6-原醛-進(jìn)修醫(yī)師課程

原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療阜外心血管病醫(yī)院高血壓中心宋雷根本病因原發(fā)性醛固酮增多癥（primaryaldosteronism，簡稱原醛）是指由于腎上腺皮質(zhì)分泌過多的醛固酮，而引起潴鈉排鉀，血容量增多而抑制了腎素活性的一種病癥，臨床表現(xiàn)為高血壓和低血鉀綜合征群。

簡：醛固酮不可逆性增加腎素不可逆性被抑制發(fā)病機(jī)制腎素－血管緊張素系統(tǒng)是醛固酮分泌的主要調(diào)節(jié)因素有效血容量減少，血壓下降，低血鈉、高血鉀：腎小球旁細(xì)胞釋放腎素增加，進(jìn)而刺激血管緊張素II

增加，刺激醛固酮的合成和分泌。ACTH亦能調(diào)節(jié)醛固酮的合成和釋放，但對(duì)長期維持醛固酮的釋放并非主要因素

占高血壓人群的8-13%，

難治性高血壓人群的20%2011年9月-2013年8月阜外醫(yī)院高血壓中心繼發(fā)性高血壓構(gòu)成：

病因分型（1）特發(fā)性醛固酮增多癥（IHA）50-60%（2）腎上腺醛固酮瘤（醛固酮分泌瘤，APA）30-40%（3）原發(fā)性腎上腺增生癥（PAH）2%（4）家族性（單基因致病性）原醛：FH

I：糖皮質(zhì)激素可抑制性原醛癥（GRA)FHII，F(xiàn)H

III（6）分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌1%（7）異位醛固酮分泌性腺瘤和腺癌0.1%（8）血管緊張素II反應(yīng)性腎上腺皮質(zhì)腺瘤特發(fā)性醛固酮增多癥

（idiopathichyperaldosteronism，IHA）特醛癥在成人原醛中比例約占原醛總數(shù)的65%左右，占兒童原醛第一位病理：雙側(cè)腎上腺球狀帶增生(彌漫性或局灶性)。芝麻到黃豆大小，結(jié)節(jié)都無包膜機(jī)制：可能是異常的醛固酮刺激因子所致或由于腎上腺對(duì)血管緊張素II的敏感性作用增強(qiáng)所致血醛固酮濃度與血漿ACTH晝夜節(jié)律不平行。腎上腺醛固酮瘤

(醛固酮分泌瘤aldosterone-producingadenoma,APA)

又稱Conn綜合征，女性多見，占原醛的35%左右。單一腺瘤、左側(cè)多見，雙側(cè)或多發(fā)性腺瘤僅占10%，個(gè)別患者可為一側(cè)腺瘤，另一側(cè)增生。醛固酮瘤體積一般較小，直徑多<2.0cm，邊界清楚，切面呈金黃色。血醛固酮濃度與血漿ACTH晝夜節(jié)律平行。原醛：腎上腺腺瘤原發(fā)性腎上腺增生

（primary

adrenalhyperplasia，PAH）病理：類似特醛癥患者，可為雙側(cè)或單側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生但其臨床及生化表現(xiàn)與醛固酮瘤相似：高血壓及生化異常較特醛癥更重對(duì)安體舒通治療有良好反應(yīng)，單側(cè)病變者需要手術(shù)治療。

糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥(Glucocorticoid-RemediableAldosteronism,GRA)別稱：家族性醛固酮增多癥I型（FH-I）多見于兒童，明顯家族發(fā)病傾向，屬常染色體顯性遺傳正常情況下，束狀帶分泌11β-羥化酶；球狀帶產(chǎn)生醛固酮合成酶，醛固酮合成酶和11β-羥化酶基因同在第8號(hào)染色體。DNA編碼區(qū)有95%相同。

11β-羥化酶醛固酮合成酶醛固酮合成酶正常腎上腺中，11β-羥化酶(（CYP11B1))啟動(dòng)子由ACTH啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄合成醛固酮合成酶(CYP11B2)啟動(dòng)子由血漿中K離子和血管緊張素II啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄合成醛固酮染色體減數(shù)分裂出現(xiàn)錯(cuò)誤，11β-羥化酶的啟動(dòng)子部分與醛固酮合成酶的編碼區(qū)部分錯(cuò)誤連接，產(chǎn)生“融合基因”，從而使醛固酮合成受糖皮質(zhì)激素ACTH調(diào)控。腎上腺皮質(zhì)癌

多見于中年人,無明顯性別差異，常因腹部占位或轉(zhuǎn)移性病變就診而被發(fā)現(xiàn)除醛固酮外,常同時(shí)分泌糖皮質(zhì)激素及性激素腫瘤常>5cm。病理學(xué)檢查有時(shí)也難以明確診斷，如患者有腫瘤局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)可確診

高血壓

主要和早期的表現(xiàn)，早于低血鉀2-7年。機(jī)制：與醛固酮分泌增多引起水鈉潴留和血管壁對(duì)去甲腎上腺素反應(yīng)性增高有關(guān)中度及重度高血壓，且對(duì)一般降壓藥物治療抵抗。

上海瑞金：164±18/104±11mmHg

美國Mayo

clinic：184/112

±28/16mmHg

醛固酮瘤患者血壓較特醛癥者更高。臨床表現(xiàn)長期的高醛固酮，ANP發(fā)揮作用，腎小管擺脫醛固酮影響，不再出現(xiàn)顯著儲(chǔ)鈉。即“鹽皮質(zhì)激素逃逸”（Aldosteroneescape）或鈉逃逸（Sodiumescape）現(xiàn)象，因此原醛患者血鈉多在正?；蛘８呦匏?，多無水腫發(fā)生。在高血壓病程較長的晚期病例，由于有腎小動(dòng)脈及外周動(dòng)脈硬化等因素加入，致使醛固酮腫瘤摘除后血壓仍不易完全恢復(fù)正常。高血壓病史久者常引起心臟擴(kuò)大甚至心力衰竭。低血鉀

早期患者血鉀可正?；蛟谡５拖?。隨著疾病進(jìn)展可表現(xiàn)出持續(xù)低血鉀，常在3.0mmol/L以下。并出現(xiàn)低血鉀相關(guān)癥狀。醛固酮促進(jìn)Na+和Cl-的重吸收，增加尿K+和H+的排泄。Na+、Cl-的重吸收是以犧性K+和H+為代價(jià)的

（1）神經(jīng)肌肉功能障礙

肌肉軟弱無力或典型的周期性麻痹，常見于下肢，可

累及四肢，重者可有呼吸困難。陣發(fā)性手足搐搦及肌肉痙攣可見于約1/3的患者，與失

鉀、失氯堿中毒后鈣離子濃度降低、鎂負(fù)平衡有關(guān)。

嚴(yán)重低鉀血癥時(shí)，神經(jīng)肌肉應(yīng)激性降低，手足搐溺不明

顯，補(bǔ)鉀后反而可加重。（2）腎臟表現(xiàn)：慢性失鉀可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，

腎臟濃縮功能下降，表現(xiàn)為多尿、夜尿增加，在男性，

易與前列腺炎導(dǎo)致的癥狀所混淆。（3）心臟表現(xiàn)：

a.低血鉀表現(xiàn)：QT延長、T波增寬、減低、倒置，U波明顯。

b.心律失常：期前收縮(室性早搏多見)、室上性心動(dòng)過速。（4）糖代謝異常：低血鉀可致胰島細(xì)胞釋放胰島素減少，

引起糖耐量減低，這種異?？赏ㄟ^補(bǔ)鉀得到糾正。

DM先發(fā)癥狀。

堿血癥部分原醛患者由于醛固酮的保鈉排鉀作用，在腎小管內(nèi)鈉－氫離子交換加強(qiáng)，氫離子丟失增多，導(dǎo)致代謝性堿中毒，血pH值、剩余堿和CO2為正常高限或高于正常，尿液pH值為中性或偏堿性。診斷篩查可能的原醛患者；進(jìn)行原醛的確診試驗(yàn)；進(jìn)行原醛的亞型分型及定位診斷。篩查試驗(yàn)原醛的診斷應(yīng)具備高血壓、血和尿醛固酮增高且不被抑制，血漿腎素活性降低且不被興奮等條件。低血鉀：僅9－37%的原醛患者有低血鉀，因此，低血鉀可能只存在于較嚴(yán)重的病例中，低血鉀作為診斷原醛癥的敏感性、特異性和診斷陽性率均很低。1957-1985年，Mayo醫(yī)院有248個(gè)病人被診斷為PA,98%有低鉀血癥，醛固酮瘤占68%,1999年有120個(gè)病人被診斷為PA,37%有低鉀血癥，醛固酮瘤只占28%。

歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)及高血壓學(xué)會(huì)、國際內(nèi)分泌學(xué)會(huì)及高血壓學(xué)會(huì)共同制定的“原發(fā)性醛固酮增多癥病人診斷治療指南”推薦應(yīng)用ARR篩查高血壓患者中可疑的原醛癥病人，包括：①對(duì)藥物抵抗性高血壓，②高血壓伴有持續(xù)性或利尿劑引起的低血鉀，③高血壓伴腎上腺瘤，④早發(fā)高血壓或40歲前發(fā)生腦血管意外家族史的高血壓病人，⑤原醛癥患者一級(jí)親屬的所有高血壓病人。ARR臨床檢驗(yàn)相關(guān)激素受影響因素較多：切點(diǎn)多在20～50。比值大于該數(shù)值應(yīng)懷疑原醛癥，應(yīng)行進(jìn)一步檢查。常用：PAC>

15ng/dL時(shí)ARR

>30

藥物洗脫：安體舒通、血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類降壓藥及雌激素，應(yīng)停用4～6周以上利尿劑、Beta阻滯劑、鈣拮抗劑等停用2周。如血壓過高，為確?；颊甙踩?，可選用α受體阻斷劑如鹽酸哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪或非二氫吡啶類鈣拮抗劑如維拉帕米緩釋劑等。

確診實(shí)驗(yàn)（1）鹽水負(fù)荷試驗(yàn)：生理：血容量增加或腎小管腔內(nèi)鈉離子濃度升高時(shí)，

腎素分泌受抑制，醛固酮分泌減少；原醛癥患者醛固

酮分泌呈自主性，不受高鈉攝入的抑制。方法：患者取臥位，予靜脈滴注生理鹽水2000ml，4小時(shí)內(nèi)輸完，輸注前后測(cè)定血漿醛固酮。結(jié)果：正常人血漿醛固酮水平下降至138pmol/L（5ng/dl）以下，原醛癥者不被抑制。試驗(yàn)的敏感性和特異性均為88%左右。該試驗(yàn)可加重生化異常，嚴(yán)重低血鉀，高血壓及充血性心衰患者不宜進(jìn)行。（2）高鈉抑制試驗(yàn)：方法：在高血壓及低血鉀得到控制后，每日攝入高鈉飲食，（NaCl12.8g)，連續(xù)3天，在高鈉飲食的第三日留取24小時(shí)尿測(cè)定醛固酮、鈉及肌酐24小時(shí)尿鈉大于200mmol/L說明鈉攝入充足，24小時(shí)醛固酮大于12mg/24h應(yīng)考慮自主性醛固酮分泌。該試驗(yàn)的敏感性和特異性分別為96%和93%。注意：嚴(yán)重高血壓患者；該項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行過程中可增加尿鉀排泄，導(dǎo)致低血鉀加重，因此試驗(yàn)過程中應(yīng)加強(qiáng)補(bǔ)鉀，并密切監(jiān)測(cè)血鉀水平。

（3）卡托普利試驗(yàn)：方法：清晨臥位抽血測(cè)醛固酮及PRA，予卡托普利25mg口服，2小時(shí)后予坐位抽血測(cè)醛固酮和PRA。正常人服后血醛固酮水平降低，通常降低>30%,或<416pmol/L（15ng/dl），而PRA增加，原醛癥患者無明顯變化。敏感性約90%-100%，特異性為50%-80%。

血鉀<3mmol/L時(shí)可抑制醛固酮水平(1/3原醛癥患者醛固酮正常)，因此，應(yīng)補(bǔ)充血鉀至3mmol/L以上再行上述試驗(yàn)較為可靠。（4）氟氫可的松抑制試驗(yàn)：

基礎(chǔ)測(cè)定血、尿醛固酮量，口服1mg/24h氟氫可的松，共3天，測(cè)血、尿醛固酮。正常：水平皆降低；患者無明顯變化。即醛固酮分泌自主性，不受激素影響。目前在臨床已較少使用。病理亞型的確定（1）體位刺激（臥立位）試驗(yàn)正常人血漿醛固酮立位后刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使血管緊張素II增加，醛固酮上升。為增加刺激強(qiáng)度也可加用速尿。方法：普食臥位過夜，次晨8點(diǎn)取血，之后肌注速尿0.7mg/kg，總量<40mg，立位活動(dòng)4小時(shí)后測(cè)定血漿腎素活性、血管緊張素II及醛固酮。結(jié)果：正常人立位或加速尿刺激后PRA和醛固酮水平明顯升高。

醛固酮瘤：基礎(chǔ)臥位太高，過度抑制RAS，醛固酮水平無明顯升高

甚至反而下降；

特醛癥：基礎(chǔ)臥位就高，立位醛固酮水平上升超過正常人。（2）地塞米松抑制醛固酮試驗(yàn)確診原醛，懷疑GRA：發(fā)病年齡小，高血壓低血鉀家族史，腎上腺CT、MRI陰性。方法：每日口服地塞米松2mg，共3－4周。GRA者血醛固酮在服藥后可被抑制80%以上。特醛癥和APA者服藥后不受抑制或可呈一過性抑制（2周后復(fù)又升高）。嵌合基因檢測(cè)證實(shí)。（3）影像學(xué)檢查超聲：可顯示直徑>1.3cm腺瘤，對(duì)于腎上腺較小病變不敏感，僅作為臨床常規(guī)篩查。腎上腺CT：可顯示直徑>0.5cm的腺瘤，IHA掃描時(shí)可表現(xiàn)為正?；螂p側(cè)腎上腺彌漫性增大或結(jié)節(jié)狀增生。2%-8%的正常人有無功能的良性腎上腺腺瘤，大約1%或者更多的體部CT掃描可以發(fā)現(xiàn)小的無功能性腎上腺腺瘤，因此CT檢查應(yīng)該在生化檢查確定PA的診斷后進(jìn)行。

醛固酮瘤患者CT檢查常表現(xiàn)為圓形低密度影，直徑多小于2cm。腎上腺皮質(zhì)癌CT多表現(xiàn)為密度不均質(zhì)占位，直徑多大于4cm。變異性：瘤體較?。?lt;1cm）的APA患者CT檢出率不到25%，不典型APA單從影像學(xué)特點(diǎn)判斷可能被診斷為結(jié)節(jié)狀增生（IHA），需結(jié)合其他功能試驗(yàn)綜合判斷。磁共振(MRI)對(duì)腎上腺病變的診斷作用相對(duì)較差，因?yàn)榇蟛糠窒倭鲋睆讲怀^1cm，MRI只用于對(duì)CT造影劑敏感病人。放射性碘化膽固醇腎上腺掃描照相：可發(fā)現(xiàn)直徑在1.3cm以上的腺瘤，可靠性差，目前多不采用。（4）雙側(cè)腎上脈靜脈取血（AVS）插管成功后分別從雙側(cè)腎上腺靜脈及下腔靜脈（IVC）取血，同時(shí)測(cè)定醛固酮及皮質(zhì)醇，腎上腺靜脈與IVC血標(biāo)本皮質(zhì)醇比值大于10：1(或2：1)提示操作成功。如一側(cè)腎上腺靜脈醛固酮/皮質(zhì)醇比值（標(biāo)化醛固酮值）大于對(duì)側(cè)2倍以上、或大于外周血標(biāo)化值2.5倍以上有意義，證明醛固酮為單側(cè)腎上腺（醛固酮/皮質(zhì)醇比值高的一側(cè)）來源，考慮為醛固酮異常分泌。若雙側(cè)均高，兩側(cè)相差小于3倍，考慮醛固酮為雙側(cè)腎上腺來源。該檢查的敏感性95%，特異性100%。并發(fā)癥：腹股溝血腫，腎上腺出血及腎上腺靜脈損傷等鑒別診斷先天性腎上腺皮質(zhì)增生臨床上由于酶缺陷(11β,17α羥化酶缺乏等)，腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑受阻，導(dǎo)致大量具有鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物增加，引起高血壓、低血鉀等，常伴雙側(cè)腎上腺增生。常染色體隱性遺傳患者常有男性性早熟，女性假兩性畸形或性不發(fā)育、ACTH升高等特征性表現(xiàn)2.Liddle’s綜合征又稱為：假性醛固酮增多癥（Pseudohyperaldosteronism）單基因遺傳性高血壓病的最常見病因之一臨床特點(diǎn)：早發(fā)高血壓（<30歲）低血鉀低腎素低或正常醛固酮血癥遺傳特點(diǎn)：常染色體顯性遺傳突變基因：SCNN1B、SCNN1G對(duì)阿米洛利或氨苯蝶啶敏感目前我們已可全部檢測(cè)16中單基因致病性高血壓患者，20多個(gè)基因的所有編碼區(qū)變異，而不僅僅是已知的突變30分子水平發(fā)病機(jī)制313.伴高血壓、低血鉀的繼發(fā)性醛固酮增多癥

分泌腎素的腫瘤：腎小球旁細(xì)胞瘤，腎外腫瘤，卵巢腫瘤等。繼發(fā)性腎素增高所致繼發(fā)性醛固酮增多：

(1)惡性高血壓，(2)腎動(dòng)脈狹窄，(3)腎病晚期，一側(cè)腎萎縮、結(jié)締組織病等繼發(fā)性醛固酮增多癥者血漿腎素均升高，易與原醛鑒別。治療APA及PAH：腹腔鏡手術(shù)摘除單側(cè)腎上腺瘤或增生的腎上腺，治愈率70%－90%。術(shù)前補(bǔ)鉀,應(yīng)用安體舒通控制血壓，糾正電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡。術(shù)后血鉀多在1周內(nèi)恢復(fù)。大多數(shù)患者的血壓可以恢復(fù)正常；如血壓仍輕度升高，可加用安體舒通及其他降壓藥控制；血壓改善不理想者，可能與長期高血壓致腎損害以及動(dòng)脈硬化有關(guān)。術(shù)前及后一周，可加用氫化可的松100～200mg/天，一周后逐漸停藥。經(jīng)皮選擇性腎上腺動(dòng)脈栓塞（無水乙醇）介入優(yōu)勢(shì)，成功率達(dá)82%以上術(shù)前給予足夠的降壓藥物，包括螺內(nèi)酯20mg～40mg，2次/天,至少1月，爭(zhēng)取降壓達(dá)標(biāo)，并糾正低鉀高鈉血癥。如術(shù)中血壓＞160/100mmHg，靜脈泵入硝普鈉，以防引起高血壓急性并發(fā)癥。術(shù)中如疼痛明顯引發(fā)心血管迷走反射，導(dǎo)致血壓、心率下降，可靜脈推注阿托品0.5～1.0mg或多巴胺2.0～3.0mg拮抗。術(shù)后根據(jù)患者血壓及血鉀的變化情況及時(shí)調(diào)整降壓藥。腎上腺動(dòng)脈解剖入選標(biāo)準(zhǔn)①嚴(yán)格按照2008年國際內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的臨床指南確診為PA[1]；②年齡15～60歲,男女不限；③未服降壓藥時(shí)至少三次非同日診室血壓達(dá)Ⅱ級(jí)或以上，伴有低血鉀；④確診PA后在基礎(chǔ)降壓藥不變或減量的情況下給予螺內(nèi)酯20mg～40mg，2次/天,至少1月，隨后復(fù)查診室收縮壓下降＞20mmHg和(或)舒張壓下降＞10mmHg（1mmHg=0.133kPa）,伴血鉀較未服降壓藥時(shí)上升＞0.5mmol/L。⑤經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層X線掃描（CT）和分側(cè)腎上腺靜脈取血確定了PA的類型。⑥患者及家屬同意接受SAAE治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重對(duì)比劑過敏史②3月內(nèi)有腦卒中、心肌梗死和血管內(nèi)支架置入史③腎功能不全，血肌酐＞176μmol/L或估測(cè)腎小球?yàn)V過率＜45ml/（min·1.73m2）④伴有其他嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病致使患者無法耐受SAAE治療；⑤孕產(chǎn)婦病例選擇隨訪和療效判定隨訪定于SAAE術(shù)后1周、1月、3月，6月，以后每隔6月一次，期間如發(fā)生明顯不適等特殊情況可隨時(shí)與責(zé)任醫(yī)師聯(lián)系。每次隨訪時(shí)患者詳細(xì)報(bào)告服藥情況與診室血壓，復(fù)查腎功能、血鉀、普食立臥位血漿腎素和醛固酮。3月和6月時(shí)復(fù)查24h動(dòng)態(tài)血壓，6月復(fù)查腎上腺CT。如隨訪發(fā)現(xiàn)PA復(fù)發(fā)或SAAE無效，與患者協(xié)商再次SAAE或選擇其他治療。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）治愈：術(shù)后停用抗醛固酮藥物，在基礎(chǔ)降壓藥不變或減量的情況下，診室收縮壓下降＞20mmHg和（或）舒張壓下降＞10mmHg，血漿醛固酮/腎素＜750，并且血漿醛固酮水平＜332pmol/L)；(2)改善：術(shù)后抗醛固酮藥物至少減半，在基礎(chǔ)降壓藥不變或減量的情況下，診室收縮壓下降10mmHg～20mm