高血糖、糖尿病和脆性骨折風險：觀察性和孟德爾隨機化研究

Hyperglycaemia,diabetesandriskoffragilityfractures:observationalandMendelianrandomisationstudies高血糖、糖尿病和脆性骨折風險：觀察性和孟德爾隨機化研究Diabetologia2024-05-20文獻發(fā)表信息發(fā)表類型：JournalArticle期刊：Diabetologia發(fā)表日期：14-12-2023關鍵詞：脆性骨折、高血糖、孟德爾隨機化、1型糖尿病、2型糖尿病作者：FridaEmanuelsson、FridaEmanuelsson、ShoaibAfzal、ShoaibAfzal、ShoaibAfzal、..、MarianneBenn作者單位：1.grid.475435.4DepartmentofClinicalBiochemistry,CopenhagenUniversityHospitalRigshospitalet,CentreofDiagnosticInvestigation,Copenhagen,Denmark2./035b05819grid.5254.6000000010674042XDepartmentofClinicalMedicine,FacultyofHealthandMedicalSciences,UniversityofCopenhagen,Copenhagen,Denmark3./05bpbnx46grid.4973.90000000406467373DepartmentofClinicalBiochemistry,CopenhagenUniversityHospitalHerlevandGentofte,Herlev,Denmark主要背景幾項觀察性研究表明，患有1型和2型糖尿病的人可能會增加骨折的風險。2型糖尿病患者的骨密度通常正?；蜉^高，但骨轉換減少，這會損害骨質量，并可能部分解釋骨折風險較高的原因。導致高脆性骨折風險的病理生理機制可能涉及慢性高血糖對微血管的有害影響，正如糖尿病的眼睛、神經(jīng)和腎臟并發(fā)癥所知，影響骨代謝和骨血管系統(tǒng)本身。糖尿病和脆性骨折之間的共同風險因素，如年齡、藥物使用、低血糖引起的跌倒、視力差和周圍神經(jīng)病變，或噻唑烷二酮等降糖藥物的副作用，可能會混淆這種關聯(lián)。在一個大的普通人群環(huán)境中，使用觀察性、單樣本和雙樣本雙向MR設計，作者檢驗了以下假設：（1）患有高血糖和糖尿病的個體發(fā)生脆性骨折的風險增加；（2）高血糖與脆性骨折風險增加有因果關系；（3）糖尿病和脆性骨折的死亡風險最高。主要背景—相關文獻參考(PMID:35101185)標題：糖尿病患者的骨脆性：新概念和臨床意義。期刊：Thelancet.Diabetes&endocrinology(影響因子：44.5)發(fā)表日期：2022-03-01第一單位：InstituteofPharmaceuticalSciences,DepartmentofChemistryandAppliedBiosciences,ETHZurich,Zurich,Switzerland.KeyMessages：在1型糖尿病患者中，骨量和骨強度降低，導致終生骨折的風險增加五倍。在2型糖尿病患者中，盡管骨量正常，骨折風險也會增加。本文綜述了骨微環(huán)境對1型和2型糖尿病的反應，以及脆性骨折的機制。主要背景—相關文獻參考(PMID:17575306)標題：1型和2型糖尿病與骨折風險的系統(tǒng)回顧。期刊：Americanjournalofepidemiology(影響因子：5.0)發(fā)表日期：2007-09-01第一單位：DepartmentofEpidemiologyandBiostatistics,SchoolofPublicHealth,IsfahanUniversityofMedicalSciences,Isfahan,Iran.janghorbani@KeyMessages：在男性和女性中，2型糖尿病與髖部骨折風險增加相關（匯總相對風險（RR）=2.8，95%可信區(qū)間（CI）：1.2，6.6）和女性（匯總RR=2.1，95%CI:1.6，2.7）。1型糖尿病患者的糖尿病類型與髖部骨折發(fā)生率之間的關聯(lián)性（匯總RR=6.3，95%CI:2.6，15.1）強于2型糖尿病（匯總RR=1.7，95%CI:1.3，2.2）。這些發(fā)現(xiàn)有力地支持了1型和2型糖尿病與男性和女性髖部骨折風險增加之間的關聯(lián)。研究結果章節(jié)葡萄糖濃度與脆性骨折：觀察分析糖尿病與脆性骨折：觀察分析葡萄糖濃度與脆性骨折：一個樣本、兩個樣本和雙向MR分析糖尿病、脆性骨折和全因死亡率：觀察性分析后果哥本哈根研究中按研究和糖尿病狀況劃分的個體基線特征如表1所示。與未患糖尿病的個體相比，患有1型和2型糖尿病的個體中，較大比例的人體力活動水平較低，較小比例的人身體活動水平中等（表1）。Table1：CCHS、CGPS（哥本哈根研究）和英國生物庫中個體的基線特征(1)CharacteristicCharacteristicCopenhagenstudiesAllCopenhagenstudiesNodiabetesCopenhagenstudiesType1diabetesCopenhagenstudiesType2diabetesUKBiobankAllNumberofindividuals117054110,028(94)594(0.5)6432(5)390374Age(years)57(47–67)56(47–66)58(49–70)63(54–71)58(51–63)Sex(women)64,119(55)61,042(55)308(52)2769(43)210,967(54)BMI(kg/m2)25.6(23.2–28.4)25.4(23.1–28.1)25.7(23.6–28.9)29.1(26.3–32.7)26.7(24.2–29.9)Glucose(mmol/l)5.2(4.7–5.7)5.1(4.7–5.7)5.9(5.0–8.3)6.3(5.4–7.8)4.9(4.6–5.3)HbA1c(mmol/mol)35.2(32.7–37.8)HbA1c(%)5.4(5.1–5.6)Alcohol(units/week)8(3–15)8(3–15)8(3–15)7(2–16)9(5–15)Pack-years(smokers)15(5–30)14(5–29)19(8–35)23(10–40)20(10–33)后果哥本哈根研究中按研究和糖尿病狀況劃分的個體基線特征如表1所示。與未患糖尿病的個體相比，患有1型和2型糖尿病的個體中，較大比例的人體力活動水平較低，較小比例的人身體活動水平中等（表1）。Table1：CCHS、CGPS（哥本哈根研究）和英國生物庫中個體的基線特征(2)CharacteristicCharacteristicCopenhagenstudiesAllCopenhagenstudiesNodiabetesCopenhagenstudiesType1diabetesCopenhagenstudiesType2diabetesUKBiobankAllPhysicalactivityLow34,727(30)31,756(29)211(36)2760(43)92,107(32)Moderate79,169(68)75,325(68)364(61)3480(54)148,294(53)High2782(2)2641(2)16(3)125(2)43,862(15)Type1diabetes594(0.5)–––3618(0.9)Type2diabetes6432(5)–––30,433(8)Fragilityfracture,any15,815(14)14,520(13)123(21)1172(18)13,971(4)Hipfracture3587(3)3150(3)52(9)385(6)4074(1)Armfracture12,435(11)11,516(10)80(13)839(13)8626(2)葡萄糖濃度與脆性骨折：觀察分析圖1顯示了任何脆性骨折（圖1a，d）、髖部骨折（圖1b，e）和手臂骨折（圖1c，f）在哥本哈根研究中作為研究開始時葡萄糖濃度的函數(shù)（圖1a–c）和在英國生物庫研究開始時作為HbA1c濃度的函數(shù)。與哥本哈根研究中5.2mmol/l的人群中位葡萄糖濃度相比，較高的葡萄糖濃度與任何脆性骨折、髖部骨折和手臂骨折的較高風險相關（p均<0.001），也低于糖尿病的臨界值（隨機血糖<11.1mmol/l）（圖1a–c）。Fig.1：在哥本哈根研究和英國生物庫中，脆性骨折（a，d）、髖部骨折（b，e）和手臂骨折（肱骨近端和手腕）（c，f）的風險分別與非空腹血糖（a–c）和HbA1c濃度（d–f）有關，通過將限制性三次樣條分析納入Cox比例風險模型，并根據(jù)性別、出生年份、BMI、當前吸煙、體育活動水平、每周飲酒量、非空腹血糖自上頓飯以來的時間和女性更年期狀況進行調整。實線紅色、綠色和藍色表示HR，虛線表示95%CI。黑色實線表示HR＝1以進行比較。參考設定為人群中位數(shù)（葡萄糖為5.2mmol/l，HbA1c為35.2mmol/mol[5.4%]）。淺藍色區(qū)域顯示了人群中葡萄糖和HbA1c濃度的分布糖尿病與脆性骨折：觀察分析圖2顯示了哥本哈根研究中任何脆性骨折、髖部骨折和手臂骨折的風險與糖尿病狀況的關系。與非糖尿病患者相比，患有1型和2型糖尿病的患者發(fā)生脆性骨折的風險更高，HRs分別為1.50（95%CI1.19，1.88）和1.22（1.13，1.32）（圖2）。Fig.2：哥本哈根糖尿病研究中任何脆性骨折、髖部骨折和手臂骨折（肱骨近端和手腕）的風險。估計值是通過Cox比例風險模型得出的，并根據(jù)性別、出生年份、BMI、當前吸煙、體力活動水平、每周飲酒單位、自上次用餐以來的時間和女性的更年期狀況進行了調整。T1D，1型糖尿??；T2D，2型糖尿病葡萄糖濃度與脆性骨折：一個樣本、兩個樣本和雙向MR分析在一個樣本MR分析中，哥本哈根研究中，每升高1mmol/l葡萄糖濃度，任何脆性骨折的RR為1.45（95%CI1.03，2.06），p=0.04；1.11（0.91，1.34），p=0.31，在英國生物銀行；和1.18（1.00，1.41），p=0.06，在聯(lián)合研究的薈萃分析中（圖3）。因此，我們對BMI進行了額外的MR分析，顯示出與主要分析相似的結果（比較圖3和ESM圖3）。Fig.3：哥本哈根研究、英國生物銀行和非空腹血糖（非FPG）濃度升高1mmol/l的聯(lián)合研究中，對任何脆性骨折、髖部骨折和手臂骨折（肱骨近端和手腕）風險的單樣本MR分析。根據(jù)七種葡萄糖遺傳變異的加權等位基因評分，通過工具變量分析得出估計值，并根據(jù)年齡和性別進行調整。對任何脆性骨折、髖部骨折和手臂骨折（肱骨近端和手腕）的風險進行雙樣本MR分析，采用MAGIC的β-空腹血糖（FPG）和HbA1c系數(shù)以及哥本哈根研究的β-骨折系數(shù)。對于與單樣本MR分析中使用的相同的七種變體，通過逆方差加權MR得出估計值。Egger截距的p值源自MREgger回歸糖尿病、脆性骨折和全因死亡率：觀察性分析與沒有糖尿病或脆性骨折的個體相比，既往脆性骨折、糖尿病和糖尿病與既往脆性骨折合并的個體的累積死亡發(fā)生率隨年齡的變化逐步升高（總體logrankp<0.001）（圖4a）。在既往有脆性骨折的個體中，葡萄糖濃度越高，作為年齡函數(shù)的累積死亡發(fā)生率越高（總體logrankp<0.001）（圖4b）。Fig.4：哥本哈根研究中所有個體（a）按年齡和糖尿病/脆性骨折狀態(tài)以及既往脆性骨折個體（b）按血糖分類的累計死亡發(fā)生率本文獻討論要點在對丹麥普通人群中117054人和英國普通人群中390374人的觀察性分析中，作者發(fā)現(xiàn)，較高的葡萄糖和HbA1c濃度與較高的脆性骨折風險相關，并且與沒有糖尿病的人相比，同時患有1型和2型糖尿病的人發(fā)生脆性骨折的風險更高。單樣本和雙樣本MR分析支持高糖和HbA1c濃度與手臂骨折風險之間的因果關系。本研究的新發(fā)現(xiàn)包括，作者觀察到葡萄糖濃度高于約6-7mmol/l與脆性骨折風險增加之間存在線性關系，脆性骨折和糖尿病聯(lián)合導致普通人群中個體死亡率最高。此外，本研究中MR分析的另一個新觀察結果是，作者發(fā)現(xiàn)高葡萄糖濃度與手臂骨折風險增加之間存在因果關系?？傊?，高血糖和糖尿病是脆性骨折的危險因素，MR分析支持高糖濃度對手臂脆性骨折的因果影響。本文獻高頻引用的參考文獻???Bonefragilityindiabetes:novelconceptsandclinicalimplications【PMID:35101185】??Large-scaleassociationanalysesidentifynewlociinfluencingglycemictraitsandprovideinsightint