2018ASCO胰腺癌進(jìn)展by陳展洪

2018年ASCO胰腺癌新進(jìn)展

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科陳展洪

2018年9月7日內(nèi)容提綱轉(zhuǎn)化性研究：吸煙與胰腺癌、超聲內(nèi)鏡彈性應(yīng)變率比值與化療個(gè)體化選擇、LewisA陰性的胰腺癌改變臨床實(shí)踐：胰腺癌FOLFIRINOX輔助化療新輔助治療越發(fā)受重視：改善患者生存晚期患者化療:維持化療、輪替化療及S1-IROX、二線化療劑量調(diào)整免疫治療：理論與標(biāo)志物轉(zhuǎn)化性研究吸煙與胰腺癌超聲內(nèi)徑彈性應(yīng)變率比值與化療個(gè)體化選擇LewisA陰性的胰腺癌吸煙的胰腺癌患者壽命縮短JClinOncol.

2017Jun1;35(16):1822-1828.吸煙、m6A甲基化修飾與胰腺癌m6A甲基化修飾m6A（N6-甲基腺嘌呤）是最常見、最豐富的真核生物mRNA轉(zhuǎn)錄后修飾形式之一。該修飾過程是動(dòng)態(tài)可逆的，并由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體（METTL3，WTAP和METTL14組成）、去甲基酶（FTO和ALKBH5）和相應(yīng)的閱讀器（YTHDF或YTHDC等）協(xié)同調(diào)控。目前，m6A的生物學(xué)功能已備受關(guān)注，并成為生命科學(xué)熱門研究領(lǐng)域之一。胰腺癌間質(zhì)、超聲內(nèi)鏡彈性應(yīng)變率比值SR胰腺癌豐富的間質(zhì)是其化療敏感性差的原因之一。間質(zhì)影響了化療藥物的運(yùn)輸和彌散，明確胰腺癌間質(zhì)比例可能有助于胰腺癌化療療效預(yù)測(cè)和方案選擇。胰腺癌術(shù)后患者可以通過病理切片分析獲知間質(zhì)比例，但對(duì)于非手術(shù)患者而言，細(xì)針穿刺獲得的少量標(biāo)本并不足以準(zhǔn)確分析間質(zhì)比例。胰腺癌間質(zhì)的主要成分是成纖維細(xì)胞，成纖維細(xì)胞越多，腫瘤相對(duì)越硬。超聲內(nèi)鏡彈性應(yīng)變率比值SR可以反映胰腺腫瘤的硬度。AnnSurg.2018Aug3AnnSurg.2018Aug3在高SR的患者中，可選擇吉西他濱+白蛋白紫杉醇首先在可切除胰腺癌患者中證實(shí)了SR和術(shù)后病理切片中的間質(zhì)比例呈正相關(guān)，并且可以預(yù)測(cè)預(yù)后。高SR患者預(yù)后較低SR患者差，SR是可切除胰腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素。其次，分析了局部進(jìn)展期胰腺癌患者中超聲內(nèi)鏡彈性應(yīng)變率比值SR的預(yù)后價(jià)值，令人驚訝的是其并不與預(yù)后相關(guān)再次進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)含有白蛋白結(jié)合型紫杉醇這一具有去間質(zhì)化功能藥物的AG方案中，SR高的患者預(yù)后較SR低的患者好；而對(duì)于其他不含白蛋白結(jié)合型紫杉醇的基于吉西他濱的化療方案，SR低的患者效果較好。AnnSurg.2018Aug3LewisA陰性的胰腺癌：CEA、CA125的價(jià)值部分胰腺癌患者CA199不升高，其中一個(gè)原因就是CA199是LewisA血型抗原的一部分，某些人群由于缺少這種基因，不表達(dá)CA199，即使發(fā)生胰腺癌也不能合成CA199而產(chǎn)生假陰性。白種人群占5%~10%。AnnSurg.2017Apr;265(4):800-805.改變臨床實(shí)踐：FOLFIRINOX輔助化療

輔助化療史上最長(zhǎng)生存期PRODIGE24/CCTGPA.6:StudyDesignPRODIGE24/CCTGPA.6:ConclusionsInpatientswithresectedpancreaticductaladenocarcinoma,adjuvantmFOLFIRINOXsignificantlyprolongedDFS,MFS,OS,anddisease-specificsurvivalvsgemcitabineMedianDFS:21.6vs12.8mos(HR:0.58;95%CI:0.46-0.73;P<.0001)MedianMFS:30.4vs17.7mos(HR:0.59;95%CI:0.46-0.75;P<.0001)MedianOS:54.4vs35.0mos(HR:0.64;95%CI:0.48-0.86;P=.003)DFSbenefitfavoredmFOLFIRINOXacrossallanalyzedsubgroupsmFOLFIRINOXassociatedwithmoretoxicitythangemcitabinebutAEsgenerallymanageableInvestigatorsconcludethatinWesterncountriesmFOLFIRINOXshouldbeconsideredasnewSoCfollowingresectionforpatientswithpancreaticcancerandgoodperformancestatusConroyT,etal.ASCO2018.AbstractLBA4001.新輔助治療越發(fā)受重視：改善生存PREOPANC研究可手術(shù)胰腺癌患者接受新輔助化療預(yù)后更好新輔助治療+手術(shù)胰腺癌患者生存期長(zhǎng)PREOPANC研究PREOPANC:ConclusionsInpatientswithresectableorborderlineresectablepancreaticcancer,investigatorssuggestthatpreoperativeradiochemotherapymayimproveoutcomescomparedwithimmediatesurgeryMedianOS:17.1vs13.7mos,respectively(P=.074)MedianDFS:9.9vs7.9mos,respectively(P=.023)R0resection:63%vs31%(P<.001)ToxicitycomparablebetweenarmsSeriousAEs:46%vs39%(P=.28)vanTienhovenG,etal.ASCO2018.AbstractLBA4002.可手術(shù)胰腺癌患者接受新輔助化療預(yù)后更好JClinOncol.

2017Feb10;35(5):515-522.doi:10.1200可手術(shù)胰腺癌患者接受新輔助化療預(yù)后更好中位生存期：UR：21mvsNAT：26m真實(shí)世界研究：新輔助治療后接受手術(shù)治療局部進(jìn)展期胰腺癌患者預(yù)后好415局部進(jìn)展期胰腺癌患者均有接受新輔助治療接受超過5個(gè)月化療但未行手術(shù)治療患者：19.9個(gè)月接受超過5個(gè)月化療但未行手術(shù)治療患者+SBRT：25.5月新輔助治療+手術(shù)：35.3個(gè)月晚期胰腺癌患者化療維持化療：PRODIGE35-PANOTIMOX輪替化療：GABRIOXⅡ期結(jié)果S1-IROX二線化療劑量調(diào)整：NAPOLI-1FOLFIRINOX直至進(jìn)展，F(xiàn)OLFIRINOX誘導(dǎo)后LV5FU維持治療，或序貫吉西他濱和FOFIRI.3一線治療在轉(zhuǎn)移性胰腺癌：一項(xiàng)隨機(jī)II期研究（PRODIGE35-PANOTIMOX）背景LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000CanrayTetal.NEJM2011;364:1817-25.背景LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000背景表3.在安全性人群中，大部分3度或4度的AE發(fā)生在超過5%的患者中事件FOLFIRINOX

(N=171)Gemcitabine

(N=171)P值血液學(xué)

中性粒細(xì)胞減少癥75/164(45.7)35/167(21.0)<0.01發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少9/166(5.4)2/169(1.2)0.03血小板減少癥15/165(9.1)6/168(3.6)0.04貧血13/166(7.8)10/168(6.0)NS非血液學(xué)乏力39/165(23.6)30/169(17.8)NS嘔吐24/166(14.5)14/169(8.3)NS腹瀉21/165(12.7)3/169(1.8)<0.01感覺神經(jīng)病變15/166(9.0)0/169<0.01丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高12/165(7.3)35/168(20.8)<0.01血栓栓塞11/166(6.6)7/169(4.1)NSFOLFIRINOX方案限制性毒性有血液學(xué)及非血液學(xué)（消化道，神經(jīng)毒性…)我們研究評(píng)估奧沙利鉑”stopandgo”策略，如結(jié)直腸癌OPTIMOX1研究，以及一個(gè)可供選擇的后續(xù)策略TournigondC.JCO2006;20:394-400.LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000PRODIGE35PANOPTIMOX的研究設(shè)計(jì)*奧沙利鉑85mg/m2,伊立替康180mg/m2,亞葉酸200mg/m2,5FU丸劑400mg/m2，5FU靜脈滴注2400mg/m2

46h；14天1周期**亞葉酸200mg/m2,5FUbolus

400mg/m2，5FU靜脈滴注2400mg/m2

46h；14天1周期***伊立替康90mg/m2D1,亞葉酸200mg/m2,5FUbolus

400mg/m2，5FU靜脈滴注2400mg/m246h,伊立替康90mg/m2D3;14天1周期****吉西他濱1000mg/m2

D1,D8,D15;28天1周期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者未接受過化療RA組：12個(gè)周期的FolfirinoxB組：Folfirinox（8個(gè)周期），隨后LV5FU2**用于疾病控制，假使發(fā)生進(jìn)展，引入FolfirinoxC組：Folfiri3***(2個(gè)月)以及吉西他濱****連續(xù)治療（2個(gè)月）分層因素中心膽道支架年齡<65歲vs>65歲LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000首要終點(diǎn)來評(píng)估6個(gè)月PFS率PRODIGE35PANOPTIMOX的研究設(shè)計(jì)LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000基線特征IITSetA組（N=91）B組（N=92）C組（N=90）N=273年齡（年）

-中位64.5564.1865.8864.81-范圍39.90-75.9740.32-75.2745.21-75.6439.9-75.97性別

-男性56(61.54)58(63.04)47(52.22)161(58.97)-女性35(38.46)34(36.96)43(47.78)112(41.03)ECOG

‐036(39.56)44(47.83)36(40.00)116(42.49)‐155(60.44)48(52.17)54(60.00)157(57.51)膽道支架

‐是17(18.68)25(27.17)23(25.56)65(23.81)‐否55(60.44)67(72.83)67(74.44)208(76.19)胰腺腫瘤手術(shù)15(16.48)10(10.87)9(10.00)34(12.45)轉(zhuǎn)移部位數(shù)目

‐151(56.04)58(63.04)52(57.78)161(58.97)‐227(29.67)26(28.26)25(27.78)78(28.57)‐≥313(14.28)8(8.69)13(14.44)34(12.45)LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000首要終點(diǎn)（mITT）6個(gè)月無進(jìn)展生存率

A組（N=87）B組（N=91）C組（N=88）6個(gè)月PFS生存率：N%

[95%單側(cè)CI]41(47.1)

40(44.0)

[35.1;53.1]

30(34.1)

[25.7;43.3]A組結(jié)果與PRODIGE4生存率結(jié)果相一致Firgem(C組)考慮為無效的Folfirinox與5FU(B組)維持治療考慮為有效的LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000無進(jìn)展生存期(PFS)LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000總生存期（OS）LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000耐受性：最常見3-4級(jí)不良事件兩個(gè)患者死于治療相關(guān)原因：一個(gè)是敗血癥來自folfirinox組，一個(gè)是高滲性昏迷來自firgen組SP集A組（N=88）B組（N=91）C組（N=87）‐血液學(xué)1（1.1）5（5.5）1（1.1）‐中性粒細(xì)胞減少癥25（28.4）23（25.3）28（32.2）‐發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少1（1.1）5（5.5）‐‐血小板減少癥4（4.5）5（5.5）7（8.0）‐貧血6（6.8）7（7.7）6（6.9）非血液學(xué)

‐衰弱22（25.0）28（30.8）28（32.2）‐嘔吐11（12.5）13（14.3）13（14.9）‐腹瀉10（11.4）16（17.6）16（18.4）‐感覺神經(jīng)病9（10.2）17（18.7）0（0）LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000耐受性：治療中止

A組（N=88）B組（N=91）C組（N=87）繼續(xù)治療‐9（9.9%）2（2.3%）治療結(jié)束38（43.2%）‐‐進(jìn)展32（36.4）60（65.9）61（70.1%）毒性4（4.6%）5（5.5%）6（6.9%）死亡7（7.9）10（11.0%）13（14.9%）其他7（7.9）7（7.7%）5（5.7%）LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000結(jié)論胰腺癌患者在4個(gè)月的誘導(dǎo)化療控制后使用FOLFIRINOX與維持治療LV5FU2似乎是可行和有效的，F(xiàn)irgem化療方案在試驗(yàn)里似乎是無效的未預(yù)料到最大程度的神經(jīng)毒性比維持治療組發(fā)生率更高，主要是由于奧沙利鉑的更高的累積毒性，更有甚者，3-4度的神經(jīng)毒性發(fā)生在維持治療組其他分析仍在進(jìn)展中，我們正在等待生活質(zhì)量的結(jié)果，疾病控制的時(shí)間，和亞組分析一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)對(duì)照folfirinox對(duì)比folfirinox聯(lián)合5FU維持治療來確認(rèn)這些結(jié)果是必要的LaetitiaDahan,etal.2018ASCOAbstract4000白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱和FOLFIRINOX序貫治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌：GABRIOXⅡ期結(jié)果研究背景EricAssenat,etal.2017ASCOAbstract4109FOLFIRINOX

（FFX）和白蛋白結(jié)合型紫杉醇/吉西他濱（AG）在轉(zhuǎn)移性胰腺癌（MPC）中與吉西他濱單藥相比有顯著的療效改善。GA和FFX交替可以克服耐藥性和延緩腫瘤進(jìn)展。我們?cè)O(shè)計(jì)了評(píng)估AG序貫FFX一線治療方案的多中心I-II期臨床試驗(yàn)。I期建立了推薦劑量，并在12例患者的擴(kuò)展隊(duì)列中證實(shí)了其可行性（Assenatetal,ESMO2016）。II期評(píng)估推薦劑量的療效。研究方法II期研究中，AG和FFX方案按順序給藥，每周期AG方案后序貫2周期FFX。AG給藥時(shí)間為1,8,15.所有的化療按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，除了吉西他濱（10mg/m2/min）。主要研究終點(diǎn)：提高ORR；次要研究終點(diǎn)：評(píng)估安全性、PFS和OS。聯(lián)合治療方案在53例可評(píng)估患者中22例客觀緩解的話被認(rèn)為是充分有效的。EricAssenat,etal.2017ASCOAbstract4109患者特征EricAssenat,etal.2017ASCOAbstract4109腫瘤緩解

ORR64.9%達(dá)到研究終點(diǎn)（預(yù)設(shè)ORR42%）EricAssenat,etal.2017ASCOAbstract4109PFS達(dá)到9.6mEricAssenat,etal.2017ASCOAbstract4109OS：17.8mEricAssenat,etal.2017ASCOAbstract4109療效：腫瘤緩解（RECIST1.1）3.5%的患者達(dá)CR；部分緩解為59.7%；疾病穩(wěn)定占21%患者，疾病進(jìn)展為15.8%。達(dá)到主要研究終點(diǎn)，ORR為64.9%(95%CI:49.3-75.5).最佳緩解,n(%)N=57CR2(3.5)PR35(61.4)SD11(19.3)PD9(15.8)ORR:37/57;64.9(95%CI:51.1-77.1)DCR:48/57;84.2%(95%CI:72.1-92.5)EricAssenat,etal.2017ASCOAbstract4109結(jié)論該II期研究證實(shí)了I期的數(shù)據(jù)，這種交替的AG和FFX治療方案具有可接受的毒性和高緩解率。生存的結(jié)果是有希望的，并考慮在進(jìn)一步的隨機(jī)試驗(yàn)中加以驗(yàn)證。EricAssenat,etal.2017ASCOAbstract4109S1+L-OHP+IRIDoseModificationsofLiposomalIrinotecan+5-Fluorouracil/

LeucovorininNAPOLI-1:ImpactonEfficacy

62%實(shí)驗(yàn)組患者需要調(diào)整劑量免疫治療：理論與標(biāo)志物PD1聯(lián)合化療治療胰腺癌入組晚期胰腺癌患者11名，接受派姆單抗聯(lián)合吉西他濱以及白蛋白紫杉醇的治療方案。

最終評(píng)估其中10人，2人PR，6人SD，2人PD，則ORR為20%。BrJCancer.2017Jun27;117(1):33-40未接受過治療或手術(shù)及輔助治療后一線治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，給予indoximod（1200mg，bid）和G/N（G：1000mg/m2，N：125mg/m2，每周1次，3周后停用1周，4周為1周期），直至疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng)。主要終點(diǎn)是中位OS期，目標(biāo)由歷史對(duì)照組8.5個(gè)月提高到12.1個(gè)月（HR0.70）；次要終點(diǎn)是ORR共104例患者療效可評(píng)估（EE）。EE患者的ORR為46.2%（48/104），其中完全緩解（CR）占1%（1/104），部分緩解（PR）占45.2%（47/104），中位OS期為10.9個(gè)月。乏力、惡心和貧血是最常見的不良反應(yīng)事件，但總體可耐受。通過免疫組化從活檢樣本（n＝11）中獲得的免疫學(xué)數(shù)據(jù)表明，與治療無緩解患者相比，緩解患者在治療2個(gè)周期后瘤內(nèi)CD8表達(dá)增加。抗CTGF人重組單克隆抗體pamrevlumab聯(lián)合吉西他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療局部晚期胰腺癌患者對(duì)可切除性和切除率的影響基于抗CTGF人重組單克隆抗體pamrevlumab可以抑制結(jié)締組織粘附的進(jìn)展在這項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究中，37例未接受過治療的LAPC患者按2:1隨機(jī)進(jìn)入A、B兩組，A組接受pamrevlumab＋吉西他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇（G/N）治療，B組接受G/N治療。完成6個(gè)周期治療的患者接受可切除性評(píng)估，符合條件者行手術(shù)切除，不行輔助治療，是否給予二線治療參考研究者意見決定A組患者符合手術(shù)條件比例和手術(shù)切除率均高于B組（70.8對(duì)15.4%，33.3%對(duì)7.7%）。在OS方面，手術(shù)切除者較不能手術(shù)者（NE對(duì)18.56個(gè)月，P＝0.0141）明顯提高；而PFS方面無顯著差別（16.39個(gè)月對(duì)10.09個(gè)月，P＝0.1049；16.39個(gè)月對(duì)10.38個(gè)月，P＝0.3778）。未來將是免疫治療聯(lián)合治療的時(shí)代免疫治療標(biāo)志物dMMR/MSI-HPDL1表達(dá)

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞TILCD8CD28CD39PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)揮作用，也需要腫瘤附近淋巴細(xì)胞的參與，所以TIL的豐度也可以作為預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑療效的標(biāo)志物，這通常是使用免疫組化評(píng)估腫瘤組織CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)情況來實(shí)現(xiàn)的。而CD28，作為一種共刺激因子信號(hào)，也得到了關(guān)注。TIL細(xì)胞中CD28+的比例越高，通常也預(yù)示著治療得到響應(yīng)的可能性越大，這也可以通過免疫組化來進(jìn)行檢測(cè)在CD8+的TIL中，只有一小部分對(duì)腫瘤的抗原敏感,繼續(xù)深入地研究發(fā)現(xiàn)，CD39的表達(dá)差異是區(qū)分CD8+TIL是否對(duì)腫瘤敏感的關(guān)鍵因子。CD39是一種與慢性免疫細(xì)胞刺激有關(guān)的分子,通常在多種惡性實(shí)體瘤中明顯上調(diào)。CD8+CD39+的TIL與慢性抗原持續(xù)刺激特征符合，表明這類TIL的活性被抑制住了，但是其抗腫瘤能力依然存在，只是需要有外來力量來解除其抗腫瘤能力的抑制，而PD-1/PD-L1抑制劑剛好就可以解除該類抑制。所以CD8+TIL中CD39+的比例越高，就越可能讓PD-1/PD-L1發(fā)揮作用。腫瘤突變負(fù)荷TMB：tumormutationburden哪些患者推薦行TMB檢測(cè)?Chalmers教授分析過來自167種癌癥的10萬份腫瘤組織標(biāo)本的數(shù)據(jù)，結(jié)論是如下20種癌癥，TMB高的概率超過10%，非常值得去測(cè)一測(cè)：皮膚基底細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、皮膚惡性黑色素瘤、皮膚Merkel細(xì)胞癌原發(fā)不明的惡性黑色素瘤、頭頸惡性黑色素瘤、肺大細(xì)胞癌、原發(fā)不明的鱗狀細(xì)胞癌、肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肺肉瘤樣癌、胃腺癌（腸型）、子宮內(nèi)膜癌（內(nèi)膜型）、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、原發(fā)不明的尿路上皮癌、軟組織血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鱗癌、皮膚附件癌、膀胱移行細(xì)胞癌、B細(xì)胞淋巴結(jié)淋巴瘤、肺鱗癌、原發(fā)不明腫瘤、頭頸部鱗癌。血TMBDNA甲基化評(píng)分系統(tǒng)《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》就發(fā)表了一篇新的文章，表示DNA甲基化可能成為PD-1免疫治療最新預(yù)測(cè)標(biāo)志物。該研究通過腫瘤組織DNA的甲基化芯片分析，發(fā)現(xiàn)了301個(gè)CpG島的甲基化水平與非小細(xì)胞肺癌患者接受PD-1阻斷治療的臨床響應(yīng)顯著相關(guān)。而基于這301個(gè)CpG島甲基化水平組合而成的EPIMMUNE特征，則是無進(jìn)展生存率(PFS)和整體生存率(OS)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。正向預(yù)測(cè)指標(biāo)--基因突變POLE突變：腸癌POLE基因的致病性變異（6/182，3.3%），TMB值遠(yuǎn)高于組內(nèi)患者的中位TMB值（305

vs11

muts/Mb），但其中五例為MSS。肺癌及子宮內(nèi)膜癌。PBRM1突變的腎癌：PD1有效率78.8%DNA損傷修復(fù)基因缺陷的尿路上皮癌：PD1有效率80%負(fù)責(zé)DNA損傷修復(fù)（DNAdamagerepair，DDR）的基因，發(fā)生了錯(cuò)誤，那么細(xì)胞就亂套了，甚至就會(huì)癌變。事實(shí)上，的確部分癌細(xì)胞存在著各種各樣的DDR基因缺陷，這些基因包括：BRCA、POLE突變、ATM、MSH2、MSH6、ERCC2、FANCA、CHEK2等攜帶有明確致病性DDR突變的患者，有效率為80%；攜帶懷疑致病性DDR突變的患者，有效率為54%，無DDR突變的患者，有效率為18.8%，差異顯著在泌尿系統(tǒng)中，MMR缺陷發(fā)生率很低，DDR缺陷發(fā)生率卻不低，其主要形式是DNA雙鏈斷裂修復(fù)機(jī)制缺陷。DDR或者M(jìn)MR缺陷的病人，TMB都會(huì)高肺癌中TP53/KRAS突變導(dǎo)致TMB高KRASG12D突變能夠產(chǎn)生與HLA-C*08:02高親和力結(jié)合的新抗原，而被T細(xì)胞識(shí)別。

ClinCancerRes.2017Jun15;23(12):3012-3024N