重型病毒性肝炎的診斷與治療

重型病毒性肝炎的診斷與治療

重型病毒性肝炎（以下簡稱重型肝炎）是病毒性肝炎中發(fā)病率低病死率極高的一型，其發(fā)病率小于0.2%，其主要病理特點是急劇發(fā)生的大面積的肝壞死。第2頁,共92頁，2024年2月25日，星期天臨床主要表現(xiàn)是急劇發(fā)展的重癥黃疸，除肝炎癥狀極重外，還伴有出血、水腫及肝性腦病等肝功能衰竭表現(xiàn)。本病進展急劇、病情兇險復(fù)雜，缺乏非常有效治療措施，治療十分困難，病死率高達70%~90%。故其治療仍為臨床上急待解決的問題。

第3頁,共92頁，2024年2月25日，星期天重肝的治療問題得到了國家的重視，而曾被列為國家攻關(guān)課題，經(jīng)過多年的努力，已摸索出一個綜合治療方法，使病死率有所下降，但療效未突破尚須繼續(xù)努力，進一步提高存活率。第4頁,共92頁，2024年2月25日，星期天一.分型：重型肝炎又稱暴發(fā)型肝炎及肝衰竭。1943年發(fā)生流行，病死率為73%（94/178），死于10日內(nèi)。1944年Lucke首次提出致死性流行性肝炎，2年后進一步分為急性暴發(fā)性（指大塊肝壞死）和亞急性（亞大塊壞死），。

第5頁,共92頁，2024年2月25日，星期天

歐美國家仍沿用1971年國際肝炎會議的診斷標(biāo)準(zhǔn)，日本1981年第12次犬山會議亦制訂類似標(biāo)準(zhǔn)。1993年Grady提出，黃疸在出現(xiàn)肝性腦病0－7日為超急性，8－28日為急性，29日－12周為亞急性。并有的提出8－24周內(nèi)出現(xiàn)腦病者為后起病的肝衰竭(LastofhepaticFailure，LOHF)。第6頁,共92頁，2024年2月25日，星期天

我國1978年杭州全國病毒性肝炎會議上制定標(biāo)準(zhǔn)將重型肝炎分為急性、亞急性及慢性，此后對此標(biāo)準(zhǔn)不斷修改完善，1984南寧會議、1990年上海、1995年北京會議，目前則按2000年西安第十次全國肝炎肝病學(xué)術(shù)會議修訂的標(biāo)準(zhǔn)，仍分為急性，亞急性及慢性重型肝炎，具體內(nèi)容后述。第7頁,共92頁，2024年2月25日，星期天

二、病原發(fā)病機理及

病理變化

第8頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（一）

病原：

1.目前已確定的病毒性肝炎的病原有A、B、C、D、E5型，5型均可引起重型肝炎，其中A、C型引起重型肝炎較少，B型較多，據(jù)國內(nèi)重型肝炎協(xié)作組曾二次報告，第一次報告121例重型肝炎中，B型占81.52%。另報告207例重型肝炎中B型69.56%。上海瑞金醫(yī)院報告166例重肝，乙型占63.25%，A型或B＋C型占4.82%,B＋E型占3.01%,未分型者占12.6%。二型或二型以上混合感染引起重型肝炎較多，尤其是B型和D型，B和E型混合感染，甚至三型（B、D、E或A、B、C）或四型混合感染。第9頁,共92頁，2024年2月25日，星期天

2.不同型病毒引起者

可有不同特點第10頁,共92頁，2024年2月25日，星期天(1)

HAV引起的隨著年齡的增加而升高，＞40歲的A型肝炎易發(fā)生重肝。

(2)

自從獻血員篩查后，乙肝及其引起重肝的發(fā)病率，均有所減少，但在許多國家和地區(qū)，HBV感染仍是重肝發(fā)生的重要病因，多由HBV變異株引起，如前C區(qū)G1896A變異或引起HbsAg陰性的S區(qū)變異，在有的國家地區(qū)是發(fā)生重肝的重要原因。慢乙肝重疊感染其他因子如HDV或HEV等，亦易發(fā)生重肝。第11頁,共92頁，2024年2月25日，星期天(3)

HCV感染發(fā)生暴肝者少，一般0.5%-1.5%，其發(fā)生較晚，多呈亞臨床經(jīng)過，年齡輕，發(fā)生腦水腫者多見。第12頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（4）HDV感染：動物實驗及臨床研究均證明HDV感染是發(fā)生重型肝炎的重要因素，HDV有高度致細胞病變作用，HBV與HDV混合感染二者損害肝細胞的累積后果極易導(dǎo)致重型肝炎。HDV感染是乙型肝炎發(fā)生重型肝炎的重要原因。但不同國家地區(qū)發(fā)生情況有所不同，多與HBV感染高低一致，如美國、意大利、埃及及愛爾蘭等國的急乙肝病人，HDV混合感染率高（22%～28%），暴肝發(fā)生率西班牙70%，英國16%。有的地區(qū)混合感染引起暴肝的病死率低于單純乙肝的暴肝，分別為52.6%和73.3%。但在東非、南非等地區(qū)，HBV感染率高，但HDV感染率并不高。第13頁,共92頁，2024年2月25日，星期天我國HDV感染率各地不一，呈地方性發(fā)病傾向，少數(shù)民族地區(qū)和四川發(fā)病率高，但在華北、華東、東北、西北、西南及中南6大區(qū)檢測，無明顯差異，在HbsAg陽性者中，平均HDAg的陽性率為162/1764（9.13%）。第14頁,共92頁，2024年2月25日，星期天(5)

HEV感染兒童為亞臨床型，發(fā)病以中老年高，孕婦病死率可高10%-20%。第15頁,共92頁，2024年2月25日，星期天

3.引起重肝的病原除上述肝炎病毒外，還有許多其他病原，如皰疹病毒、CMV、EBV、漢坦病毒及登革熱病毒等，鉤端螺旋體及多種藥物如撲熱息痛、抗結(jié)核藥及鎮(zhèn)靜藥等。第16頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（二）發(fā)病機理

1、肝炎病毒及其引起機體的免疫功能紊亂；

（1）在HAV引起的急性重型肝炎的肝組織中有大量的HAV，含有HAV的肝細胞可做為免疫反應(yīng)的靶細胞而造成肝細胞損害，故認為HAV本身及其引起的機體免疫反應(yīng)均參與發(fā)病；

第17頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（2）HDV則被認為其本身就有嚴重的致細胞病變作用；

第18頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（3）HBV感染：HBV本身無細胞致病性，HBV在肝細胞內(nèi)生存及復(fù)制過程中不伴有肝細胞的病理改變，其組織損傷是由于宿主對HBV異常劇烈的免疫答應(yīng)反應(yīng)引起。①認為體液免疫反應(yīng)是誘發(fā)重型肝炎的重要因素，體液免疫過強造成的免疫損傷是其發(fā)生的病理基礎(chǔ)，此反應(yīng)可使HBsAg迅速清除，重型肝炎發(fā)病后，HBsAg效價可明顯降低到原水平的1/2以下，且其抗原血癥持續(xù)時間明顯縮短，一般肝炎為67天，而重型肝炎僅52天，這是因為抗HBs早期出現(xiàn)高效價，報告認為暴肝時，淋巴細胞合成抗HBs能力最強，類似疫苗接種后的高應(yīng)答反應(yīng)。故認為重肝發(fā)生與機體高免疫應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)。第19頁,共92頁，2024年2月25日，星期天②Dudley亦提出HBV在肝細胞內(nèi)增殖時并不引起肝細胞損傷，當(dāng)釋入血流后則致敏淋巴細胞與靶細胞的抗原產(chǎn)生反應(yīng)，并釋放可溶因子如傳遞因子、細胞趨化因子、淋巴因子如IL-1、TNF-α及巨細胞移動抑制因子等而導(dǎo)致靶細胞的壞死，提示細胞免疫亦參與此作用。除肝細胞壞死外，亦可發(fā)生肝細胞凋亡(apoptosis)，凋亡是細胞程序化死亡，一方面（生理）維持正常肝細胞體積，另一方面（病理）亦可引起肝細胞大量死亡發(fā)生暴肝。第20頁,共92頁，2024年2月25日，星期天HBV誘導(dǎo)Tc表達Fas-Ligand，HBV-Ag在肝細胞面大量表達，同時亦引起Fas及Fas-L大量表達，二者結(jié)合引起肝細胞凋亡。

第21頁,共92頁，2024年2月25日，星期天③亦發(fā)現(xiàn)重型肝炎的病人干擾素產(chǎn)生低下，其原因A.淋巴細胞發(fā)生不可逆的損害致干擾素產(chǎn)生減少，B.病人血清存在抑制因子。

第22頁,共92頁，2024年2月25日，星期天亦發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子（TNF）在肝壞死的發(fā)生中亦起重要作用，發(fā)現(xiàn)重型肝炎患者血清及末梢血單個核細胞上清液中TNF活性明顯高于一般急性肝炎及正常對照組，重型肝炎病人中死亡病例之TNF活性亦明顯高于存活病例；動物實驗亦證實TNF可引起及加重實驗性肝壞死。第23頁,共92頁，2024年2月25日，星期天此外非特異性免疫如吞噬系統(tǒng)補體系統(tǒng)等亦發(fā)生相應(yīng)變化，因而認為肝炎病毒侵入是發(fā)病的一個重要因素，但是否發(fā)病及感染后病理損害的程度則主要取決于機體的免疫反應(yīng)，是誘發(fā)重型肝炎的重要因素。第24頁,共92頁，2024年2月25日，星期天2、肝細胞發(fā)生大片壞死時，亦可引起物質(zhì)代謝紊亂及生理調(diào)節(jié)機制功能下降。

（1）氨基酸比例失調(diào)，血漿氨基酸譜發(fā)生變化。肝臟是許多氨基酸代謝的重要場所，肝壞死時一些必須在肝內(nèi)代謝的氨基酸如芳香族氨基酸（AAA）肝內(nèi)不能降解，故血中AAA急劇升高，支鏈氨基酸(BCAA)可正常或BCAA下降，故血BCAA/AAA之比值下降，正常是3～3.5,下降時可低至0.6～1.2。二者競爭性透過血腦屏障而使AAA更多進入腦內(nèi)，AAA為神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)胺的前身，可導(dǎo)致β-羥苯乙醇胺、苯乙醇胺、鱆章胺等抑制性假神經(jīng)介質(zhì)形成從而干擾腦功能而誘發(fā)肝性腦病。認為此療法僅對肝硬化的肝性腦病有效。第25頁,共92頁，2024年2月25日，星期天(2)有人認為重型肝炎時多為非氨性腦病，是數(shù)種因子協(xié)同作用的結(jié)果。Berthelet等實驗證明，硫醇、氨鹽及脂肪酸均有促進肝昏迷的作用，硫醇系腸內(nèi)細菌作用于甲硫氨酸而生成，正常情況下門靜脈內(nèi)硫醇可在肝內(nèi)清除，而重型肝炎患者血液中此三成份均高于正常，僅只一種不足以促成昏迷，三者協(xié)同作用可導(dǎo)致昏迷。

第26頁,共92頁，2024年2月25日，星期天(3)γ-氨基丁酸（GABA）學(xué)說：抑制性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)增強，抑制性的減弱。（4）內(nèi)源性苯二氮卓類物質(zhì)增加，其受體是GABA超分子受體復(fù)合物的一部分。（5）其他：肝硬化患者腦蒼白球有錳沉積、腦內(nèi)β-內(nèi)腓肽或血漿阿片類物質(zhì)水平升高等。第27頁,共92頁，2024年2月25日，星期天3、內(nèi)毒素血癥：內(nèi)毒素是革蘭陰性細菌細胞壁上的類脂多糖成份，位于細胞壁外表，菌體裂解或自溶時可釋出而形成內(nèi)毒素血癥，正常情況下腸道細菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素可經(jīng)腸壁吸收進入門靜脈，肝的吞噬細胞如枯否細胞可清除內(nèi)毒素而阻止其進入體循環(huán)，肝病尤其重型肝炎時肝降解內(nèi)毒素功能明顯降低而形成內(nèi)毒素血癥，據(jù)報導(dǎo)重型肝炎發(fā)生內(nèi)毒素血癥70～100%。已證實內(nèi)毒素血癥可加重肝損害甚至導(dǎo)致肝功能衰竭，故內(nèi)毒素血癥亦是重型肝炎發(fā)生的重要原因之一。同時其亦與腎功能衰竭、出血、休克及DIC的發(fā)生有關(guān)。內(nèi)毒素可刺激單核-巨噬細胞系統(tǒng)活躍，分泌IL-1、IL-6及TNF等炎性介質(zhì)，參與各種免疫病理過程。第28頁,共92頁，2024年2月25日，星期天

重肝發(fā)病示意圖見下表：

表：重肝發(fā)病示意圖

肝炎病毒

病毒變異

病毒量與毒力機體免疫反應(yīng)異常

病毒重疊感染宿主CIC增加

IFN降低

重型肝炎

水鈉貯留

電解質(zhì)紊亂

肝衰竭感染內(nèi)毒素血癥

血氨、假N遞質(zhì)凝血障礙

中分子物質(zhì)血小板異常

氨基酸紊亂血管壁損傷

DIC

纖溶

腦水腫

腦疝肝昏迷出血肝腎綜合癥

痊愈或死亡

第29頁,共92頁，2024年2月25日，星期天

4、其他：HBV變異等

第30頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（三）病理變化：

1．急性重型肝炎：肝細胞呈一次性壞死，壞死面積≥肝實質(zhì)的2/3，或亞大塊壞死或橋接壞死，伴存活肝細胞的重度變性。壞死面積＞2/3肝實質(zhì)者，多不能存活；反之。肝細胞保留50%以上，肝細胞雖有變性及功能障礙，渡過急性階段，肝細胞再生迅速，可望恢復(fù)。如發(fā)生彌漫性小泡性脂肪變性，預(yù)后往往較差。

第31頁,共92頁，2024年2月25日，星期天2．亞急性重型肝炎：可見肝組織新舊不一的亞大塊壞死，較陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀支架塌陷，并可有膠原纖維沉積；殘留肝細胞增生成團；可見大量小膽管增生及淤膽。第32頁,共92頁，2024年2月25日，星期天3．慢性重型肝炎：在慢性肝?。愿窝谆蚋斡不┑牟∽儽尘吧希霈F(xiàn)又有大塊性（全小葉性）或亞大塊新鮮的肝細胞壞死。第33頁,共92頁，2024年2月25日，星期天三、重型肝炎的診斷：重型肝炎的診斷和其他型病毒性肝炎一樣，亦應(yīng)包括臨床診斷病原診斷如有條件亦須做病理診斷，目前仍按2000年西安第十次全國病毒性肝炎肝病學(xué)術(shù)會議上修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：第34頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（一）急性重型肝炎（又稱暴發(fā)型肝炎）

1.以急性黃疸型肝炎起病，2.2周內(nèi)出現(xiàn)極度乏力，明顯消化道癥狀，3.迅速出現(xiàn)Ⅱ度以上（按Ⅳ度劃分）肝性腦病，4凝血酶元活動度低于40%，并排除其他原因者，肝濁音界進行性縮小，黃疸急劇加深。5.或黃疸很淺，甚至尚未出現(xiàn)黃疸，但有上述表現(xiàn)者均應(yīng)考慮本病。第35頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（二）亞急性重型肝炎（亦稱亞急性肝壞死）：1.急性黃疸型肝炎起病，2.15天至24周出現(xiàn)極度乏力，明顯消化道癥狀，3.同時凝血酶原時間明顯延長，凝血酶原活動度低于40%并排除其他原因者。4.出現(xiàn)II度以上肝性腦病癥狀；5.黃疸迅速加深，每天血清膽紅素上升大于17.1umol/L或大于正常值10倍。6.首先出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病者，稱腦病型（包括腦水腫，腦疝等；首先出現(xiàn)腹水及其相關(guān)癥候（包括胸水等）者，稱為腹水型。第36頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（三）慢性重型肝炎：1.其發(fā)病基礎(chǔ)有①慢性肝炎或肝硬化病史；②慢性乙型肝炎病毒攜帶史；2.無肝病史及HbsAg攜帶史，但有慢性肝病體征（如肝掌、蜘蛛痣等）、影像學(xué)改變（如脾臟增厚等）及生化檢測改變者（如丙種球蛋白升高、白/球蛋白比值下降或倒置）；肝穿刺病理學(xué)檢查支持慢性肝炎；3.慢性乙型或丙型肝炎或慢性HbsAg攜帶者，重疊甲型、戊型或其他肝炎病毒感染時要具體分析，應(yīng)除外由甲型、戊型或其他肝炎病毒引起的急性或亞急性重型肝炎。4.臨床表現(xiàn)同亞急性重肝。第37頁,共92頁，2024年2月25日，星期天慢性重型肝炎起病時的臨床表現(xiàn)同亞急性重型肝炎，隨著病情發(fā)展而加重，達到重型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（凝血酶原活動度低于40%，血清總膽紅素大于正常10倍）。第38頁,共92頁，2024年2月25日，星期天為便于判定療效及預(yù)后估計，亞急性和慢性重型肝炎可根據(jù)其臨床表現(xiàn)，分為早、中、晚三期。

1、早期符合重型肝炎的基本條件，如嚴重乏力及消化道癥狀，黃疸迅速加深，血清膽紅素正常10倍,凝血酶原活動度30%～40%，或經(jīng)病理學(xué)證實，但未發(fā)生明顯的腦病，亦未出現(xiàn)腹水。

40%第39頁,共92頁，2024年2月25日，星期天2、中期有II度肝性腦病或明顯腹水、出血傾向(出血點或淤斑)，凝血酶原活動￡30%~＞20%。

3、晚期有難治性并發(fā)癥如肝腎綜合征、消化道大出血、嚴重出血傾向（如注射部位瘀斑）、嚴重感染、難以糾正的電解質(zhì)紊亂或II度以上肝性腦病、腦水腫。凝血酶原活動度＜20%。

重型肝炎的病原診斷同普通型各型肝炎。

第40頁,共92頁，2024年2月25日，星期天

四、并發(fā)癥及預(yù)后

（一）并發(fā)癥重型肝炎病人可發(fā)生多種嚴重并發(fā)癥且經(jīng)常是其死亡直接原,

Gazzard報告尸檢96例重型肝炎病人，其中74%死亡于并發(fā)癥。

第41頁,共92頁，2024年2月25日，星期天

1、出血：是最重要的并發(fā)癥，亦是死亡的重要原因，重肝病人出血的發(fā)生率和病死率國外報告是41～75%和10～65%，國內(nèi)報告是50%和30%。出血可有皮膚粘膜及消化道出血甚至顱內(nèi)出血（1.72%）。其中消化道出血常見，據(jù)報道占50～70%，尸檢發(fā)現(xiàn)72%病人胃腸道有病變，其中胃粘膜糜爛占60%，潰瘍占40%，粘膜下出血17%，出血原因是多方面的，包括凝血機制異常，內(nèi)毒素血癥，胃酸過多等均有關(guān)。第42頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（1）凝血機制異常：包括凝血因子合成減少，消耗增加、DIC及繼發(fā)性纖溶等。

1）凝血因子合成減少：合成能力大大下降。肝內(nèi)抗凝血酶Ⅲ合成減少，肝對纖維蛋白溶酶原激活劑的清除作用減少，纖維蛋白溶解增加致血纖維蛋白減少。同時凝血因子消耗亦增加。凝血酶原時間延長，凝血酶原活動度明顯下降。第43頁,共92頁，2024年2月25日，星期天2）重肝時由于對骨髓造血系統(tǒng)的抑制，使巨核細胞及血小板合成因子亦減少，血小板及纖維蛋白形成減少。病人血循環(huán)中有血小板毒性因子及花生四烯酸下降，致血小板代謝障礙及功能異常。

第44頁,共92頁，2024年2月25日，星期天3）DIC及繼發(fā)性纖溶而消耗大量凝血因子。

4）消化道黏膜損傷：消化道粘膜微循環(huán)亦發(fā)生障礙而造成粘膜病變，尸檢證實有粘膜糜爛、潰瘍。另外由于嚴重肝損害時，對5-羥色胺及組織胺等物質(zhì)滅活能力減低，致胃酸分泌增加亦是造成粘膜病變的重要原因。第45頁,共92頁，2024年2月25日，星期天2、腦水腫：亦是重要并發(fā)癥，尤其急性重型肝炎時發(fā)生率可達80%，是造成肝昏迷的主要原因。由于意識障礙而易發(fā)生繼發(fā)感染，更重要的是可發(fā)生腦疝而直接致死。表現(xiàn)為病人意識障礙進行性加重，可有抽搐、高血壓及瞳孔變化。腦CT檢查見腦實質(zhì)顯影差，腦室變窄，中腦導(dǎo)水管模糊。腦水腫顱壓升高是致死原因。研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ度腦患者，顱內(nèi)壓（intracranialpressure,ICP）多正常（＜2.67Kpa，Ⅲ度以上腦病患者，ICP升高，當(dāng)其＞４.0Kpa時，則出現(xiàn)臨床癥狀。第46頁,共92頁，2024年2月25日，星期天腦灌注壓（cranialperfusionpressure,CPP）與病情密切相關(guān)，

CPP=平均動脈壓－ICP。CPP正常值＞6.66Kpa,如CPP下降＜5.3Kpa,則易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，?？芍滤劳?。脫水治療后使ICP恢復(fù)正常，CPP上升，可使病情恢復(fù)，并可減少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。其發(fā)生機理尚不十分清楚。第47頁,共92頁，2024年2月25日，星期天可能有如下原因：

（1）

腦血流動力學(xué)改變：實驗研究發(fā)現(xiàn)①早期腦組織缺血，腦血流不足，腦內(nèi)靜水壓及滲透壓梯度上升，水進入腦內(nèi)；②組織缺血缺氧，無氧代謝致乳酸鹽增加，細胞膜破壞，其上之K-Na-ATP酶活性下降，水入細胞內(nèi)。甘露醇不僅脫水降顱壓，且可增加腦血流量；前列腺素可使腦組織氧代謝增加。第48頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（2）

血腦屏障破壞：動物實驗電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，①重肝時神經(jīng)原及血管周圍細胞明顯腫脹；腦灰質(zhì)星形膠質(zhì)細胞是血腦屏障的重要組成部分，亦隆起腫脹，表面塌陷，細胞內(nèi)線粒體腫大，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增寬，其內(nèi)有電子密度高的顆粒。且發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細胞損傷的出現(xiàn)早于腦水腫。②乳酸、辛酸或氨灌注后，血腦屏障上的孔徑增寬。125I標(biāo)記的牛血清白蛋白轉(zhuǎn)移到腦組織的指數(shù)增加。③腦組織中興奮性氨基酸（谷氨酸、門冬氨酸）減少，腦脊液中膠質(zhì)細胞釋放的、參與腦通透性調(diào)節(jié)的?；撬嵩黾?，亦提示膠質(zhì)細胞損傷。第49頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（3)K-Na-ATP酶活性抑制：重肝病人血清中存在此酶抑制活性物質(zhì)，腦細胞膜此酶活性降低，Na離子將水分帶入腦細胞內(nèi)。

（4)低蛋白血癥。

（5)氨基酸代謝異常及毒性物質(zhì)增加。第50頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（6）

血氨及谷氨醯胺升高：血氨增高時，腦血流量下降，星形膠質(zhì)細胞腫脹，破壞血腦屏障，均可使顱內(nèi)壓增高。氨與谷氨酸結(jié)合形成谷氨醯胺，在鈉泵作用下，隨鈉離子進入神經(jīng)細胞內(nèi)，造成腦水腫及顱壓增高。故認為不宜應(yīng)用谷氨酸鈉治療。

（7）

內(nèi)毒素血癥：腸道毒性物質(zhì)吸收等形成內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素及膽汁酸造成腦毛細血管內(nèi)皮細胞功能障礙及通透性增加而形成腦水腫。第51頁,共92頁，2024年2月25日，星期天3、繼發(fā)感染：重肝病人機體免疫功能低下，包括單核巨噬細胞系統(tǒng)、補體、調(diào)理素等均降低，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)亦受到嚴重損害，不能消滅來自門脈和體循環(huán)中的細菌，故極易繼發(fā)感染，多見的是肺部感染及敗血癥。另報告50例急重肝病人中40例（80%）發(fā)生細菌學(xué)證實的感染53次。24例重肝并發(fā)敗血癥，血培養(yǎng)革蘭陰性細菌占53.7%,包括大腸桿菌、綠膿桿菌等；革蘭陽性細菌占30.8%，包括表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌及肺炎球菌等；真菌占15.4%。16例（84.2%）死亡，5例自動出院。由于病人全身情況差，故一旦感染難以控制，并促進肝病加重甚至死亡。

第52頁,共92頁，2024年2月25日，星期天4、急性腎功能衰竭：重肝時急性腎功能衰竭發(fā)生率41.95~79.2%，一旦發(fā)生預(yù)后極差幾無存活，表現(xiàn)為進行性少尿至無尿，伴水電解質(zhì)紊亂而有浮腫、腹水、氮質(zhì)血癥、代謝性酸中毒及高血鉀。，，，第53頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（1）腎小球濾過率降低，腎灌注不良

（2）RAAS激活：重肝病人血漿腎素及血管緊張素II活性顯著升高，此可有強的收縮腎血管作用，并激活醛固酮系統(tǒng)，加重腎血管收縮及水鈉貯留。

（3）

重肝時多有內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素亦有強的腎血管收縮作用，并可導(dǎo)致腎小球腎小管周圍纖素沉著而引起腎損害，甚至可引起急性腎小管壞死，而發(fā)生腎衰。

（4）

其他原因如病毒本身對腎病變，損腎藥物的應(yīng)用及血容量不足、繼發(fā)感染等均是發(fā)生腎衰的原因。第54頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（二）預(yù)后

由于對重肝病人監(jiān)護措施加強，早期診斷水平提高及治療措施的不斷增加，使病死率有所下降，國外報告大多在70%~80%，國內(nèi)重肝的病死率亦在80%以上。八十年代始列入國家攻關(guān)項目，據(jù)重肝協(xié)作組報告（包括急重肝和亞急重肝），六五攻關(guān)期間（1981~1985年）采用綜合基礎(chǔ)治療，病死率下降為42.1~54.54%。七五攻關(guān)期間（1986~1990年）則進一步下降至30%多。

第55頁,共92頁，2024年2月25日，星期天死亡原因為肝功衰竭及并發(fā)癥，據(jù)71例重肝死亡原因分析，出血33.8%,感染32.4%,腦病25.35%,肝腎綜合征7.04%,高血鉀1.4%。重肝因病情危重，大多認為雖然經(jīng)搶救成活，但遠期預(yù)后差，極易形成壞死后肝硬變，但據(jù)報告22例急重肝成活病人遠期隨訪，預(yù)后良好，并未發(fā)展成肝硬化。

第56頁,共92頁，2024年2月25日，星期天影響預(yù)后因素：

1、性別年齡：認為男性病人預(yù)后更差；年齡亦有明顯差別，小于2歲及大于60歲者差，則年輕者好，據(jù)Bernuan報告115例重肝中89例死亡，死亡組年齡45±19歲，成活組30±12歲；Sherlock報告大于30歲組病死率91.1%，小于30歲組60%。

2、黃疸及凝血酶原活動度（PTA）：黃疸程度與肝壞死程度成正比，黃疸越高預(yù)后越差。見下表：第57頁,共92頁，2024年2月25日，星期天

表：血清總膽紅素及PTA與預(yù)后的關(guān)系：

死亡組存活組P值

TBiL312.4μmol/L±65258.5±98.5＜0.05

PTA17.7%±5.732.4±6.8

凝血酶原活動度≤20%者病死率為93.6%，≥30%者為7.4%。

第58頁,共92頁，2024年2月25日，星期天

3、病原及病型：我國重肝主要有HBV感染引起，病死率亦高，但肝炎病毒混合感染（HBV與HAV、HDV、HEV或HCV，可二型、三型甚至四型）者病情更重、病死率更高，與單純HBV感染比較，肝炎病毒混合感染者，PTA下降更明顯，血清總膽紅素升高亦更明顯，二者引起重肝的病死率分別為44.7%和53.2%。慢性存活率低。

第59頁,共92頁，2024年2月25日，星期天4、有無并發(fā)癥：有嚴重并發(fā)癥者預(yù)后差，據(jù)統(tǒng)計因并發(fā)癥而死亡者占84.9%，此點與性別及年齡無關(guān)。尤其肝性腦病越重者預(yù)后越差，小于II度者尤其未出現(xiàn)肝性腦病者預(yù)后好，IV度以上者更差，V度者病死率在90%以上。

5、AFP：升高者病死率為40.5%,正常者78.8%。

第60頁,共92頁，2024年2月25日，星期天6、Gc蛋白：Gc（groupspecificcomponent）蛋白是反映肝細胞壞死程度和其貯備能力的可靠指標(biāo)，對判斷其預(yù)后及轉(zhuǎn)歸有重要參考價值。Gc是56Kd的一種α球蛋白，是血清蛋白的主要成分，與人血清白蛋白及AFP同屬一種多基因家族蛋白，結(jié)構(gòu)與白蛋白近似，在肝內(nèi)合成。

第61頁,共92頁，2024年2月25日，星期天

（１）是一種多功能蛋白，①是VitD轉(zhuǎn)運（結(jié)合）蛋白載體，調(diào)節(jié)VitD的代謝，降低其過量合成的毒性作用。②清除肌動蛋白，降低其在血管的沉積，可能是衡量多器官衰竭的指標(biāo)。肌動蛋白是細胞的一種結(jié)構(gòu)蛋白，正常時肝細胞僅含５％～１５％，肝細胞壞死時大量釋出入血，在微循環(huán)中沉積，引起病理甚至多器官功能衰竭。肌動蛋白與肌動蛋白結(jié)合蛋白（golsolim,G）解聚形成Ｇ－肌動蛋白，與Gc高親合結(jié)合成Gc-G-肌動蛋白復(fù)合物，從微循環(huán)中清除肌動蛋白。

第62頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（2）在某些疾病時，Gc均可降低，尤以重型肝炎（急性及亞急性）最顯著，且與肝壞死程度、PTA及預(yù)后呈正相關(guān)。PTA一直認為是判斷重肝預(yù)后的重要指標(biāo)，其高低取決于肝合成凝血因子的多少，但其半衰期短，波動大，易受感染、出血、DIC及血漿輸注的影響，不能有效的反應(yīng)肝貯備能力。第63頁,共92頁，2024年2月25日，星期天7、肝細胞損害程度，肝組織學(xué)檢查肝細胞壞死大于40%者預(yù)后差。

8、BCAA/AAA:外科發(fā)現(xiàn)如其比值＞２，能耐受大型肝切除，如為1.5~2，則僅耐受小手術(shù)，如＜１.5則禁忌肝切除。

9、診斷治療的早晚及治療措施的合理亦影響預(yù)后。

第64頁,共92頁，2024年2月25日，星期天

附：肝性腦病的分級：

I：睡眠節(jié)律發(fā)生顛倒，性格變化如抑郁或多語。

II：定向力計算力失調(diào)，行為異常，明顯的嗜睡。

III：定向力喪失，高度嗜睡或煩躁興奮，撲翼樣震顫。

IV：意識完全喪失，對痛覺尚有反應(yīng)。

V：深昏迷，生理反射及對疼痛刺激消失。

第65頁,共92頁，2024年2月25日，星期天五、治療早期及綜合治療，抓注各階段的主要矛盾，兼顧全面。阻斷肝細胞壞死，促進肝細胞再生。糾正肝細胞壞死導(dǎo)致的危及生命的病理生理改變，維持生命，積極防治并發(fā)癥，為肝細胞再生恢復(fù)創(chuàng)造有利條件。

第66頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（一）一般治療

1、飲食：限制蛋白攝入，每日0.5克/kg；補充熱量及維生素。

2、維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡。

3、保護臟器功能，維持正常的循環(huán)及呼吸功能，預(yù)防腎功能不全。第67頁,共92頁，2024年2月25日，星期天4、使用腸道清潔劑及口服乳果糖，在小腸內(nèi)不吸收，在結(jié)腸內(nèi)被細菌分解成低分子酸，①酸化腸道減少氨的吸收。抑制腸道內(nèi)堿性腐敗菌如大腸桿菌、變形桿菌及傷寒桿菌等革蘭陰性細菌的生長，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生。②刺激腸蠕動有緩瀉作用，有助于減少內(nèi)毒素的吸收及清除內(nèi)毒素，從而有助于肝壞死減輕及減少并發(fā)癥。

第68頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（二）綜合治療：為國家“六五”攻關(guān)重肝課題組研究制定的治療措施。包括阻斷肝細胞壞死、促進肝細胞再生及防治各種并發(fā)癥。以后經(jīng)過不斷完善，提高重肝的存活率。

第69頁,共92頁，2024年2月25日，星期天1、白蛋白及新鮮血漿：補充白蛋白，有利于防治水種、肝性腦病及維持血容量。新鮮血漿內(nèi)有大量凝血因子、血小板及免疫活性物質(zhì)，有利于防治出血及肝細胞再生。

2、支鏈氨基酸：有助于提高支鏈氨基酸及糾正支、芳比例，對改善肝功能及防治肝性腦病有一定效果。第70頁,共92頁，2024年2月25日，星期天3、促肝細胞生長因子（ｐHGF）：1983年日本學(xué)者首次從肝部分切除的大鼠血清中分離出，1989年分子克隆成功，是由α－亞單位（69Kd）及β－亞單位（34Kd）組成的異聚二物。實驗證實對原代培養(yǎng)肝細胞有促進存活及分裂作用。小鼠和狗靜脈輸注后，可明顯刺激肝切除后的肝再生。對CCL4的肝損傷，使肝細胞增殖及再生，防止肝衰竭。1988年國內(nèi)從新鮮乳豬肝內(nèi)提取的有促進肝細胞DNA合成的低分子量多肽。

第71頁,共92頁，2024年2月25日，星期天動物實驗對小鼠CCL4肝損傷①對肝細胞有明顯修建和保護作用，刺激肝細胞DNA合成而促進肝細胞再生，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體的破壞得以恢復(fù)?；钴S肝細胞生物氧化功能和蛋白質(zhì)的合成，為肝細胞修復(fù)提供能量需要。②提高枯否細胞功能，降低內(nèi)毒素，防止肝衰竭及并發(fā)癥的發(fā)生。③抑制TNF活性，阻斷肝細胞壞死，亦可防止肝衰竭及并發(fā)癥的發(fā)生。

第72頁,共92頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用①重肝病人輸注后３小時，血清pHGF升高，１２小時達高峰，２４小時后下降。②重肝病人血清對鼠腦K-Na-ATP酶活性有明顯抑制作用(其活性為0.46±0.422)，加入正常人血清可提高其活性(1.05±0.479)，提示重肝病人血清有抑制因子。PHGF可降低此抑制作用。，綜合治療后病死率44％～47%，在此基礎(chǔ)上加用HGF，病死率又下降第73頁,共92頁，2024年2月25日，星期天③臨床應(yīng)用后，亦證實有肝細胞保護幾促進肝細胞再生作用。用于重肝治療，進一步提高成活率為37.5%，早中期療效優(yōu)于晚期。用法：HGF120mg～200mg加入10%葡萄糖250毫升內(nèi)靜點，每日一次。

第74頁,共92頁，2024年2月25日，星期天4

前列腺素1(PGE1)：重肝協(xié)作組報告，在綜合治療基礎(chǔ)上加用PGE1，其病死率為33.3%，類似于加用pHGF的療效。PGE1有如下作用：

（１）

肝細胞膜上有PGE1受體，可與PGE1結(jié)合，PGE1通過降低肝細胞內(nèi)CAMP濃度而減少肝糖原分解及肝細胞的分解代謝。防治肝細胞內(nèi)蛋白、脂肪代謝紊亂及促進蛋白的合成。

第75頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（2）

PGE1有強的血管擴張作用，增加肝血流量及氧的釋放，改善血循環(huán)從而促進肝細胞再生及保護肝細胞；促進肝細胞線粒體功能的恢復(fù)，減少和防止肝細胞壞死。擴張腎血管，增加腎血流灌注，防治舍身功能衰竭。

（3）

保護毛細膽管、增加膽汁流量，而有利膽作用。

（4）

改善微循環(huán)抑制血小板凝集而防治DIC及出血。第76頁,共92頁，2024年2月25日，星期天（4）

對腎素、血管緊張素醛固酮系統(tǒng)有拮抗作用，而利鈉利尿。

（5）

對抗糖皮質(zhì)激素引起的胃酸分泌過多及消化潰瘍的形成。

（6）

抑制TNF及IL-1等炎性細胞因子的分泌，增加環(huán)化腺苷酸（cAMP）產(chǎn)生，對肝和腦細胞有保護作用。

用法：PGE1100~200微克/日，加入葡萄糖液內(nèi)緩慢靜點。

第77頁,共92頁，2024年2月25日，星期天5、N-乙醯半胱氨酸（N-acetylcystein，NAC）：是細胞內(nèi)谷光甘肽的前體，氧自由基的清除物，抑制自由基及炎性細胞因子如白三烯、ＴＮＦ的產(chǎn)生，從而減少其對肝細胞及神經(jīng)細胞的損傷，改善腦水腫，提高存活率。降低全身血管阻力，改善血液動力學(xué)，提高組織對氧的攝取和利用，糾正組織缺氧，抑制血小板的黏附和積聚，減少并發(fā)癥，提高生存率。通過調(diào)節(jié)免疫而抑制病毒復(fù)制；體外試驗有抗病毒作用。臨床應(yīng)用可提高存活率。第78頁,共92頁，2024年2月25日，星期天用法：NAC150ｍg/kg加入10%葡萄糖250ml靜脈緩慢點滴，連用2日后，100mg/kg加入葡萄糖液500ml內(nèi)，靜脈點滴4小時。5日為一療程。

但不良反應(yīng)較多見，如惡心、尋麻疹、低血壓或血管性水腫等。

第79頁,共92頁，2024年2月25日，星期天6、人工肝支持系統(tǒng)（arlificialLirtrsupportsystemAlss）：肝功能衰竭造成全身嚴重的功能紊亂及毒性物質(zhì)積聚，形成惡性循環(huán)，進一步加重肝壞死。ALSS可暫時輔助代替損失的肝功能，清除有毒物質(zhì)，為治療及肝細胞再生贏得機會。其類型有非生物型、生物型、中間型及混合型。非生物型包括血漿置換、血液灌流、血液過濾、血液透析及血漿吸附等方法，單用或聯(lián)用，可提高重型肝炎的存活率。第80頁,共92頁，2024年2月25日，星期天其作用：清除各種有害物質(zhì)、補充有效物質(zhì)、部分代償肝臟代謝功能，暫時輔助或替代嚴重病變的肝臟，使肝細胞再生而恢復(fù)。由于上述藥物治療療效不滿意，ＡＬＳＳ治療可提高療效，并為肝移植術(shù)創(chuàng)造條件。據(jù)統(tǒng)計國內(nèi)已有５０多家醫(yī)院開展此項治療，治療３０００多例重肝，治愈好轉(zhuǎn)率急重型、亞急重型為６２％～６８％，慢重為４１％～４５％。國內(nèi)浙江醫(yī)大、廣州中山及南京81醫(yī)院報告，共154例，慢重144，急、亞急重10例；早期20例，中期57例，晚期77例。每例1~6次（平均3次）。

第81頁,共92頁，2024年2月25日，星期天療效：①急性、亞急性治愈率80%（對照12.5%）,慢性治愈好轉(zhuǎn)率44.4%(對照7.3%)。早期治愈率90%，中期68%，晚期19.5%。ALSS治療療效與治療早晚密切相關(guān)。副作用有血漿過敏反應(yīng)、皮疹、出血及血壓下降等。生物型復(fù)雜，尚未應(yīng)用。

第82頁,共