2024關(guān)于3β-羥基類固醇脫氫酶與代謝性疾病的相關(guān)研究進(jìn)展（全文）

2024關(guān)于3β-羥基類固醇脫氫酶與代謝性疾病的相關(guān)研究進(jìn)展(全文)摘要-HSD)參與多種甾體激素的合成，是影響代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的重 (如腎上腺、性腺)及非甾體生成組織(如皮膚、肝臟等)中廣泛存在，以及脂滴表面[1],其數(shù)目因物種、組織分布的不同而存在差異。人類3β-HSD基因位于第1號染色體短臂上，主要分為3β-HSDI和3β-HSDI型3β-HSD(3β-HSDI)主要在胎盤和外周組織中表達(dá)，如皮膚(主要在皮脂腺)、乳腺、前列腺和胎盤、腫瘤組織等，主要參與非甾形式，全面參與了各種類固醇激素的代謝。膽固醇運(yùn)輸?shù)骄€粒體內(nèi)膜后，在多個(gè)細(xì)胞色素P450家族成員和17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-與皮質(zhì)醇[2]。故若3β-HSD的表達(dá)發(fā)生改變，則可能對糖皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)增生癥[3]、激素相關(guān)性乳腺癌、前列腺癌[4]以及抑郁癥抑制乳腺腫瘤細(xì)胞生長[6]。然而，針對3β-HSD與糖尿病、高血壓、起關(guān)鍵作用[8],而3β-HSD則是調(diào)控睪酮合成的關(guān)鍵酶。在雄性2型糖尿病模型大鼠中，其血清和睪丸內(nèi)的睪酮水平明顯下降，同時(shí)伴有3β參數(shù)(計(jì)數(shù)、活力和正常形態(tài))[9]。Wagner等[10]使用了與人類1型糖尿病具有密切同源性的BB/OKL大鼠株，研究顯示了與2型糖尿病大鼠相似的結(jié)果。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，新診斷男性2型糖尿病患者經(jīng)短期水平，降低脫氫表雄酮水平[11]。以上研究均提示3β-HSD與男性糖尿病患者體內(nèi)睪酮水平密切相關(guān)，結(jié)合睪酮水平與胰島素抵抗程度的關(guān)系，脂肪細(xì)胞表達(dá)多種酶，如醛酮還原酶(Aldo-ketoreducases,AKRs)、芳香化酶(Aromatase,CYP19)、3β-HSD、11β-等，這些酶參與脂肪組織中的類固醇激素代謝[12]。其中3β-HSD參與了醛固酮、皮質(zhì)醇與性激素的合成，這些激素通過影響脂肪細(xì)胞的分化，在脂肪細(xì)胞的形成和存儲中發(fā)揮關(guān)鍵作用[13]。3β-HSDI主要在皮下內(nèi)臟脂肪中的睪酮等雄激素，相較于別處失活更多[14]。導(dǎo)致其表達(dá)水相關(guān)[15]。另有研究表明，20周自助式飲食的小鼠卵巢重量顯著增加，蛋白、3β-HSD和17β-HSD蛋白水平的升高。而32周自助式飲食的小鼠出現(xiàn)卵巢萎縮，伴有雌二醇和類固醇生成酶水平的降低[16],提示高過上調(diào)類固醇生成基因表達(dá)水平來減輕肥胖所導(dǎo)致的精子受損和類固醇生成減少，控制體重的同時(shí)可降低肥胖相關(guān)的其他疾病的發(fā)病率[17]。選擇性11β-HSD抑制劑現(xiàn)也被用于降糖以及減重[18],因此有理由相質(zhì)醇代謝以及脂代謝異常引起的相關(guān)并發(fā)癥的研究極大地強(qiáng)調(diào)了類固醇集合管中鈉的重吸收來控制血壓[20]。與其他類固醇激素類似，醛固酮要的作用。人類基因組包含2種3β-HSD酶，Ⅱ型酶被認(rèn)為負(fù)責(zé)所有腎3β-HSDI型酶在高血壓大鼠下丘腦顯著過表達(dá)，參與腎上腺髓質(zhì)衍生細(xì)胞系內(nèi)靜脈哇巴因合成[21];高血壓患者內(nèi)源性哇巴因水平升高與血壓、血漿鈉濃度呈正相關(guān)[22];全基因組和基于基因的Meta分析確定了3β-HSDI型酶是血壓對氫氯噻嗪反應(yīng)的敏感基因[23]。這些研究都為未來2.43β-HSD與多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome,PCOPCOS是一種較為常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，特點(diǎn)為高雄激素血癥17β-HSD的表達(dá)也隨之降低[25],這也印證了3β-HSD表達(dá)與多囊卵巢發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)。Yu等[26]通過動物研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合因子1(GATABindingProtein1,GATA1)與3β-HSD啟動子的結(jié)合來抑制3β-HSD的表達(dá)，進(jìn)而在高雄激素性PCOS模型大鼠中顯著逆轉(zhuǎn)了血清中高雄激素水平和卵巢提示，對3β-HSD有調(diào)節(jié)作用的藥物或可成為PCOS的潛在治療方法。2.53β-HSD與非酒精性脂肪肝病(nonalcoholicfattylivNFALD)的發(fā)生有著直接關(guān)聯(lián)[28]。而3β-HSDI的缺