2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求

2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

質(zhì)量管理的有關(guān)要求

2010-7-302010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求98版GMP對質(zhì)量管理要求共三條。對質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)、人員、硬件設(shè)施要求以及部門職責(zé)進(jìn)行了簡單的規(guī)定。2010版GMP首先在總則中明確規(guī)定藥品質(zhì)量管理體系包括影響藥品質(zhì)量的所有因素，是確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途所需的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)總和；2010版GMP強(qiáng)調(diào)：GMP本身就是質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，目的就是確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊批準(zhǔn)或規(guī)定要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。其次，新版GMP在第二章和第十章從管理原則、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理四個(gè)方面對藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理全部活動(dòng)做了系統(tǒng)而詳細(xì)的規(guī)定。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——管理原則一、管理原則1、明確質(zhì)量目標(biāo)。新版GMP規(guī)定企業(yè)應(yīng)建立并實(shí)施符合質(zhì)量管理體系要求的質(zhì)量目標(biāo)，將藥品注冊中有關(guān)安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、發(fā)運(yùn)的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品適用于預(yù)定的用途，符合藥品標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定的要求。2、明確質(zhì)量管理責(zé)任：新版GMP規(guī)定企業(yè)高層管理人員應(yīng)確保實(shí)現(xiàn)既定的質(zhì)量目標(biāo)，各部門不同層次的人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷商應(yīng)共同參與并承擔(dān)各自的責(zé)任。3、明確達(dá)標(biāo)的前提：企業(yè)應(yīng)配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備，為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)提供必要的條件。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證二質(zhì)量保證1、明確質(zhì)量保證系統(tǒng)的定位及重要性：質(zhì)量保證系統(tǒng)是質(zhì)量管理體系的一部分。強(qiáng)調(diào)企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，以完整的文件形式明確規(guī)定，并監(jiān)控其有效性。2、明確了質(zhì)量保證系統(tǒng)的涵蓋范圍及要求：藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)應(yīng)考慮本規(guī)范的要求；藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動(dòng)要按本規(guī)范的實(shí)施；生產(chǎn)以及采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤；確保中間產(chǎn)品所需的控制以及其它中間控制得到實(shí)施；確保驗(yàn)證的實(shí)施；嚴(yán)格按各種書面規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)、檢查、檢驗(yàn)和復(fù)核；每批藥品只有經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)，符合注冊批準(zhǔn)以及藥品生產(chǎn)、控制和放行的其它法定要求后，方可發(fā)運(yùn)銷售；有適當(dāng)?shù)拇胧┍ＷC貯存、發(fā)運(yùn)和隨后的各種處理過程中，藥品質(zhì)量在有效期內(nèi)保持不變；制訂自檢操作規(guī)程，定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。明確管理職責(zé)。3、明確了生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動(dòng)的基本要素：2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證3.1明確規(guī)定生產(chǎn)工藝要進(jìn)行系統(tǒng)地回顧，并證明其可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品；關(guān)鍵生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗(yàn)證；工藝規(guī)程和操作規(guī)程均經(jīng)過批準(zhǔn)。3.2明確所需配備的資源至少包括：具有恰當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)合格、能按操作規(guī)程正確操作的操作人員；有足夠的廠房和空間；有適用的設(shè)備及其維修保障；有正確的原輔料、包裝材料和標(biāo)簽；有適當(dāng)?shù)馁A運(yùn)條件。3.3明確記錄管理要求：生產(chǎn)全過程應(yīng)有儀器或手工的記錄，工藝規(guī)程和操作規(guī)程所要求的所有步驟均已完成，產(chǎn)品數(shù)量和質(zhì)量符合預(yù)期要求，重大偏差經(jīng)過調(diào)查并有完整記錄；能夠追溯批產(chǎn)品歷史的完整生產(chǎn)記錄包括發(fā)運(yùn)記錄應(yīng)妥善保存、方便查閱。3.4明確成品進(jìn)入市場及售后服務(wù)要求：應(yīng)盡可能降低藥品發(fā)運(yùn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；應(yīng)建立藥品召回系統(tǒng)，任何一批已發(fā)運(yùn)銷售的產(chǎn)品均可召回；應(yīng)審查藥品的投訴，調(diào)查導(dǎo)致質(zhì)量缺陷的原因，并采取措施，防止再次發(fā)生類似的質(zhì)量缺陷。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證4、細(xì)化了持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的、對象、方案、報(bào)告、考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻率、考察的結(jié)果、人員、設(shè)備等方面的要求：4.1目的：在有效期內(nèi)監(jiān)控藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性，以便發(fā)現(xiàn)市售包裝藥品與生產(chǎn)相關(guān)的任何穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。4.2對象：主要是針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運(yùn)輸?shù)桨b廠還需要長期儲存時(shí)，應(yīng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)考慮對儲存時(shí)間較長的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證4.3方案及報(bào)告要求：持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)有考察方案，結(jié)果應(yīng)有報(bào)告?？疾旆桨笐?yīng)涵蓋藥品有效期，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：每種規(guī)格、每種批量生產(chǎn)的藥品的考察批次；相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法；依據(jù)的檢驗(yàn)方法；合格標(biāo)準(zhǔn)；容器密封系統(tǒng)的描述；試驗(yàn)間隔時(shí)間（測試時(shí)間點(diǎn)）；貯存條件（應(yīng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)條件）；檢驗(yàn)項(xiàng)目如少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)說明理由。應(yīng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報(bào)告并保存。應(yīng)定期審核總結(jié)報(bào)告。4.4考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻率要求：考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻率應(yīng)能獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品至少每年應(yīng)考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)額外增加批次，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)列入穩(wěn)定性考察中。此外，任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次，也應(yīng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證4.5對考察結(jié)果的要求：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢都應(yīng)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告，還應(yīng)考慮對已上市的藥品是否造成影響，必要時(shí)應(yīng)實(shí)施召回。4.6對人員的要求：關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。4.7對設(shè)備的要求：用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)備或設(shè)施）應(yīng)按照第七章和第五章的要求進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)。4.8當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時(shí)，則相關(guān)各方之間應(yīng)有書面協(xié)議。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證5、增加了變更控制要求，明確規(guī)定企業(yè)應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理，并從變更質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估及流程控制兩個(gè)方面做了進(jìn)一步的要求。5.1明確了對變更項(xiàng)目進(jìn)行的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估要求。任何申請的變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證5.2明確了變更管理流程。首先應(yīng)建立操作規(guī)程：規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施規(guī)程。其次，質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制，并保存所有變更的文件和記錄。第三，任何與本規(guī)范有關(guān)的變更經(jīng)申請部門提出后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門評估、審核和批準(zhǔn)，制訂變更實(shí)施的計(jì)劃，明確實(shí)施的職責(zé)分工，并監(jiān)督實(shí)施，變更實(shí)施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證6、細(xì)化了偏差處理的要求：98版GMP并未提出偏差概念，只在認(rèn)證檢查項(xiàng)目*7505有關(guān)批記錄放行審核中提到偏差處理；而新版GMP從人員、管理要求及分類處理等方面對偏差處理作了詳細(xì)的要求。6.1人員要求：各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)確保所有人員嚴(yán)格、正確執(zhí)行預(yù)定的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。6.2管理要求：企業(yè)應(yīng)建立偏差處理的操作規(guī)程來規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理程序或所采取的糾正措施等內(nèi)容，并有相應(yīng)的記錄。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證6.3分類處理要求：任何偏差都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)，以及對產(chǎn)品有效期是否有影響，必要時(shí)應(yīng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等情況均應(yīng)有記錄并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人，應(yīng)有清楚的解釋或說明，重大偏差應(yīng)由質(zhì)量管理部門會同其它部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。偏差及其處理情況應(yīng)向質(zhì)量受權(quán)人通報(bào)。企業(yè)還應(yīng)采取充分的預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。質(zhì)量管理部門應(yīng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證7、增加了糾正和預(yù)防措施管理要求。新版GMP從糾正和預(yù)防措施管理體系、制度建立，實(shí)施操作三個(gè)方面對糾正和預(yù)防措施做了詳細(xì)的規(guī)定。7.1管理體系：企業(yè)應(yīng)建立健全糾正和預(yù)防措施管理體系，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)。糾正和預(yù)防措施采用的方法應(yīng)能改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝。7.2制度及流程要求。企業(yè)應(yīng)建立實(shí)施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容包括：對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其它來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時(shí)應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證7.3實(shí)施操作的要求：應(yīng)調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生；應(yīng)評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；對實(shí)施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)予以記錄；確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人；確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審。實(shí)施糾正和預(yù)防措施應(yīng)有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證8、細(xì)化了供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)要求：98版GMP第76條規(guī)定：質(zhì)量管理部門應(yīng)會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進(jìn)行評估；2008年1月1日起執(zhí)行的《藥品GMP認(rèn)證檢查項(xiàng)目》4101條規(guī)定：物料應(yīng)從符合規(guī)定的供應(yīng)商購進(jìn)并保持相對固定，變更供應(yīng)商需要申報(bào)的應(yīng)按規(guī)定申報(bào)，供應(yīng)商應(yīng)經(jīng)評估確定。對供應(yīng)商評估情況、供應(yīng)商資質(zhì)證明文件、質(zhì)量管理體系情況、購買合同等資料應(yīng)齊全,并歸檔；同時(shí)7601條增加規(guī)定：質(zhì)量管理部門有質(zhì)量否決權(quán)；當(dāng)變更供應(yīng)商時(shí)，應(yīng)履行審查批準(zhǔn)變更程序。內(nèi)容比較簡單。而新版GMP從部門及人員職責(zé)要求、主要物料的確定原則、制度流程、現(xiàn)場審計(jì)內(nèi)容、質(zhì)量評估內(nèi)容、供應(yīng)商及其檔案的管理等方面細(xì)化了管理要求。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證8.1部門及人員職責(zé)要求：質(zhì)量管理部門應(yīng)對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估，會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì),并對質(zhì)量審計(jì)或評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。企業(yè)法人代表、企業(yè)負(fù)責(zé)人及其它部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨(dú)立做出質(zhì)量評估。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量審計(jì)和質(zhì)量評估，向物料管理等部門分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商名稱（如有）等，并及時(shí)更新。被指定的人員應(yīng)具有相關(guān)的法規(guī)和專業(yè)知識，具有足夠的質(zhì)量審計(jì)和評估的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證8.2主要物料的確定原則：應(yīng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素來進(jìn)行確定。8.3制度流程要求：應(yīng)建立物料供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)的操作規(guī)程，明確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、質(zhì)量審計(jì)內(nèi)容、評估標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量審計(jì)人員的組成及資質(zhì)，確定現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)周期以及物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序。8.4現(xiàn)場審計(jì)內(nèi)容要求：現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)應(yīng)核實(shí)供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和檢驗(yàn)報(bào)告的真實(shí)性，核實(shí)是否具備檢驗(yàn)條件。應(yīng)對其人員機(jī)構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備、儀器、文件管理等進(jìn)行檢查，以全面評估其質(zhì)量保證體系的適用性和有效性?，F(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)應(yīng)有報(bào)告。必要時(shí)應(yīng)對主要物料供應(yīng)商提供的樣品進(jìn)行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證8.5質(zhì)量評估內(nèi)容要求：至少包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、企業(yè)對物料樣品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告。如進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)和樣品小試還應(yīng)包括現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)報(bào)告以及小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告和穩(wěn)定性考察報(bào)告。8.6對供應(yīng)商的管理要求：質(zhì)量管理部門應(yīng)定期對物料供應(yīng)商進(jìn)行評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)，回顧分析物料質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時(shí)，還應(yīng)盡快進(jìn)行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)。質(zhì)量管理部門應(yīng)與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應(yīng)明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任。8.7對供應(yīng)商質(zhì)量檔案管理要求：企業(yè)應(yīng)對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告、供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告、現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)報(bào)告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報(bào)告、定期的質(zhì)量回顧分析報(bào)告等。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證9、增加了產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析要求：新版GMP從產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析頻次及方式、內(nèi)容、結(jié)果處理、制度要求等方面做了詳細(xì)的規(guī)定。9.1頻次及方式要求：應(yīng)每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定是否可靠，確認(rèn)原輔料、成品現(xiàn)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢，以確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時(shí)，可按產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。當(dāng)企業(yè)為藥品委托生產(chǎn)的受托方時(shí)，委托方和受托方之間應(yīng)有書面的技術(shù)協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任，負(fù)責(zé)最終產(chǎn)品放行的質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)確保質(zhì)量回顧分析按時(shí)進(jìn)行并符合要求。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證9.2內(nèi)容要求：應(yīng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，回顧分析應(yīng)有文件記錄。企業(yè)至少應(yīng)對下列各方面進(jìn)行回顧分析：產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果；所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查；所有重大偏差（包括不符合要求）及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法等所有的變更；已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊所有變更；穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及其當(dāng)時(shí)的調(diào)查；與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)完成的工作情況；相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)；對委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的技術(shù)協(xié)議的回顧分析，以確保內(nèi)容更新。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證9.3結(jié)果的處理：應(yīng)當(dāng)對回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評估，并有是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再驗(yàn)證的評估意見。應(yīng)有文件和記錄說明采取糾正和預(yù)防措施的理由。應(yīng)及時(shí)、有效地完成經(jīng)批準(zhǔn)的整改計(jì)劃。9.4管理制度要求：應(yīng)有檢查、回顧這類措施的管理規(guī)程，自檢過程中，應(yīng)檢查管理規(guī)程的有效性。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量保證10、細(xì)化了投訴管理要求：而新版GMP包含了98版GMP有關(guān)投訴與不良反應(yīng)章節(jié)所有的內(nèi)容，但省去了“不良反應(yīng)”一詞，引入了產(chǎn)品質(zhì)量缺陷概念，并從制度、處理流程、人員配備及其職責(zé)上細(xì)化了管理要求。10.1制度要求：應(yīng)有操作規(guī)程，詳細(xì)闡述因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時(shí)應(yīng)采取的措施，包括考慮是否有必要從市場召回藥品。10.2處理流程：應(yīng)根據(jù)操作規(guī)程，詳細(xì)審核所有的投訴以及有關(guān)產(chǎn)品潛在質(zhì)量缺陷的其它信息。所有產(chǎn)品缺陷的投訴都應(yīng)詳細(xì)記錄投訴的各個(gè)細(xì)節(jié)，并徹底進(jìn)行調(diào)查。如果發(fā)現(xiàn)或懷疑某批藥品存在缺陷，應(yīng)考慮檢查其它批次的藥品，以查明其是否受到影響。因投訴做出的所有決定和采取的措施，均應(yīng)有記錄，并應(yīng)注明所查相關(guān)批記錄的信息。應(yīng)定期檢查投訴記錄，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)需引起注意的問題，以及可能需要從市場召回藥品的特殊問題或重復(fù)出現(xiàn)的問題。如企業(yè)出現(xiàn)生產(chǎn)失誤、藥品變質(zhì)或其它重大質(zhì)量問題，在考慮采取相應(yīng)措施的同時(shí)，還應(yīng)及時(shí)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告。10.3人員配備及其職責(zé)要求：應(yīng)有專人及足夠的輔助人員負(fù)責(zé)進(jìn)行質(zhì)量投訴的調(diào)查和處理，并向質(zhì)量受權(quán)人報(bào)告。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量控制三、質(zhì)量控制1、明確質(zhì)量控制的內(nèi)容：包括組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)和取樣、檢驗(yàn)、產(chǎn)品批準(zhǔn)放行等。放行程序應(yīng)保證完成必要及相關(guān)的檢驗(yàn)，認(rèn)定其質(zhì)量符合要求后，方可使用或銷售。2、明確了質(zhì)量控制的基本要求：2.1硬件要求：應(yīng)配備適當(dāng)?shù)耐a(chǎn)操作的性質(zhì)和規(guī)模相適應(yīng)設(shè)施、儀器、設(shè)備。2.2人員要求：人員的配備應(yīng)同生產(chǎn)操作的性質(zhì)和規(guī)模相適應(yīng)，并經(jīng)過培訓(xùn)，能有效、可靠地完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動(dòng)。質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)具有足夠的管理實(shí)驗(yàn)室的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，可以管轄同一企業(yè)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)驗(yàn)室；檢驗(yàn)人員應(yīng)至少具有相關(guān)專業(yè)中專或高中以上的學(xué)歷，并至少經(jīng)過一定時(shí)限與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過考核；質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查，取樣應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程進(jìn)行；負(fù)責(zé)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品抽樣的人員應(yīng)由質(zhì)量控制部門批準(zhǔn)，并按規(guī)定的方法執(zhí)行操作。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量控制2.3軟件要求：質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室文件應(yīng)符合第八章的原則，應(yīng)有經(jīng)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、操作規(guī)程（闡述所用方法、儀器和設(shè)備），用于對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢查、檢驗(yàn)及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，以符合本規(guī)范的要求；應(yīng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書；應(yīng)有表明所需的取樣、檢查、檢驗(yàn)均已完成的儀器或手工記錄。同時(shí)列舉企業(yè)質(zhì)量控制的主要文件和記錄明細(xì)如下：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣操作規(guī)程和記錄；檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）；檢驗(yàn)報(bào)告或證書；必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報(bào)告；必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證記錄；儀器校準(zhǔn)和設(shè)備維護(hù)的操作規(guī)程及記錄；每批藥品的檢驗(yàn)記錄（包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況。宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如：檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）。除與批檔案相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)保存其它原始資料，如實(shí)驗(yàn)室日志或記錄，以方便查閱。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量控制3、增加了檢驗(yàn)的有關(guān)要求：企業(yè)應(yīng)確保藥品按照注冊批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。檢驗(yàn)應(yīng)有可追溯的記錄并應(yīng)復(fù)核，確保結(jié)果與記錄一致。所有計(jì)算均應(yīng)嚴(yán)格核對。所有中間控制（包括生產(chǎn)人員所進(jìn)行的中間控制），均應(yīng)按經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的方法進(jìn)行。應(yīng)特別注意實(shí)驗(yàn)室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基的質(zhì)量。原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料或產(chǎn)品檢驗(yàn)用動(dòng)物，必要時(shí)應(yīng)在使用前檢驗(yàn)或隔離檢疫。動(dòng)物應(yīng)有標(biāo)識，并應(yīng)保存使用的歷史記錄。飼養(yǎng)和管理應(yīng)確保動(dòng)物適用于預(yù)定用途。如有特殊原因需要委托檢驗(yàn)，可以委托外部實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)，但應(yīng)在檢驗(yàn)報(bào)告中予以說明。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量控制4、細(xì)化了檢驗(yàn)記錄的內(nèi)容：至少包括物料或產(chǎn)品的名稱、劑型、規(guī)格、供貨批號或生產(chǎn)批號，必要時(shí)注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源；依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程；檢驗(yàn)所用的儀器或設(shè)備的型號和編號；檢驗(yàn)所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來源和批號；檢驗(yàn)所用動(dòng)物的相關(guān)信息；檢驗(yàn)過程，包括對照品溶液的配制、各項(xiàng)具體的檢驗(yàn)操作、必要的環(huán)境溫濕度；檢驗(yàn)結(jié)果，包括觀察情況、計(jì)算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗(yàn)報(bào)告編號；檢驗(yàn)日期；檢驗(yàn)人員的簽名和日期；檢驗(yàn)、計(jì)算復(fù)核人員的簽名和日期。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量控制5、對檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)提出了調(diào)查的要求：質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量控制6、細(xì)化了試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理要求：試劑和培養(yǎng)基應(yīng)從可靠的供應(yīng)商處采購，必要時(shí)應(yīng)對供應(yīng)商進(jìn)行評估。應(yīng)有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時(shí)應(yīng)在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標(biāo)注接收日期，特殊情況下，在接收或使用前還應(yīng)對試劑進(jìn)行鑒別或其它檢驗(yàn)。應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基，培養(yǎng)基使用應(yīng)有記錄。試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)標(biāo)注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件。標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液還應(yīng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和校正因子，并有標(biāo)化記錄。每次配制的培養(yǎng)基使用時(shí)均應(yīng)進(jìn)行無菌性和靈敏度檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)有檢驗(yàn)所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄。檢定菌應(yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人。檢定菌應(yīng)按規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時(shí)間不應(yīng)對檢定菌的生長特性有不利影響。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量控制7、細(xì)化了標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾硪螅簶?biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)按規(guī)定貯存和使用；應(yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括名稱、批號、制備日期、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價(jià)、貯存條件；企業(yè)自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定；標(biāo)化應(yīng)有相應(yīng)的記錄。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量控制8、細(xì)化了取樣的管理要求：應(yīng)有取樣的操作規(guī)程，其內(nèi)容應(yīng)詳細(xì)闡述經(jīng)授權(quán)的取樣人、取樣方法（應(yīng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性）、所用器具、樣品量、分樣的方法、貯存條件（樣品應(yīng)按規(guī)定的貯存條件保存，成品的樣品應(yīng)按照注冊批準(zhǔn)的成品貯存條件保存）、存放樣品容器的類型和狀態(tài)（樣品容器的標(biāo)識應(yīng)貼有唯一性的標(biāo)簽標(biāo)明內(nèi)容物，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人）、取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識、為避免因取樣過程產(chǎn)生的各種風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施等取樣注意事項(xiàng)（尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng)）、取樣器具的清潔方法和貯存要求等。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量控制9、明確了檢驗(yàn)方法需進(jìn)行驗(yàn)證的條件：采用新的檢驗(yàn)方法；檢驗(yàn)方法需變更；采用《中華人民共和國藥典》及其它法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法；法規(guī)規(guī)定的其它需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。對不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行認(rèn)證，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量控制10、細(xì)化了留樣的管理要求：企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程對留樣進(jìn)行管理。留樣應(yīng)能代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）。留樣觀察應(yīng)有記錄。留樣應(yīng)按注冊批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年。如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉，應(yīng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時(shí)可隨時(shí)取得留樣。原輔料和最終包裝的成品應(yīng)有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗(yàn)；除最終包裝容器過大的成品外，成品的留樣包裝應(yīng)與最終包裝相同。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。2010版GMP質(zhì)量管理的有關(guān)要求——質(zhì)量控制10.1細(xì)化了成品的留樣要求：每批藥品均應(yīng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝應(yīng)至少保留一件