公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師之衛(wèi)生毒理學(xué)重點(diǎn)

第一單元衛(wèi)生毒理學(xué)基本概念毒理學(xué)的職能主要有二：①外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害作用的性質(zhì)；②評(píng)價(jià)有害作用在特定接觸條件下(一)概念中毒分為急性中毒慢性中毒亞急性中毒。損害作用具有下列特點(diǎn)：11)機(jī)休的正常形太學(xué)生理5.特異體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)是指某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對(duì)于某些化學(xué)物表現(xiàn)出異常的反(五)生物學(xué)標(biāo)志(四)損害作用與非損害作用損害作用是指引起機(jī)體的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理?yè)p害，或者降低對(duì)外加環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力，(一)劑量反應(yīng)關(guān)系的概念(二)劑量反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)某種損害作用的最低劑量。(一)暴露范圍和安全范圍(二)毒作用帶A1型題1.毒物是()C.凡能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生功能和(或)器質(zhì)損害的物質(zhì)[答疑編號(hào)501110010101]E2.損害作用所致機(jī)體生物學(xué)改變不包括()[答疑編號(hào)501110010102][答疑編號(hào)501110010103]D(4～6題共用備選答案)[答疑編號(hào)501110010104]B5.血清AFP(甲胎蛋白)的出現(xiàn)()[答疑編號(hào)501110010105][答疑編號(hào)501110010106](一)生物轉(zhuǎn)運(yùn)的概念(二)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(三)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(四)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1.胞吞入胞作用：①吞噬作用；②胞飲作用；(一)吸收途徑和影響因素表面積增加600倍左右。其吸收速率受多種因素影響，①濃度(分壓)差；②血/氣分配系數(shù)(當(dāng)呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平(二)分布和影響因素(3)貯存庫(kù)(蓄積):化學(xué)物局限分布以相對(duì)較高的濃度相對(duì)集中地存在于某些組織器官中的現(xiàn)象。(三)排泄途徑和影響因素1.排泄的概念是指化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。(2)肝膽排泄(腸肝循環(huán)):是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，可看成是經(jīng)腎臟排泄的補(bǔ)充途徑。較大分子的物質(zhì)經(jīng)膽汁排泄(通常分子量>300)。在肝臟至少有三種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(有機(jī)酸、有機(jī)堿和中性有機(jī)物)。經(jīng)膽汁排(一)概念(二)毒物動(dòng)力學(xué)主要參數(shù)AUC(mg/L·h-1)=X0/Vd-Ke=CO/Ket1/2(min、h或d)=0.69CL(L/kg·h-1)=Ke·Vd=XO/AUCF=AUC(非靜脈注射途徑)/AUC(靜脈注射途徑)A1型題A.唾液D.腎臟[答疑編號(hào)501110020101]DD.膜動(dòng)運(yùn)動(dòng)[答疑編號(hào)501110020102][答疑編號(hào)501110020103]E4.外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收主要通過(guò)()[答疑編號(hào)501110020104]BB.胃[答疑編號(hào)501110020105DB1型題(1~2題共用備選答案)1.凡是分子量小的(100～200)水溶性化合物通過(guò)生物膜的方式[答疑編號(hào)501110020106][答疑編號(hào)501110020107]E(一)生物轉(zhuǎn)化的概念和意義處置(ADME過(guò)程)的環(huán)節(jié)之一。色素P450還原酶)和磷脂類。(3)醇、酮一步被氧化為強(qiáng)致癌物苯并[a]芘7,8-二氫二醇-9,10環(huán)氧化物。(三)Ⅱ相反應(yīng)(一)酶的誘導(dǎo)和誘導(dǎo)劑(1)巴比妥類：如苯巴比妥(PB)可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-4502B1/2,葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。(4)甾類(5)氯貝特(安妥明)類(6)多氯聯(lián)苯(PCB)兼有PB和3-MC樣誘導(dǎo)作用(二)酶的抑制及其類型(2)破壞酶(3)減少酶的合成(4)變構(gòu)作用(5)缺乏輔因子[答疑編號(hào)501110030101][答疑編號(hào)501110030102][答疑編號(hào)501110030103]DA2型題[答疑編號(hào)501110030104](一)化學(xué)結(jié)構(gòu)CCl4>CHCI3>CH2CI2>CH3CI。手性中心(碳原子7,8,9,和10),可造成4個(gè)同分異構(gòu)物。其中7R,8S,9S,10R的(+)-反鏡像物誘變性和致癌性最高。羥基和環(huán)氧化物是反式(反鏡像物),R右旋，S左旋，“+”偏振光右轉(zhuǎn)，“-”(二)理化性質(zhì)(三)雜質(zhì)某些雜質(zhì)的毒性比本體物質(zhì)還大，可明顯影響受試物質(zhì)的毒性。如除草劑2,4,5-T中混有的TCDD,TCDD對(duì)雌性大鼠的經(jīng)口LD50為2,4,5-T萬(wàn)分之一，胚胎毒性僅為400萬(wàn)分之一。2,4,5-T的胚胎毒性是由TCDD所致，而與2,4,5-T本身無(wú)關(guān)。(一)種屬、品系不同物種的動(dòng)物由于其解剖、生理、代謝等方面的差別，根本原因是基因組的不同，從而毒性表現(xiàn)出不種屬差異除表現(xiàn)在毒性效應(yīng)強(qiáng)度(量)的差別外，也可表現(xiàn)為質(zhì)毒性效應(yīng)性質(zhì)(質(zhì))的差別。2-乙酰氨(三)生理狀態(tài)和病理狀態(tài)(四)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)(一)接觸途徑(二)溶劑和助溶劑(一)氣象條件(二)季節(jié)和晝夜節(jié)律(一)聯(lián)合毒作用的概念(二)聯(lián)合毒作用的類型A1型題B.飽和脂肪烴甲烷和乙烷是惰性氣體可引起室息[答疑編號(hào)501110040101][答疑編號(hào)501110040102]D[答疑編號(hào)501110040103]A.靜脈注射>肌肉注射>腹腔注射>經(jīng)口>經(jīng)皮C.靜脈注射>腹腔注射>肌肉注射>經(jīng)口>經(jīng)皮E.靜脈注射>肌肉注射>經(jīng)口>腹腔注射>經(jīng)皮答疑編號(hào)501110040104](一)急性毒性的概念24小時(shí)內(nèi)分多次給予，<3次。(1)獲得急性毒性參數(shù)(LDso最重要),進(jìn)行急性毒性分級(jí)。三)急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求每組10只，雌雄各半。檢疫適應(yīng)期一般為5～7天。5.觀察持續(xù)時(shí)間一般要求14天總死亡數(shù)(四)急性毒性評(píng)價(jià)研究(Draize試驗(yàn))常用的動(dòng)物是家兔和豚鼠，家兔至少4只，大鼠10只。受試物0.5ml(g)涂于經(jīng)(二)皮膚致敏試驗(yàn)14天后，用激發(fā)劑量(通常低于誘導(dǎo)劑量)再皮內(nèi)注射1次(稱為激發(fā)階段),觀察有無(wú)皮膚反應(yīng)及反應(yīng)程(三)眼刺激試驗(yàn)(四)黏膜刺激試驗(yàn)1.物質(zhì)蓄積化學(xué)分析的方法能夠測(cè)出機(jī)體內(nèi)存在該物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物時(shí)。(二)蓄積毒性試驗(yàn)方法(蓄積系數(shù)法)(一)亞慢性、慢性毒性概念間”相當(dāng)于生命周期的1/10(對(duì)于嚙齒類動(dòng)物為1～6個(gè)月)。(二)試驗(yàn)?zāi)康呐c常用參數(shù)(三)試驗(yàn)設(shè)計(jì)(以接觸受試物開(kāi)始時(shí)的動(dòng)物體重為100%)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和比較。4)一般化驗(yàn)指標(biāo)：血象檢測(cè)，肝、腎功能和血液生化學(xué)檢測(cè)，最大取血量<10%總血量，如大鼠1.5ml(總血量15ml)。確定LOAEL和NOAEL有3個(gè)基本原則基本目的包括：2.進(jìn)行劑量-反應(yīng)(效應(yīng))研究。A1型題[答疑編號(hào)501110050101][答疑編號(hào)501110050102][答疑編號(hào)501110050103]E[答疑編號(hào)501110050104][答疑編號(hào)501110050105]A劑量(mg/kg)肝功腎臟病理(肝)0*****200.0**大[答疑編號(hào)501110050106癌癥的發(fā)生原因主要的(大約90%)有環(huán)境因素，特別是化學(xué)因素。致癌反應(yīng)：①腫瘤發(fā)生率增加；②特殊的腫瘤類型；③發(fā)生時(shí)間早；④每個(gè)動(dòng)物的平均腫瘤數(shù)增加。體內(nèi)存在的腫瘤相關(guān)基因是癌癥發(fā)生的內(nèi)因，而環(huán)境致癌因素是癌癥發(fā)生的外因。癌癥涉及這些原癌基因的活化和腫瘤抑制基因的失活或純合缺失。(三)化學(xué)致癌多階段過(guò)程在引發(fā)過(guò)程中至少有三個(gè)細(xì)胞功能是重要的，即致癌物的代謝，DNA修復(fù)和細(xì)胞增殖。這是化學(xué)致癌過(guò)程的事件(可能機(jī)制)之一。的又一事件(可能機(jī)制)。(一)國(guó)際癌癥研究所(IARC)分類組1,對(duì)人類是致癌物。組2,對(duì)人類可能是致癌物。組4,對(duì)人類可能是非致癌物。(二)按作用機(jī)制分類(一)致癌物篩選試驗(yàn)和短期試驗(yàn)SCE試驗(yàn)。有限體內(nèi)致癌試驗(yàn)，指時(shí)間有限(終點(diǎn)是癌前病變),靶器官有限。小1.動(dòng)物選擇常規(guī)選用大鼠和小鼠。剛離乳的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。2.劑量選擇和動(dòng)物數(shù)量設(shè)三個(gè)試驗(yàn)組。以最大耐受劑量(MTD)為高劑量。使動(dòng)物體重減輕不超過(guò)對(duì)照組的10%,并目不引起死亡及導(dǎo)致縮短壽命。每組至少有雌雄各50只動(dòng)物，共100只。在出現(xiàn)第一個(gè)腫瘤3.染毒途徑和試驗(yàn)期限原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期或終生，一般小鼠1.5年，大鼠，2年腫瘤發(fā)生率(%)=(實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)患腫瘤動(dòng)物總數(shù)/有效動(dòng)物總數(shù))×100%,有效動(dòng)物總數(shù)指最早發(fā)現(xiàn)(三)人群流行病學(xué)觀察A1型題[答疑編號(hào)501110060101]2.致突變?cè)囼?yàn)用于觀察化學(xué)物致癌的作用不包括()答疑編號(hào)501110060102]B[答疑編號(hào)501110060103]A2型題E.非致癌物[答疑編號(hào)501110060104][答疑編號(hào)501110060105]B1型題(1~3題共用備選答案)[答疑編號(hào)501110060106]E[答疑編號(hào)501110060107]A[答疑編號(hào)501110060108]B(一)基因突變(二)染色體畸變2.染色體數(shù)目異常(基因組突變)體細(xì)胞二倍體(2n);生殖細(xì)胞單倍體。正常體細(xì)胞染色體數(shù)目2(一)直接以DNA為靶的突變機(jī)制(二)不以DNA為靶的突變機(jī)制能固定成為突變(突變固定),并傳遞到后代的細(xì)胞或個(gè)體。(一)體細(xì)胞突變后果(二)生殖細(xì)胞突變后果成組試驗(yàn)組合的原則為：①多個(gè)遺傳學(xué)終點(diǎn)；②原核生物和真核生物；③體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)；④體細(xì)鼠傷寒沙門(mén)菌野生型(原養(yǎng)型)←→組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型突變株(his+)回復(fù)突變(his)常用的是嚙齒類動(dòng)物骨髓嗜多染紅細(xì)胞。在主核排出時(shí)微核可留在胞漿中。4.程序外DNA合成試驗(yàn)DNA受損后，發(fā)生在正常復(fù)制合成期(S期)以外DNA的修復(fù)合成，稱為程序外DNA合成(UDS)A1型題[答疑編號(hào)501110070101]B[答疑編號(hào)501110070102]D.動(dòng)脈粥樣硬化[答疑編號(hào)501110070103]D.引起堿基置換的遺傳毒物[答疑編號(hào)501110070104][答疑編號(hào)501110070105]A2型題[答疑編號(hào)501110070106]A(一)生殖毒性即生殖毒性。對(duì)交配受孕分娩哺育產(chǎn)生正常子代的能力影響。(二)發(fā)育毒性(一)生殖毒性表現(xiàn)(二)生殖毒性作用的評(píng)定5o的1/10左右。每組雌雄各20只，大鼠出生8周后，開(kāi)始給予受試物，8(8+8=16)周后。雌雄親代動(dòng)物(F0)同籠交配。雌鼠受孕后3.觀察指標(biāo)(一)致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn)(1)器官發(fā)生期的胚胎對(duì)致畸物最為敏感 (2)劑量與效應(yīng)關(guān)系較為復(fù)雜(二)外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評(píng)價(jià)(致畸試驗(yàn))2.劑量分組原則上最高劑量組應(yīng)引起母體明確的毒效應(yīng)，如體重輕度減輕，但死亡率不超過(guò)10%。3個(gè)劑量組，每組受孕雌性動(dòng)物15～20只。3.動(dòng)物交配處理按雌雄1:1或2;1比例同籠交配。交配確定方法是陰栓檢查或陰道涂片精子檢查。00具致畸作用，100以上致畸作用強(qiáng)烈(四)發(fā)育毒性體外試驗(yàn)Ⅲ段：圍生期毒性試驗(yàn)(出生后發(fā)育)。A1型題D.胎兒發(fā)育的過(guò)程[答疑編號(hào)501110080101][答疑編號(hào)501110080102]3.致畸試驗(yàn)首選的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是()[答疑編號(hào)501110080103]A2型題[答疑編號(hào)501110080104](1~2題共用備選答案)A.生長(zhǎng)遲緩1.著床前的胚胎易發(fā)生()[答疑編號(hào)501110080105]2.胎兒發(fā)育后期易發(fā)生()[答疑編號(hào)501110080106](一)概念(二)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)步驟(1)危害性認(rèn)定的科學(xué)依據(jù)進(jìn)行危害性認(rèn)定時(shí)，應(yīng)掌握以下資料：(2)危害性效應(yīng)的分類1)參考劑量(RfD):RfD在概念上類似于ADI,為日平均接觸劑量的估計(jì)值，人群(包括敏感亞群)在終生接觸該劑量水平化學(xué)物的條件下，一生中發(fā)生有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度可低至不能檢出的程度(10-6)。單位為mg/(kg:d)。有害效應(yīng)的反應(yīng)率稍有升高(通常選5%)的劑量的95%可信限的下限值。危險(xiǎn)度)。(1)有閾值化學(xué)毒物的危險(xiǎn)度特征分析R=(EED/RfD)×10-61)計(jì)算終生(以70歲計(jì))超額危險(xiǎn)度R:R=1-exp[-(Q×D)R——因接觸致癌物而生癌的終生概率(數(shù)值為0～1)D——個(gè)體日均接觸劑量率，單位為mg/(kg·d)(一)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的概念A(yù)1型題[答疑編號(hào)501110090101]2.危險(xiǎn)度評(píng)定的四個(gè)階段不包括()[答疑編號(hào)501110090102]B3.毒理學(xué)研究在化學(xué)物管理中的作用在于()復(fù)習(xí)做到突出重點(diǎn)，突破難點(diǎn)。學(xué)習(xí)的重點(diǎn)是指雙基內(nèi)容，其內(nèi)容是關(guān)鍵性的，對(duì)理解其他部分的內(nèi)容起先導(dǎo)作用，在整個(gè)學(xué)科中占有顯要的地位，在實(shí)際的工作中應(yīng)用是最廣泛的。通常教師會(huì)多講詳講，給以突出地位。對(duì)此學(xué)生也應(yīng)投入較多時(shí)間和精力。學(xué)習(xí)的難點(diǎn)是指學(xué)生難以理解的內(nèi)容。應(yīng)針對(duì)其造成困難的原因，設(shè)法給以解決。如因?yàn)榛A(chǔ)知識(shí)方面的缺陷，則需補(bǔ)習(xí)回憶已學(xué)知識(shí)；如難在概念原理抽象，則盡可能發(fā)揮聯(lián)想，加以具體化形象化來(lái)理解；如因過(guò)程錯(cuò)綜復(fù)雜、層次交替，或有多個(gè)知識(shí)點(diǎn)濃縮，就要通過(guò)加強(qiáng)綜合分析能力來(lái)突破。毒理學(xué)本身學(xué)習(xí)不難，但由于它是一門(mén)橋梁課程，涉及多門(mén)一般醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)課的概念和內(nèi)容，如細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、生物化學(xué)等。如果這些課程的基礎(chǔ)沒(méi)打好，學(xué)習(xí)毒理學(xué)相關(guān)內(nèi)容時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)困難。為此，必要時(shí)對(duì)這些課程需進(jìn)行復(fù)習(xí)補(bǔ)課。理解基礎(chǔ)上的記憶。用自己的話來(lái)概括表述?？荚囍饕捎肁1(最佳答案題)和B1(標(biāo)準(zhǔn)配伍題)二種客觀題題型，當(dāng)然還有A2、A3/A4題型。前一種題型多為比較術(shù)語(yǔ)、概念、原理的相同點(diǎn)與不同點(diǎn)，后一種題型多出現(xiàn)于平行的密切相關(guān)的多個(gè)技術(shù)方法論述，用以考察對(duì)其關(guān)聯(lián)性的了解，鑒別其特[答疑編號(hào)501110100101][答疑編號(hào)501110100102]排除法[答疑編號(hào)501110100103](或相關(guān))答案，5個(gè)答案中有1個(gè)是錯(cuò)誤(或無(wú)關(guān))的，即需從中選出最不適用的，或某一方面是例外的1個(gè)，作為答案。舉例：[答疑編號(hào)501110100104]D.接觸評(píng)定[答疑編號(hào)501110100105]『正確答案』B在解答