生成素概要給藥途徑Hemoglobin(g/dl)All37patientsenteredstudyironrepletewithHb<8.5g/dl*P<0.05vs.EPO+IViron**P<0.005vs.EPO+IVironEPOonlyEPO+OralIronEPO+IVIronWeeksMacdougalletal.KidneyInt1996*******5/9/202440促紅細胞生成素概要鐵超負荷：血清鐵蛋白過高時，鐵可沉積于心臟、肝臟和胰腺等器官，造成損害感染發(fā)生率增加心血管疾病發(fā)生率增加增加氧化應激死亡率增加鐵劑超負荷所致的副作用Circulation106:2212-17,2002JASN16:3070-3080,20055/9/202441促紅細胞生成素概要其他輔助治療對于血液透析患者，應用左旋卡尼丁可能有益，但不推薦作為常規(guī)治療，應按照臨床實際酌情處理。不推薦常規(guī)補充維生素C和雄激素制劑。應該盡可能避免輸血（尤其是希望腎移植的患者，但供體特異性輸血除外），單純Hb水平不作為輸血的標準。以下情況可考慮輸注紅細胞治療（推薦輸注去白細胞的紅細胞）：出現心血管、神經系統(tǒng)癥狀的嚴重貧血；合并EPO抵抗的貧血。5/9/202442促紅細胞生成素概要附錄二、rHuEPO低反應性（EPO抵抗）

定義: