細(xì)胞制備中心建設(shè)與管理規(guī)范

1細(xì)胞制備中心建設(shè)與管理規(guī)范本文件規(guī)定了細(xì)胞制備中心建設(shè)與管理基本要求、建設(shè)要求、機(jī)構(gòu)人員、設(shè)備、物料、質(zhì)量控制、安全管理和信息化建設(shè)管理的要求。本文件適用于細(xì)胞制備中心的建設(shè)和日常管理。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。GB/T16292醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測(cè)試方法GB/T16293醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))浮游菌的測(cè)試方法GB/T16294醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測(cè)試方法GB17945消防應(yīng)急照明和疏散指示系統(tǒng)GB19489實(shí)驗(yàn)室生物安全通用要求GB/T42398細(xì)胞培養(yǎng)潔凈室設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)范GB50052供配電系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范GB50346生物安全實(shí)驗(yàn)室建筑技術(shù)規(guī)范GB50396出入口控制系統(tǒng)工程設(shè)計(jì)規(guī)范GB50457醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)GB50472電子工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范SN/T2294.5檢驗(yàn)檢疫實(shí)驗(yàn)室管理第5部分：危險(xiǎn)化學(xué)品安全管理指南3術(shù)語和定義GB/T42398界定的以及下列術(shù)語和定義適用于本文件。3.1潔凈室（間）cleanroom空氣懸浮粒子和微生物濃度，以及溫度、濕度、壓力等參數(shù)受控的房間或限定的區(qū)域。3.2核心潔凈區(qū)corecleanregion潔凈室（間）內(nèi)進(jìn)行關(guān)鍵工藝、操作的特定空間。3.32輔助區(qū)supportarea潔凈室（間）外，為保證潔凈間空氣潔凈度穩(wěn)定性，或?yàn)闈崈羰遥ㄩg）做相應(yīng)準(zhǔn)備、服務(wù)工作的區(qū)域。[來源：GB/T42398—2023,3.4,有修改]3.4緩沖區(qū)bufferarea輔助輔助區(qū)內(nèi)與無潔凈度要求空間的通行區(qū)域，其內(nèi)可設(shè)置某些功能區(qū)。[來源：GB/T42398—2023,3.5]3.5載體vector由生物材料組成或由生物材料衍生而成的可用于傳遞遺傳物質(zhì)的工具，如質(zhì)粒、病毒或細(xì)菌等，它們被修飾以轉(zhuǎn)移遺傳物質(zhì)。3.6密閉系統(tǒng)closedsystem為避免產(chǎn)品或物料暴露于室內(nèi)環(huán)境而設(shè)計(jì)和操作使用的系統(tǒng)。產(chǎn)品或物料被轉(zhuǎn)入該密閉的系統(tǒng)時(shí)，必須以非暴露的方式（例如通過無菌連接器或密閉的轉(zhuǎn)移系統(tǒng)）進(jìn)行，避免產(chǎn)品或物料暴露于室內(nèi)環(huán)境。如需打開密閉的系統(tǒng)（例如安裝過濾器或進(jìn)行連接在回到密閉狀態(tài)或者使用前需要進(jìn)行消毒或滅菌。3.7商業(yè)化生產(chǎn)制備commercializedproduction依據(jù)我國(guó)現(xiàn)行法規(guī)政策，完成上市申報(bào)，取得許可后，用于商業(yè)銷售的生產(chǎn)制備活動(dòng)。3.8臨床試驗(yàn)生產(chǎn)制備clinicaltrialproduction依據(jù)我國(guó)現(xiàn)行法規(guī)政策，完成相應(yīng)備案審批流程，用于人體臨床試驗(yàn)或臨床研究的生產(chǎn)制備活動(dòng)。3.9研究實(shí)驗(yàn)生產(chǎn)制備researchexperiment產(chǎn)品用于非人體試驗(yàn)研究或體外實(shí)驗(yàn)研究的生產(chǎn)制備活動(dòng)。4基本要求4.1.1中心的建設(shè)和管理應(yīng)做到技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)適用、安全可靠、確保質(zhì)量，滿足生物安全、節(jié)約能源和環(huán)境保護(hù)的規(guī)定。4.1.2中心的選址、設(shè)計(jì)及布局應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、GB/T42398和GB50457的規(guī)定。4.1.3中心應(yīng)具備細(xì)胞分離純化、培養(yǎng)擴(kuò)增、收集凍存、檢測(cè)質(zhì)控、細(xì)胞復(fù)蘇、細(xì)胞產(chǎn)品運(yùn)輸管理、3特殊設(shè)備及環(huán)境參數(shù)遠(yuǎn)程監(jiān)控等功能。5建設(shè)要求5.1一般規(guī)定包括但不限于：——潔凈室（間）的凈高度應(yīng)大于2.5m；——潔凈室（間）內(nèi)各功能室的布局應(yīng)清晰合理，不應(yīng)交叉混合使用，且應(yīng)符合人、物分流的原——人流通道與潔凈室（間）入口應(yīng)設(shè)緩沖室；——廢物和污染物應(yīng)設(shè)置專用傳遞窗，不應(yīng)與細(xì)胞產(chǎn)品或潔凈物品合用一個(gè)傳遞窗；——傳遞窗送風(fēng)方式應(yīng)采用上送側(cè)回的方式；——通道門的開啟方向應(yīng)由低潔凈級(jí)向高潔凈級(jí)的方向開啟；——A級(jí)和B級(jí)空氣潔凈度要求的潔凈室（間）內(nèi)不應(yīng)安裝水池和地漏；——應(yīng)配備應(yīng)急救援、生物安全防護(hù)所需設(shè)備及物資，如洗眼器、醫(yī)療箱等；——中心的標(biāo)識(shí)應(yīng)符合但不限于以下要求：.出入口應(yīng)有明顯的標(biāo)識(shí)牌；.有潛在危險(xiǎn)的任何區(qū)域應(yīng)有明確、醒目的警示標(biāo)識(shí)；.物料傳遞窗和污物傳遞窗應(yīng)有明確、醒目的標(biāo)識(shí)；.設(shè)置消防疏散警示標(biāo)識(shí)。5.2功能分區(qū)5.2.1潔凈室（間）通常包括以下區(qū)域：——更衣區(qū)；——細(xì)胞制備區(qū)；——細(xì)胞培養(yǎng)區(qū)；——配液/稱量區(qū)；——微生物檢測(cè)區(qū)。5.2.2輔助區(qū)通常包括以下區(qū)域：——緩沖區(qū)；——樣本接收區(qū)；——免疫檢測(cè)區(qū)；——細(xì)胞生物學(xué)檢測(cè)區(qū)；——理化檢測(cè)區(qū)；——物料存放區(qū)；——清洗消毒區(qū)；——?dú)怏w儲(chǔ)存區(qū)；——信息中心區(qū)；——細(xì)胞儲(chǔ)存區(qū)；——檔案存放區(qū)。注：5.1和5.2適用于臨床實(shí)驗(yàn)生產(chǎn)階段和商業(yè)化生產(chǎn)階段所用細(xì)胞產(chǎn)5.3環(huán)境要求45.3.1潔凈度級(jí)別細(xì)胞產(chǎn)品、直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他起始生物材料，其生產(chǎn)操作環(huán)境的潔凈度級(jí)別選擇見表1。表1空氣潔凈度要求潔凈度要求商業(yè)化生產(chǎn)制備（按GMP要求）臨床實(shí)驗(yàn)生產(chǎn)制備研究實(shí)驗(yàn)生產(chǎn)制備核心潔凈區(qū)A級(jí)A級(jí)A級(jí)潔凈室（間）內(nèi)其他區(qū)域開放式操作B級(jí)B級(jí)非開放式操作D級(jí)輔助區(qū)D級(jí)緩沖區(qū)D級(jí)D級(jí)D級(jí)注：表中未標(biāo)示動(dòng)態(tài)的均為靜態(tài)。a一般在生物安全柜、單向流操作臺(tái)或密閉空間中。5.3.2溫濕度A、B、C、D級(jí)溫度應(yīng)控制在20℃~25℃,濕度應(yīng)控制在45%～60%。5.3.3壓差與氣流流向5.3.3.1除攜帶感染因子細(xì)胞培養(yǎng)區(qū)域外，潔凈室（間）應(yīng)維持一定正壓。5.3.3.2潔凈室（間）緩沖區(qū)與無潔凈度要求空間之間、不同潔凈度的潔凈室（間）之間的靜壓差≥8Pa。同級(jí)別房間根據(jù)工藝要求應(yīng)保持明確的氣流流向。5.3.3.3有靜壓差要求的潔凈室（間），在入口處應(yīng)安裝壓力顯示裝置，壓力顯示裝置量程應(yīng)與潔凈室壓力變化范圍相匹配。5.3.4噪聲噪聲級(jí)（空態(tài)）應(yīng)≤60dB(A)。5.3.5照明5.3.5.1潔凈室（間）一般照明的照度值≥300LX，輔助區(qū)和緩沖區(qū)≥200LX。5.3.5.2對(duì)照度有特殊要求的區(qū)域應(yīng)設(shè)置局部照明。5.3.5.3在細(xì)胞儲(chǔ)存區(qū)應(yīng)使用熒光燈或冷光源照明。5.3.5.4應(yīng)配備應(yīng)急照明設(shè)備并定期維護(hù)做好相應(yīng)記錄，必要時(shí)進(jìn)行更換。5.3.6微生物控制各區(qū)域的微生物控制要求應(yīng)符合表2的規(guī)定。表2微生物控制要求潔凈級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)（顆粒數(shù)/m2）含菌濃度靜態(tài)動(dòng)態(tài)沉降菌浮游菌表面微生物≥0.5μ≥0.5μ5指手套5mm90mm，cfu/皿/4h）（cfu/m3)碟）（cfu/手套）A級(jí)35203520B級(jí)352035200029003520002900352000029000≤100--D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定≤100≤200--注2：?jiǎn)蝹€(gè)沉降菌的暴露時(shí)間大于或等于30min，小于或等于240min，5.4裝修裝飾5.4.1潔凈室（間）建筑裝飾的材料應(yīng)具有隔熱、隔聲、防震、防蟲、防腐、防火、防靜電等性能，應(yīng)能保證潔凈室的氣密性，材料表面應(yīng)不產(chǎn)塵、不吸塵、不積塵、易清洗。5.4.2潔凈室（間）內(nèi)所有房間宜安裝具有自動(dòng)關(guān)閉功能的房門。通道門應(yīng)裝有聯(lián)動(dòng)互鎖裝置，門的內(nèi)邊緣采用密閉性好并易于清潔的圓角設(shè)計(jì)。5.4.3所有觀察窗應(yīng)采用雙層中空透明安全玻璃，并應(yīng)與墻體表面保持平整。5.4.4所有傳遞窗應(yīng)具備自凈和紫外線殺菌功能。5.5設(shè)施要求5.5.1空氣凈化與調(diào)節(jié)5.5.1.1應(yīng)根據(jù)工藝要求、工序特性和設(shè)備等因素，按要求保持不同區(qū)域的潔凈度級(jí)別。5.5.1.2空氣凈化設(shè)備、空調(diào)通風(fēng)系統(tǒng)以及中心內(nèi)的送風(fēng)管道、氣流組織應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的規(guī)定。5.5.1.3凈化空調(diào)系統(tǒng)的劃分應(yīng)根據(jù)工藝要求，平面布置、生物安全等情況，經(jīng)技術(shù)和經(jīng)濟(jì)兩方面比較后確定，采取有效措施避免污染和交叉污染,并符合下列規(guī)定：——應(yīng)與無潔凈度級(jí)別的區(qū)域分開設(shè)置空調(diào)系統(tǒng)；——工藝要求不同的生產(chǎn)單元，應(yīng)分別設(shè)置凈化空調(diào)系統(tǒng)。5.5.1.4正壓潔凈室應(yīng)采用循環(huán)風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)，該空調(diào)回風(fēng)口處宜設(shè)置初/中效空氣過濾器。5.5.1.5潔凈室（間）氣流分布應(yīng)均勻，氣流流速應(yīng)滿足生產(chǎn)工藝和人體衛(wèi)生的規(guī)定。5.5.1.6非單向流潔凈室內(nèi)設(shè)置單向流工作臺(tái)時(shí)，其位置應(yīng)避免靠近送、回風(fēng)口。5.5.1.7有局部排風(fēng)裝置時(shí)，宜布置在潔凈室的下風(fēng)側(cè)。5.5.1.8攜帶感染因子的細(xì)胞培養(yǎng)室應(yīng)使用單獨(dú)的凈化空調(diào)系統(tǒng)，且應(yīng)與相鄰區(qū)域保持負(fù)壓，壓差不小于10Pa；開放式操作應(yīng)在隔離器或Ⅱ級(jí)B2生物安全柜內(nèi)進(jìn)行；排風(fēng)應(yīng)經(jīng)高效空氣過濾器過濾后排放，排風(fēng)口應(yīng)遠(yuǎn)離人員活動(dòng)區(qū)域。5.5.2強(qiáng)電和弱電5.5.2.1應(yīng)符合以下要求：——用電負(fù)荷等級(jí)和供電要求應(yīng)符合GB50052的規(guī)定；——電源線可采用橋架和預(yù)埋線槽布線，電源進(jìn)線應(yīng)設(shè)置切斷裝置，并可設(shè)在非潔凈區(qū)域便于操作管理的地點(diǎn)；6——應(yīng)能保證細(xì)胞制備潔凈室的主要設(shè)備設(shè)施不間斷的電力供應(yīng)。不間斷電源系統(tǒng)應(yīng)具有旁路功能，或采取其他措施，在不間斷電源系統(tǒng)使用過程中進(jìn)行檢修或排除故障時(shí)，保證持續(xù)供電。5.5.2.2弱電系統(tǒng)應(yīng)符合以下要求：——各弱電系統(tǒng)管線布置應(yīng)有防干擾措施，弱電系統(tǒng)設(shè)施及其終端布線應(yīng)采用橋架和預(yù)埋線槽方——潔凈區(qū)各主要功能間應(yīng)預(yù)留必要的通訊端口。5.5.3照明應(yīng)符合以下要求：——照明燈宜選用凈化型平板LED節(jié)能燈；——照明燈具宜采用吸頂明裝或嵌入頂棚安裝的方式，燈具與頂棚接合處應(yīng)密封可靠，密封材料應(yīng)能耐受潔凈室的日常清潔和消毒；——應(yīng)設(shè)置應(yīng)急照明和疏散照明，應(yīng)符合GB17945的規(guī)定。5.5.4給排水應(yīng)符合以下要求：——給排水系統(tǒng)應(yīng)符合GB50457、GB50472的規(guī)定；——給排水支管穿過潔凈室頂棚、墻壁和樓板處應(yīng)設(shè)套管，管道與管道之間應(yīng)有可靠的密封措施；給水管材及配件應(yīng)耐腐蝕、安裝連接方便；——無菌生產(chǎn)的A級(jí)和B級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)不應(yīng)設(shè)置地漏。C級(jí)和D級(jí)潔凈區(qū)域應(yīng)少設(shè)置地漏。必須設(shè)置時(shí)，要求地漏材質(zhì)不易腐蝕，內(nèi)表面光潔，易于清洗，有密封蓋，地漏建議采用上部水封密封，加上地面下部U型彎水封雙水封密封裝置；——工藝用水的水質(zhì)應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。5.5.5氣體管道應(yīng)符合以下要求：——應(yīng)符合GB50457的規(guī)定；——潔凈室（間）內(nèi)各類氣體管路均應(yīng)指明內(nèi)容物及流向。5.5.6其它包括但不限于：——應(yīng)建立一體化的供氣系統(tǒng)，包括二氧化碳、液態(tài)氮?dú)夂拓?fù)壓真空系統(tǒng)等；——消防系統(tǒng)應(yīng)符合GB50346的規(guī)定；——潔凈室（間）的日?？諝庀疽瞬捎脙煞N不同方式的消毒系統(tǒng)，各區(qū)域的消毒系統(tǒng)應(yīng)能獨(dú)立控制。6機(jī)構(gòu)人員6.1一般規(guī)定包括但不限于：——中心應(yīng)建立統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)、分級(jí)管理、職責(zé)明確的管理機(jī)構(gòu)，并有明確的組織架構(gòu)圖；7——中心應(yīng)設(shè)立最高管理者、細(xì)胞制備負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量授權(quán)人等關(guān)鍵崗位。由企業(yè)負(fù)責(zé)人授權(quán)任命，任職資質(zhì)應(yīng)符合GMP和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究指導(dǎo)原則》的規(guī)定，定期接收崗位專業(yè)培訓(xùn)。制備負(fù)責(zé)人和質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量授權(quán)人不得相互兼任。6.2人員管理6.2.1人員培訓(xùn)與考核包括但不限于：——應(yīng)對(duì)員工提供上崗、轉(zhuǎn)崗培訓(xùn)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)操作人員進(jìn)行專門的崗位培訓(xùn)和能力考核。特種職業(yè)的崗位執(zhí)業(yè)人員應(yīng)持證上崗；——從事細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）應(yīng)當(dāng)經(jīng)過生物安全防護(hù)的培訓(xùn)，尤其是預(yù)防經(jīng)供者材料傳播傳染病病原體的相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)，所有培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)符合國(guó)家關(guān)于生物安全的相關(guān)規(guī)定；——應(yīng)由專人負(fù)責(zé)培訓(xùn)管理工作，并建立整體的培訓(xùn)實(shí)施計(jì)劃，培訓(xùn)記錄應(yīng)予以保存。6.2.2人員檔案應(yīng)對(duì)中心所有員工建立信息檔案，檔案資料包括但不限于：——人員履歷基本信息表；——崗位責(zé)任書；——資質(zhì)證明；——培訓(xùn)考核記錄；——健康體檢記錄。6.2.3人員權(quán)限包括但不限于：——應(yīng)依據(jù)中心不同功能區(qū)級(jí)別分配人員相應(yīng)門禁權(quán)限；系統(tǒng)操作均需密碼才能進(jìn)入，未授權(quán)人員不得進(jìn)入系統(tǒng)瀏覽或獲取相關(guān)信息；——經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)入工作區(qū)的非本工作區(qū)人員應(yīng)實(shí)行登記簽名制度，并按照工作區(qū)工作人員的指引進(jìn)6.2.4人員健康包括但不限于：——所有工作人員應(yīng)無傳染病史，包括梅毒、艾滋、甲肝、乙肝、丙肝等。特定崗位技術(shù)人員應(yīng)無色盲、色弱等。應(yīng)建立員工健康檔案，且接觸直接用于人體產(chǎn)品采集、制備、生產(chǎn)和檢驗(yàn)相關(guān)工作的人員應(yīng)按照健康管理要求每年進(jìn)行1次體檢；——工作人員身體狀況不適宜進(jìn)行某項(xiàng)操作時(shí)，應(yīng)避免進(jìn)入相應(yīng)工作區(qū)域；發(fā)生職業(yè)暴露的人員應(yīng)暫時(shí)調(diào)離工作崗位，健康檢查合格后方可再次上崗；——捐贈(zèng)者的身體健康要求應(yīng)和臨床研究項(xiàng)目相適應(yīng)。一般地，捐贈(zèng)者應(yīng)無血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤史、吸毒史以及一般傳染性疾病或其他遺傳疾病等。7設(shè)備7.1一般規(guī)定8包括但不限于：——設(shè)備的設(shè)計(jì)、安裝、維護(hù)應(yīng)確保其適用于預(yù)定用途；——設(shè)備應(yīng)具備標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)通信接口或能通過數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換接口輸出有關(guān)參數(shù)；——特殊設(shè)備宜配備遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)系統(tǒng)；——應(yīng)當(dāng)建立完整的設(shè)備采購(gòu)、驗(yàn)收、使用、維護(hù)保養(yǎng)、報(bào)廢流程以及完善的設(shè)備管理制度，賦予每臺(tái)設(shè)備唯一標(biāo)識(shí)碼、建立檔案并編寫操作規(guī)程；——關(guān)鍵設(shè)備應(yīng)達(dá)到所要求的精密度，應(yīng)定期進(jìn)行校準(zhǔn)和調(diào)試；——應(yīng)建立應(yīng)急預(yù)案，保證關(guān)鍵設(shè)備出現(xiàn)故障或斷電等情況時(shí)能采取及時(shí)有效的補(bǔ)救措施；——潔凈室（間）的設(shè)備，應(yīng)滿足無菌、防塵、防微生物污染的規(guī)定。7.2設(shè)備配置包括但不限于：——中心應(yīng)對(duì)設(shè)備儀器的供應(yīng)商進(jìn)行資質(zhì)審核；——細(xì)胞制備區(qū)的儀器設(shè)備的技術(shù)特征及參數(shù)應(yīng)滿足工藝要求。7.3設(shè)備管理7.3.1設(shè)備采購(gòu)及驗(yàn)收包括但不限于：——設(shè)備采購(gòu)前應(yīng)完成性能需求、用途及設(shè)備供應(yīng)商的調(diào)研，保證設(shè)備符合預(yù)期細(xì)胞制備及檢測(cè)要求；——設(shè)備采購(gòu)應(yīng)簽訂采購(gòu)合同。合同內(nèi)容應(yīng)包括對(duì)設(shè)備售后維護(hù)、維修及驗(yàn)證的詳細(xì)說明。7.3.2設(shè)備標(biāo)識(shí)管理在驗(yàn)收合格后，應(yīng)配置唯一標(biāo)識(shí)碼，安裝調(diào)試記錄納入設(shè)備確認(rèn)文件中。7.3.3設(shè)備校準(zhǔn)包括但不限于：——對(duì)具有測(cè)量功能的設(shè)備應(yīng)有計(jì)量鑒定證書或合格標(biāo)記，對(duì)證書/標(biāo)記缺失或超期的，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)辦或重新進(jìn)行校準(zhǔn)；——應(yīng)按照設(shè)備的使用說明書及使用頻次，設(shè)定校準(zhǔn)周期、方法及合格標(biāo)準(zhǔn)等；——設(shè)備的校準(zhǔn)應(yīng)交由有資質(zhì)的機(jī)構(gòu)執(zhí)行。7.3.4設(shè)備確認(rèn)7.3.4.1設(shè)備應(yīng)經(jīng)確認(rèn)后方可投入使用，確認(rèn)的內(nèi)容應(yīng)包括：——安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)；——確認(rèn)的周期、方法及合格標(biāo)準(zhǔn)等。7.3.4.2設(shè)備發(fā)生包括但不限于以下情況時(shí)，應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行再確認(rèn)?！O(shè)備大修后?！O(shè)備更新升級(jí)后?！O(shè)備發(fā)生系統(tǒng)性偏差后?！O(shè)備改造后。7.3.5設(shè)備使用9應(yīng)注意以下要求：——設(shè)備使用前應(yīng)制定詳細(xì)的操作規(guī)程；——設(shè)備使用人員在操作前應(yīng)經(jīng)過理論和操作培訓(xùn)，合格后方可獨(dú)立操作設(shè)備；——設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使用，設(shè)定的參數(shù)不得隨意調(diào)整或更改；——設(shè)備應(yīng)有明確的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，包括設(shè)備編號(hào)、運(yùn)行狀態(tài)和校準(zhǔn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)；——不合格設(shè)備宜搬出潔凈室（間），未搬出前，應(yīng)有醒目的狀態(tài)標(biāo)識(shí)；——設(shè)備的使用應(yīng)有詳細(xì)完整的記錄。7.3.6設(shè)備維護(hù)維修應(yīng)注意以下要求：——應(yīng)建立完善的儀器設(shè)備維修程序并建立設(shè)備維保檔案；——儀器設(shè)備均應(yīng)按照維護(hù)規(guī)程定期維護(hù)保養(yǎng)，并予以記錄。7.3.7設(shè)備的報(bào)廢當(dāng)設(shè)備符合以下條件時(shí)，要對(duì)設(shè)備進(jìn)行報(bào)廢。——設(shè)備計(jì)量檢定達(dá)不到要求或故障無法修復(fù)時(shí)，應(yīng)按規(guī)定過流程予以報(bào)廢處理?！獙?duì)具有數(shù)據(jù)存儲(chǔ)功能的設(shè)備在報(bào)廢前，應(yīng)先將原有數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移或備份，以便對(duì)設(shè)備使用過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行查詢、追溯。8物料8.1采購(gòu)8.1.1應(yīng)建立供應(yīng)商管理制度，經(jīng)過篩選、審核、評(píng)估合格后可列入合格供應(yīng)商名錄。8.1.2新增或變更物料供應(yīng)商時(shí)應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，并對(duì)新物料開展試驗(yàn)驗(yàn)證，確認(rèn)符合細(xì)胞產(chǎn)品工藝要求。8.1.3細(xì)胞產(chǎn)品制備、檢測(cè)、儲(chǔ)存和發(fā)放等環(huán)節(jié)所使用的直接接觸細(xì)胞制品的物料，應(yīng)符合下列條件：——經(jīng)主管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)適用于人體，或經(jīng)過驗(yàn)證對(duì)人體健康無影響；——對(duì)檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性無影響。8.2驗(yàn)收8.2.1應(yīng)制定物料接收、檢驗(yàn)、放行程序和物料質(zhì)量管理制度，由檢測(cè)人員對(duì)（關(guān)鍵）物料進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)合格后方可登記入庫。檢驗(yàn)不合格的物料，應(yīng)及時(shí)將不合格信息反饋至供應(yīng)商，在未換貨之前應(yīng)放置在指定區(qū)域并標(biāo)識(shí)，防止發(fā)生混淆及差錯(cuò)。8.2.2需冷鏈運(yùn)輸?shù)奈锪?，?yīng)確認(rèn)物料是按照其產(chǎn)品說明書所要求條件進(jìn)行運(yùn)輸配送。應(yīng)建立每種物料的信息檔案，檔案資料包括但不限于：——物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；——供應(yīng)商物料檢測(cè)報(bào)告書；——化學(xué)品安全技術(shù)說明書（如適用）；——（關(guān)鍵）物料驗(yàn)收和檢測(cè)結(jié)果。8.3存儲(chǔ)8.3.1應(yīng)配置與產(chǎn)能相匹配的物料存放區(qū)，采集運(yùn)輸容器、細(xì)胞制品的制備、凍存、檢測(cè)等環(huán)節(jié)所用關(guān)鍵物料應(yīng)按廠家說明書和具體的技術(shù)要求進(jìn)行儲(chǔ)存。8.3.2應(yīng)制定緊急物料管理程序，對(duì)于未經(jīng)檢驗(yàn)或臨時(shí)緊急采購(gòu)的物料應(yīng)進(jìn)行有效管控。8.3.3應(yīng)制定安全庫存措施。8.3.4對(duì)關(guān)鍵物料到貨抽檢前在待驗(yàn)區(qū)存放，抽檢合格后轉(zhuǎn)移至合格區(qū)存放，不合格物料在不合格區(qū)存放。注1：8.1、8.2和8.3適用于臨床后期及商業(yè)注2：臨床早期宜建立合格供應(yīng)商目錄，物料標(biāo)準(zhǔn)及管理程序，根據(jù)物8.4使用8.4.1物料應(yīng)嚴(yán)格按照其說明書使用。8.4.2物料的使用應(yīng)有記錄，確保其與細(xì)胞產(chǎn)品的關(guān)聯(lián)性。8.4.3非獨(dú)立包裝物料使用過程中應(yīng)有防止污染、混淆和差錯(cuò)的措施。8.4.4物料使用時(shí)應(yīng)遵守先進(jìn)先出的原則，特別注意臨近效期物料的使用。8.5廢棄8.5.1應(yīng)建立物料廢棄管理制度，廢棄物料包括抽檢不合格的物料和過期物料。8.5.2廢棄物料應(yīng)轉(zhuǎn)移至廢棄物料區(qū)，按規(guī)定進(jìn)行處理。9質(zhì)量控制9.1潔凈室（間）環(huán)境控制潔凈室（間）環(huán)境指標(biāo)的檢測(cè)應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的規(guī)定。懸浮粒子按照GB/T16292檢測(cè)，每月監(jiān)測(cè)不低于1次；沉降菌按照GB/T16294檢測(cè)，每月監(jiān)測(cè)不低于1次；浮游菌按照GB/T16293檢測(cè)，每季度監(jiān)測(cè)不低于1次；壓差和溫濕度每天監(jiān)測(cè)不低于1次；其他項(xiàng)目每年監(jiān)測(cè)不低于1次。9.2過程控制9.2.1制備過程控制應(yīng)依據(jù)所培養(yǎng)制備的細(xì)胞產(chǎn)品類型和用途，建立完善的過程控制程序。過程控制包括但不限于：——應(yīng)確保使用經(jīng)過批準(zhǔn)的工藝標(biāo)準(zhǔn)和作業(yè)指導(dǎo)書來開展細(xì)胞制備及相關(guān)服務(wù)活動(dòng)；——應(yīng)確保各項(xiàng)活動(dòng)的開展和實(shí)施符合質(zhì)量方針、管理程序及操作手冊(cè)的規(guī)定；——應(yīng)確保監(jiān)控制備和檢測(cè)過程中所使用的儀器設(shè)備、物料耗材以及工作環(huán)境符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定；——應(yīng)確保監(jiān)控制備和檢測(cè)過程中所涉及的人員已經(jīng)過培訓(xùn)、能力確認(rèn)和考核；——應(yīng)確保原材料和捐獻(xiàn)者經(jīng)過質(zhì)量評(píng)估并符合相關(guān)倫理要求，資料完善齊全；——應(yīng)確保樣本、關(guān)鍵物料及細(xì)胞產(chǎn)品的儲(chǔ)運(yùn)過程受控，儲(chǔ)運(yùn)環(huán)境符合樣本和細(xì)胞產(chǎn)品特性要求；——應(yīng)確保制備所處環(huán)境符合工藝要求?！獞?yīng)確保偏差和不合格細(xì)胞產(chǎn)品的處理符合要求；——應(yīng)監(jiān)督審核細(xì)胞產(chǎn)品的召回和銷毀；——應(yīng)確保各項(xiàng)確認(rèn)及驗(yàn)證均已完成，如工藝驗(yàn)證、設(shè)備確認(rèn)、無菌技術(shù)驗(yàn)證、方法學(xué)確認(rèn)等；——應(yīng)及時(shí)調(diào)查和評(píng)估各類污染事件。9.2.2監(jiān)測(cè)過程控制包括但不限于：——應(yīng)建立獨(dú)立的質(zhì)量檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室，負(fù)責(zé)對(duì)樣本、中間細(xì)胞產(chǎn)品、細(xì)胞產(chǎn)品、關(guān)鍵試劑耗材等的檢測(cè)；——應(yīng)針對(duì)細(xì)胞產(chǎn)品類型和用途制定相應(yīng)的質(zhì)量檢測(cè)控制關(guān)鍵點(diǎn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；——應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)程序，用于樣本、中間細(xì)胞產(chǎn)品、細(xì)胞產(chǎn)品、物料的取樣和檢測(cè)工作；——應(yīng)制定留樣制度，對(duì)需要留樣的物料及產(chǎn)品按照要求留樣管理；——檢測(cè)所用的關(guān)鍵試劑耗材、試劑盒等需經(jīng)過藥品管理部門或相關(guān)管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)認(rèn)可或經(jīng)過確認(rèn)和驗(yàn)證后方可投入使用；——如需委托檢測(cè)，應(yīng)根據(jù)所委托項(xiàng)目的關(guān)鍵程度進(jìn)行審計(jì)或者現(xiàn)場(chǎng)考察。注：9.2.2適用于治療用細(xì)胞產(chǎn)品臨床后期及商業(yè)化生產(chǎn)階段的過程控制。9.3質(zhì)量保證應(yīng)至少建立和實(shí)施以下質(zhì)量保證措施：——關(guān)鍵物料和細(xì)胞產(chǎn)品的放行；——細(xì)胞產(chǎn)品穩(wěn)定性考察；——變更控制；——偏差處理；——不合格品/物料管理；——供應(yīng)商管理；——細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量回顧；——自檢和接受外部檢查；——糾正和預(yù)防措施；——退貨及召回；——投訴處理；——不良反應(yīng)調(diào)查。注：9.3適用于治療用細(xì)胞產(chǎn)品臨床后期及商業(yè)化生產(chǎn)階段的質(zhì)量保證；臨床早期階段偏差及糾正預(yù)防，宜根據(jù)事10安全管理10.1人員健康安全包括但不限于：——應(yīng)建立人員衛(wèi)生管理程序，包括人員健康、衛(wèi)生習(xí)慣及著裝等要求；——全體人員均應(yīng)接受健康安全培訓(xùn)，直接從事細(xì)胞產(chǎn)品制備的人員在上崗前應(yīng)接受健康檢查，以后每年至少進(jìn)行1次健康檢查；——外來