【口腔頜面部惡性腫瘤化療治療探究進(jìn)展綜述7000字】

緒論口腔頜面部惡性腫瘤的口腔頜面部惡性腫瘤第1章口腔頜面部惡性腫瘤化療藥物研究現(xiàn)狀1.1氮芥(nitrogermustard，HN2)氮芥是最早的烷基化物質(zhì)之一。有研究表明，氮芥可以通過膽堿轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞，但是其藥代動力學(xué)目前未有明確的研究。在水溶液或體液中，氮滲透被化學(xué)分解成高活性的亞乙基胺，它在與生物分子反應(yīng)后幾分鐘內(nèi)消失[7]。其一般劑量限制毒性為骨髓抑制。如果該物質(zhì)與靜脈直接親密接觸，會導(dǎo)致血栓形成或血栓性靜脈炎，姜洋等[3]在手術(shù)中使用氮內(nèi)啡肽經(jīng)局部動脈治療口腔鱗癌，不影響補片的存活，有輕微的臨床不良反應(yīng)，有望減少局部復(fù)發(fā)。1.2甲氨蝶呤(methotrexat，MTX)甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）具備廣譜抗腫瘤活性，是臨床治療急性淋巴細(xì)胞白血病（AcuteLymphoblasticLeukemia，ALL）的首選藥物，此外也常用于惡性淋巴瘤、骨肉瘤等多種腫瘤疾病的治療[8]。大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）靜脈注射給藥能夠有效克服細(xì)胞耐藥并且防止髓外復(fù)發(fā)[9]，是抗腫瘤聯(lián)合化療方案的重要組成部分。張啟佳[10]證明甲氨蝶呤緩釋藥物(FM-MTX)對舌癌細(xì)胞凋亡起誘導(dǎo)作用，它作用于瘤細(xì)胞的胞漿和胞核以殺滅腫瘤細(xì)胞，是一種很有前途的治療藥物。由于MTX為非靶向性藥物，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，代謝旺盛的正常組織細(xì)胞也會因大量攝取MTX而凋亡，產(chǎn)生黏膜損傷、骨髓抑制、肝腎損傷等一系列嚴(yán)重的副作用。1.35-氟尿嘧啶(5-fluorouraci5-FU)5-氟尿嘧啶（5-FU）是一種廣譜、高效的抗癌藥物。首先，5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶三磷酸（fusp），干擾DNA合成；其次，5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為脫氧氟尿嘧啶三磷酸（fdup），干擾DNA合成；最后在體內(nèi)，5-FU在脫氧氟尿苷三磷酸（fdup）中被激活，抑制核酸合成，防止尿酸轉(zhuǎn)化為胸苷酸，從而改變DNA合成。全海英等[11]應(yīng)用甲酞四氫葉酸和5-FU治療舌癌，結(jié)果取得了較好的療效，但5-FU的抗癌作用增強的同時，其副作用也會隨之增加，因此其用量應(yīng)有所控制。1.4順氯氨鉑(cis-platitun，CDDP)順氯氨鉑是治療頭頸部鱗癌的首選藥物之一，作為聯(lián)合用藥的一部分可延長口腔癌患者的存活時間：它可通過DNA連接觸發(fā)靶細(xì)胞程序死亡，還能通過增強機體的NK細(xì)胞活性，以及增強腫瘤細(xì)胞對免疫效應(yīng)細(xì)胞的殺傷敏感性等途徑來發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。張宇等[13]研究順鉑泊蛋白微球(CDDP-AMS)舌動脈栓塞導(dǎo)向治療舌部鱗癌，本方法劑量小且停留在局部區(qū)域，抗癌效果是微球栓塞血管的缺血性壞死，化療藥物造成的損害和兩者之間的協(xié)同作用，是綜合治療的主要手段之一。1.5平陽霉素(Pingyangmycin，PYM)平陽霉素是一種水溶性甘肽類抗腫瘤藥物，可以抑制癌細(xì)胞的DNA合成，常常用于口腔鱗癌的治療。恒定強磁場在一定強度時對腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用[14]，宋建忠等[15]在恒磁場誘導(dǎo)聯(lián)合平陽霉素對舌癌化療的實驗研究后，認(rèn)為二者可發(fā)揮協(xié)同的抗癌作用，在提高癌細(xì)胞角化，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率方而有重要意義。1.6O–(氯乙酰甲酰)夫馬菌素醇[O-(chloroacety1-carbamoy1)fumagillol，TNP-470]由于實體瘤在生長過程中需要形成新的血管供氧，根據(jù)其供養(yǎng)的性質(zhì)和其特點針對性的研究已經(jīng)成為如今研究的熱門和熱點。在臨床研究過程當(dāng)中，針對血管供養(yǎng)抑制劑的研究是促進(jìn)臨床進(jìn)步的關(guān)鍵。腫瘤血管形成抑制劑是通過阻斷腫瘤賴以生存的營養(yǎng)來源和轉(zhuǎn)移通道間接發(fā)揮作用，被認(rèn)為能有效地抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[16]，它具有特異性高，作用直接，不易耐藥的優(yōu)點。AokiN等[17]發(fā)現(xiàn)TNPX70可直接作用于腫瘤細(xì)胞另外，TNPX70制成油劑或動脈栓塞治療可進(jìn)一步提高療效，因此TNPX70是一種治療口腔癌的有效藥物。1.7維甲酸(retiioids)維甲酸對口腔鱗癌的生長抑制作用依賴于維甲酸受體(RAR)的表達(dá)，尤其是維甲酸受體α(RARα)和維甲酸受體β(RARβ)[18]。HerstelW等[19]認(rèn)為，每天大劑量的維甲酸可有效阻止頭頸部鱗癌術(shù)后復(fù)發(fā)。維甲酸是維生素A信號傳導(dǎo)的主要激活因子，可與RAR/RXR結(jié)合，啟動激活多個靶基因，發(fā)揮下游效應(yīng)。維甲酸不僅調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，它對胚層和體軸形成、神經(jīng)和心臟發(fā)生、胰腺和肺以及眼的發(fā)育都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。維甲酸的生理水平受到細(xì)胞色素P450酶（主要是CYP26家族）的調(diào)節(jié)。1.8紫衫醇(paclitaxel)紫杉醇是一種新型的天然抗癌藥物，紫杉醇是紫杉醇乙酰酯Zytiga的活性成分，具有創(chuàng)新性、抗癌譜廣、療效確切等優(yōu)點，被認(rèn)為是最有前途的抗癌藥物之一。紫杉醇是一種有效的口服CYP17抑制劑，可代謝為紫杉醇。現(xiàn)場.CYP17是雌激素生物合成的必需酶，在子宮、腎上腺和卵巢腺瘤中表達(dá)。李越霄等[20]發(fā)現(xiàn)紫衫醇對小鼠黑色素瘤高轉(zhuǎn)移株B16-BL6細(xì)胞增殖，侵襲和轉(zhuǎn)移有明顯的抑制作用，可能是有前景的抗癌轉(zhuǎn)移藥物。1.9絞股藍(lán)皂疳(gypenosides)絞股藍(lán)皂甙聯(lián)合手術(shù)、放療、化療，抑制細(xì)胞DNA合成和細(xì)胞增殖，可提高和鞏固治愈效果。它是一種很有前途的天然致癌物，用于預(yù)防和治療轉(zhuǎn)移性癌癥，具有臨床應(yīng)用價值[21]。第2章口腔頜面部惡性腫瘤化療途徑的研究進(jìn)展2.1靜脈給藥化療靜脈化療是最常見的治療方法，靜脈化療分為靜脈注射和靜脈點滴給藥兩種。在反應(yīng)過程中，一些藥物容易發(fā)生組織滲漏，從而引起局部壞死，如長春新新堿和金霉素等，靜脈注射更安全、更容易。靜脈注射給藥可包括原發(fā)灶、局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肺組織中的濃度相對較高。針對口腔頜面部惡性腫瘤患者的靜脈注射需要考慮患者的安全性，在安全的情況下保證患者用藥的安全性。在這樣面科研人員同樣進(jìn)行了相應(yīng)的研究，KawasakiG等[22]術(shù)前8h同時給予順鉑80mg/m，連續(xù)輸注及放射線超分割外照射治療頭頸部鱗癌，瘤體的控制率達(dá)97%。在全身動脈治療過程中，用藥規(guī)模對患者病情影響較大，直接關(guān)系到全身靜脈化療藥物的多少和局部供血。如果全身給藥后肝臟被破壞，頸外動脈分支在非腫瘤區(qū)分流，大部分藥物會在體內(nèi)產(chǎn)生肝腎毒性、骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。因此，在靜脈化療過程中，應(yīng)注意預(yù)防和及時治療化療不良反應(yīng)?？拱┧幬镫m然能在一定程度上殺傷細(xì)胞，但在殺傷力方面也存在一些不足，在使用過程中不能殺死所有的腫瘤細(xì)胞。因此，對于抗癌藥物的使用，必須保持一個長期的規(guī)劃過程，進(jìn)行有針對性的藥物規(guī)劃，從而有效殺滅殘留的腫瘤細(xì)胞。2.2動脈灌注化療動脈灌注化療是另一個重要的給藥途徑，可直接進(jìn)入腫瘤的供血動脈，減少了藥物與血漿蛋白結(jié)合，避免化療藥物在未殺傷瘤細(xì)胞前被肝腎降解、去活化或排出，既增加腫瘤局部藥物濃度，又降低了不良反應(yīng)[24]。1950年由Klopp等首先提出，其后Sullivan有治療口腔癌的報道[25]。我國口腔頜面部惡性腫瘤的研究和治療始于1960年，但由于缺乏設(shè)備，初期經(jīng)驗不足，導(dǎo)致治療活動并沒有取得良好的進(jìn)展，隨著這幾年我國醫(yī)療水平的進(jìn)步，科技能力的提高，針對這方面的研究也在加強。yamaJ[26]報道其具有局部藥物濃度高、灌注區(qū)病灶退縮率高、全身不良反應(yīng)少的優(yōu)點。2.2.1動脈插管灌注化療口腔和頜面部腫瘤的動脈主要來源于頜面內(nèi)動脈、舌動脈和其他動脈。通常可以根據(jù)原發(fā)腫瘤部位和供血來源選擇相應(yīng)的供血動脈插管。動脈導(dǎo)管是一種外固定導(dǎo)管，很容易引起局部感染和血栓形成。導(dǎo)管的塞梯長度不應(yīng)太長，只能完成1-2個治療周期。2.2.2皮下埋植泵動脈化療皮下植入泵的動脈化療是一種簡單、可靠和長期的多中心化學(xué)治療培訓(xùn)。患者可以自由活動疼痛。插管可以選擇顳淺動脈或甲狀腺上動脈，動脈泵能及時插入；或皮下注射植入式給藥裝置最早由美國在1960年提出，然后在70年代中期針對當(dāng)?shù)貞?yīng)用。其中對我國自行研制的MT植入式給藥泵技術(shù)進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，此外，給出了檢測的完整描述，血液循環(huán)由導(dǎo)管前面的單向閥控制。導(dǎo)管的遠(yuǎn)端與泵體相連，泵體完全封閉，埋入皮膚下。該物質(zhì)通過皮膚進(jìn)入泵體，避免導(dǎo)管移位、進(jìn)氣和血栓形成，降低感染發(fā)生率。李思源等[27]率先采用MT植入式藥物回收泵治療晚期口腔癌，總有效率為90.7%，Yokoyamaj等[28]報道，皮下植入式動脈化療可控制不可忍受的癌痛，降低化療相關(guān)毒性，提高生存率。2.2.3動脈栓塞化療伴隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，局部介入治療逐漸得到臨床工作者的重視，其中動脈栓塞化療能夠有效抑制腫瘤生長，提升患者生存率，從而逐漸在臨床中得到應(yīng)用，準(zhǔn)確的療效判定是動脈栓塞化療術(shù)能夠取得較好臨床療效的可靠保證。動脈栓塞化療是治療中晚期腫瘤的有效方法，其在減輕對機體的不良刺激、提高機體的疼痛閾值、抑制腫瘤細(xì)胞升高、調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)等方面均表現(xiàn)出一定成效。對中晚期癌癥患者而言，動脈栓塞化療是首選的治療方法。動脈介入栓塞化療治療中晚期癌癥患者，能夠直接針對腫瘤病灶部位，不良反應(yīng)情況少，治療效果理想，能夠有效提高患者生存質(zhì)量。KinaS等[29]報道應(yīng)用順鉑-乙基纖維素栓塞治療8例口腔癌取得良好療效。韓春等[30]采用超選擇性動脈灌注化療聯(lián)合栓塞治療頭頸部惡性腫瘤可提高切除率，改善癥狀，延長生存期。2.3淋巴化療惡性腫瘤患者的主要死因之一是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤發(fā)生時，周圍的毛細(xì)淋巴管繼續(xù)大量增加，毛細(xì)淋巴細(xì)胞壁不全。此外，說話、咀嚼和面部表情等頻繁的功能運動使口腔癌易受淋巴結(jié)的影響發(fā)生轉(zhuǎn)移。據(jù)報道，常規(guī)病理檢查頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)到39.9%。早期科學(xué)家試圖通過向淋巴細(xì)胞注射抗癌藥物來治療淋巴瘤，但結(jié)果不盡人意。主要原因是抗癌藥物水溶性高，淋巴細(xì)胞注射難以轉(zhuǎn)移，淋巴細(xì)胞壁薄而小。上世紀(jì)80年代，隨著不同類型藥物和載體的出現(xiàn)，淋巴化療成為是食管鱗癌重要治療手段，包括根治性放療和姑息放療，在食管鱗癌治療中發(fā)揮越來越重要的作用。近年來，隨著腫瘤免疫學(xué)突破性進(jìn)展，越來越多的細(xì)胞免疫抑制劑已通過FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合放療治療食管鱗癌。淋巴結(jié)炎療法避免了肝臟的首過效應(yīng)，增加了局部淋巴結(jié)的藥物濃度，能有效殺滅淋巴系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞，而這些細(xì)胞在血液循環(huán)中的藥物較少，減少了全身副作用，還能恢復(fù)局部淋巴結(jié)的免疫活性，恢復(fù)淋巴細(xì)胞功能，清除殘留的腫瘤細(xì)胞術(shù)前淋巴細(xì)胞化療的臨床對照。研究結(jié)果表明，淋巴細(xì)胞化療是可行的，是有效的。對局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)有良好效果，可提高患者生存率[31]。2.4局部化療由于化療會給患者的身體帶來一定的不良反應(yīng)，局部化療就是為了減少藥物與腫瘤組織的接觸時間，從而減少了患者的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。在局部化療中，為了使得癌癥患者用藥更加可續(xù)，會首先在鞘內(nèi)化療中直接注射，提高局部愈合效果。TanakaM,等[32]多次向口腔癌局部注射5-氟尿嘧啶，腫瘤完全消失，無明顯轉(zhuǎn)移副作用。鞘內(nèi)注射化療藥物是局部給藥，在新陳代謝方面與肌肉注射相當(dāng)它是被吸收和再分配，另外肌肉注射應(yīng)避免大血管和控制深度，以增加腫瘤的損害和擴散。這是局部化療法的一個新的研究方向，它利用局部植入緩釋技術(shù)，確保藥物濃度更高。腫瘤內(nèi)藥物濃度高，外周靜脈血藥濃度僅為0.2μg/mL[33]，口腔癌多為淺表性病變，對口腔癌的治療有一定的方便間質(zhì)化療的實施及療效評價效果。另外患者疼痛少，副作用少，特別適合老年患者不適用。藥物傳遞系統(tǒng)是一種很有前途的系統(tǒng)第二系統(tǒng)。王買全[34]長期氟尿嘧啶植入使用聯(lián)合手術(shù)治療口腔水泡癌56例，近期療效好，并發(fā)癥少副作用。2.5多途徑化療為了提高口腔頜面部惡性腫瘤治愈率。國內(nèi)外研究人員針對化療藥物的主要副作用，提出了多種聯(lián)合化療的方法，F(xiàn)ernández-GilB等[35]提出“雙向化療”，即一種方法是在腫瘤供血中獲得大劑量化療藥物，另一種方法是從化療中給予搶救藥物靜脈給藥進(jìn)行中和，使局部腫瘤血藥濃度高，減少全身副作用。股張素欣等[36]動脈插管灌注順鉑，靜脈滴注硫代硫酸鈉治療晚期頭頸細(xì)胞癌，近期有效率10000，副作用輕微。因為給藥途徑和機制差異性，一些科學(xué)家采用了靜脈和局部化療法，不僅提高了腫瘤的局部治療效率和控制了腫瘤的轉(zhuǎn)移，而且增加了其他組織和器官接受的藥物量，大大減少了對整個身體的不良反應(yīng)的發(fā)生。第3章結(jié)語隨著社會的發(fā)展，各種化學(xué)物質(zhì)的不斷使用，給社會自然患者帶來了極其嚴(yán)重的破壞，同時給人體健康也造成了極其嚴(yán)重的威脅。由于化學(xué)物質(zhì)的始終，各種癌癥疾病的發(fā)病率逐漸提高，其中就包括口腔頜面部惡性腫瘤。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，口腔頜面部惡性腫瘤化療的臨床療效不斷提高，理論觀念不斷更新，它將繼續(xù)提高腫瘤的治愈率，降低復(fù)發(fā)率和死亡率，最終造福人類。參考文獻(xiàn)FitzmauriceC,DickerD,PainA,etal.TheGlobalBurdenofCancer2013[J].JAMAoncology,2015,1(4):505-27.WangB,ZhangS,YueK,etal.Therecurrenceandsurvivaloforalsquamouscellcarcinoma:areportof275cases[J].Chinesejournalofcancer,2013,32(11):614-8.JemalA,BrayF,CenterMM,etal.Globalcancerstatistics[J].CA:acancerjournalforclinicians,2011,61(2):69-90.TorreLA,BrayF,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics,2012[J].CA:acancerjournalforclinicians,2015,65(2):87-108.ZhenW,KarnellLH,HoffmanHT,etal.TheNationalCancerDataBasereportonsquamouscellcarcinomaofthebaseoftongue[J].Head&neck,2004,26(8):660-74.李一佳,王秋莉,王陽娟,等.63例口腔頜面部惡性腫瘤患者圍手術(shù)期觀察與護理措施探討[J].中國婦幼健康研究,2017,v.28(S2):233-234.林莉,徐俊麗,彭春梅.口腔頜面部惡性腫瘤患者術(shù)后生存質(zhì)量影響因素分析[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2019(7):30-36.蔣陽,陳璐,蘇琪琴.82例口腔頜面部惡性腫瘤患者術(shù)后護理[J].護理學(xué)報,2017,24(009):53-55.劉艷華.頦下島狀肌皮瓣和前臂皮瓣在修復(fù)口腔癌術(shù)后頜面部缺損中的對比研究[J].山西醫(yī)藥雜志,2016(11):1311-1312.張啟佳,徐瀚峰.長春瑞濱聯(lián)合奈達(dá)鉑治療耐藥性晚期口腔頜面部腫瘤的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2017,022(008):725-728.全海英,周麗佳,李昂迪,等.氯喹增強口腔癌CAL-27細(xì)胞對順鉑化療敏感性的觀察[J].上?？谇会t(yī)學(xué),2015,24(1):30-36.趙祎莉,王秀菊,梁志清,等.行游離皮瓣重建術(shù)的頜面部惡性腫瘤患者輸血影響因素的Logisitic回歸分析[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,2018,v.15(09):1314-1317.張宇,牟方彪,駱德平.術(shù)前誘導(dǎo)化療口腔頜面惡性腫瘤的近期療效觀察[J].西部醫(yī)學(xué),2016,28(04):494-497.趙紫婷,蘇士文.順鉑與5-氟尿嘧啶熱化療治療老年口腔頜面部惡性腫瘤的臨床療效及安全性評價[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2015(14):1399-1401.宋建忠,任文豪,李少明,等.80歲以上高齡口腔頜面部惡性腫瘤患者手術(shù)治療的回顧性分析[J].中國癌癥雜志,2018.危由春,康瓊琴,杜建英.顳淺動脈插管皮下埋植藥系行舌癌化療的應(yīng)用[J].江西醫(yī)藥,2009,44(11):1058-1060.AokiN,HorimotoS,EndoM,etal.Acaseofrecurrentmalignanttrichilemmomaintheoralfloorwithspecialreferencetoelectronmicroscopicfindingsofthetumor.[J].JapaneseJournalofOral&MaxillofacialSurgery,2011,37(2):468-473.周麗娜,李艷麗,鐘來平,等.基于LC-MS代謝組學(xué)的口腔癌化療效果評價研究[C]//中國化學(xué)會全國質(zhì)譜分析學(xué)術(shù)報告會會議.2015.HerstelW.Clinical-StatisticalStudyofOralMalignantTumorinDepartmentofOralandMaxillofacialSurgery,ShowaUniversityDentalHospitalinthePast3Years[J].ActaPsychiatricaScandinavica,2010,30(1):57-62.李越霄,譚學(xué)新,吳海麗,等.微血管吻合器在口腔頜面部缺損重建中的應(yīng)用[J].中華顯微外科雜志,2015.YagoK,AsanamiS,KinnoR,etal.CombinationchemotherapywithCHOPandmonoclonalantibodyformalignantlymphomawithatumorofthecheekasthechiefcomplaint:Acasereport[J].JournalofOralSurgerySocietyofJapan,2011,50(4):247-250.KawasakiG,YanamotoS,YoshitomiI,etal.Smallcellcarcinomaofthemaxilla☆[J].JournalofOral&MaxillofacialSurgeryMedicine&Pathology,2013,25(2):179-182.Yoko文學(xué)錦.應(yīng)用甲酰四氫葉酸鈣使5-氟尿嘧啶增效的舌癌化療護理[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2002(S2):56-57.宋明,陳福進(jìn),曾宗淵,等.誘導(dǎo)化療在中晚期舌癌治療中的價值[J].癌癥,2002,21(1):68-70.yamaJ,OhbaS,FujimakiM,etal.Impactoflymphaticchemotherapytargetingmetastaticlymphnodesinpatientswithtonguecancer(cT3N2bM0)usingintra-arterialchemotherapy.[J].2012,4(2):64.李思源,郭雪生,單小峰,等.177例兒童口腔頜面部惡性腫瘤臨床病理分析[J].中國口腔頜面外科雜志,2016(2):134-139.YokoyamaJ,OhbaS,ItoS,etal.Afeasibilitystudyoflymphaticchemotherapytargetingsentinellymphnodesofpatientswithtonguecancer(cT3N0M0)usingintra-arterialchemotherapy.[J].Head&NeckOncology,2012,4(2):60.孫娜娜,王陳保,錢鑫.口腔頜面部惡性腫瘤患者術(shù)后感染的危險因素分