腹腔內(nèi)窺鏡手術(shù)系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則第2部分：動物試驗決策判定和要求（2024年第12號）

——附件2腹腔內(nèi)窺鏡手術(shù)系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則第2部分：動物試驗決策判定和要求本指導(dǎo)原則旨在為技術(shù)審評部門審評腹腔內(nèi)窺鏡手術(shù)系統(tǒng)（也稱手術(shù)系統(tǒng)）申報資料提供參考，同時也用于指導(dǎo)注冊申請人對申報資料的準備及撰寫。本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和審評人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于多孔腹腔內(nèi)窺鏡手術(shù)系統(tǒng)的動物試驗設(shè)計與實施，旨在指導(dǎo)注冊申請人科學(xué)地開展手術(shù)系統(tǒng)動物試驗研究，不適用于在非活體動物、離體組織或器官上進行的研究。二、決策開展動物試驗的原則注冊申請人決策利用動物試驗開展內(nèi)窺鏡手術(shù)系統(tǒng)的安全性、有效性、可操控性評價時，可參考《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》（2021年修訂版）的要求。在申報產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)階段，注冊申請人應(yīng)當對內(nèi)窺鏡手術(shù)系統(tǒng)開展實驗室研究風(fēng)險評估，且經(jīng)過適當?shù)娘L(fēng)險評估后，再決策開展動物試驗。對于風(fēng)險評估后決策需要開展動物試驗的情況，若需要開展臨床試驗，動物試驗應(yīng)在臨床試驗前完成。該類產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成通常包括醫(yī)生控制臺、患者手術(shù)平臺、影像處理平臺及配套使用的手術(shù)器械等。需要根據(jù)申報產(chǎn)品的實際情況，整體考量試驗?zāi)康暮箝_展動物試驗。決策需要開展動物試驗用于評估手術(shù)系統(tǒng)安全性、有效性、可操控性的研究至少包括以下情形：（一）無前代產(chǎn)品首次注冊的手術(shù)系統(tǒng)。（二）已獲注冊證書的手術(shù)系統(tǒng)的變更注冊，及產(chǎn)品迭代的首次注冊的手術(shù)系統(tǒng)。1.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成不發(fā)生變化，適用范圍中增加新的臨床術(shù)式應(yīng)用于不同的組織類型/解剖結(jié)構(gòu)，如在泌尿外科手術(shù)的基礎(chǔ)上增加普外科/婦科/胸外科手術(shù)等。2.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成新增手術(shù)器械，且工作原理、手術(shù)操作（例：吻合與剪切）與原手術(shù)器械相比差異較大，此差異引入了新的安全性風(fēng)險，如原結(jié)構(gòu)組成中配套使用的手術(shù)器械為無源手術(shù)器械，變更注冊新增配套使用的高頻手術(shù)器械/吻合器/超聲刀等。3.患者手術(shù)平臺機械臂數(shù)量發(fā)生變化，應(yīng)開展動物試驗評價變更后的安全性和有效性。4.適用范圍中新增非手術(shù)操作系統(tǒng)的功能且無法通過實驗室研究來驗證安全性和有效性，如通過更換成像組件/軟件升級增加手術(shù)系統(tǒng)的熒光成像功能。5.已有手術(shù)器械適用范圍發(fā)生變化，如新增超聲刀與原型號相比閉合血管尺寸發(fā)生變化，應(yīng)評價該器械在相兼容的原手術(shù)系統(tǒng)工作平臺上的安全性和有效性，至少包括實際閉合效果、可處理血管尺寸、術(shù)后愈合、術(shù)中出血、不良事件（應(yīng)著重關(guān)注側(cè)向熱損傷和術(shù)后出血）等。6.通過升級手術(shù)系統(tǒng)主機的軟件/機械功能改變了操控性能的設(shè)計，如主從端的腕部結(jié)構(gòu)、傳動方式發(fā)生設(shè)計變更，增加力反饋功能等，可能會影響手術(shù)系統(tǒng)的安全性和有效性，應(yīng)單獨評價器械的匹配性和可操控性，如外科操作的手術(shù)效果。（三）其他產(chǎn)品設(shè)計變更導(dǎo)致有效性、安全性、可操控性發(fā)生變化。三、動物試驗研究方案設(shè)計動物試驗的研究內(nèi)容及結(jié)果可以為臨床試驗方案提供依據(jù)，預(yù)測在臨床試驗中可能出現(xiàn)的不良事件，降低受試者和使用者承擔的風(fēng)險；同時還可作為手術(shù)系統(tǒng)臨床評價的支持性資料。注冊申請人在決定利用動物試驗開展手術(shù)系統(tǒng)的安全性、有效性評價時，可參考《醫(yī)療器械動物試驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》的要求設(shè)計研究方案。手術(shù)系統(tǒng)的動物試驗設(shè)計應(yīng)從安全性、有效性、可操控性等角度考慮明確試驗?zāi)康?、類型、方法、評價指標、手術(shù)過程、試驗結(jié)果及結(jié)論分析等，并形成完整的研究方案。建議具有手術(shù)系統(tǒng)臨床操作經(jīng)驗的外科醫(yī)生主導(dǎo)手術(shù)，且在獸醫(yī)協(xié)助下完成，以減少因手術(shù)系統(tǒng)操作經(jīng)驗不足帶來的試驗結(jié)果偏倚；且建議在正式試驗之前設(shè)置培訓(xùn)課程（如試驗動物的福利倫理審查和監(jiān)管法規(guī)和標準要求，包括動物保定、麻醉及鎮(zhèn)痛、手術(shù)操作、仁慈終點、術(shù)后護理、安樂死技術(shù)、解剖要點、操控臺控制方式、用戶界面介紹、穿刺孔安排、縫合打結(jié)訓(xùn)練、術(shù)中操作注意事項、意外處置技術(shù)等）。建議設(shè)計預(yù)試驗并完成可行性研究后開展正式試驗。（一）動物種屬及術(shù)式的選擇注冊申請人應(yīng)當根據(jù)申報產(chǎn)品的適用范圍，充分考慮試驗的典型性，明確動物種屬（豬、犬等）的選擇比較醫(yī)學(xué)依據(jù)?？蓞⒖紘倚l(wèi)健委發(fā)布的診療技術(shù)臨床應(yīng)用管理系列規(guī)范，從手術(shù)難度分級、基本操作、目標組織類型、申報的手術(shù)器械等因素確定典型術(shù)式，例：通過實施豬全子宮切除術(shù)及雙側(cè)附件切除術(shù)代表婦科手術(shù)；通過實施豬一側(cè)腎臟部分或全部切除術(shù)代表上尿路外科手術(shù)；犬前列腺切除術(shù)代表下尿路外科手術(shù)；通過實施豬直腸及遠端胃切除術(shù)代表胃腸外科手術(shù)；通過實施豬的肝部分切除（包含膽囊切除）代表肝膽外科手術(shù)；通過實施豬一側(cè)的肺葉/肺段切除代表胸外科手術(shù)。以胃腸外科和肝膽外科的手術(shù)代表普外科手術(shù)。申請人可參照上述典型術(shù)式開展動物試驗，若采取其他術(shù)式，需論證其合理性。動物試驗應(yīng)盡可能涵蓋所有外科基本操作，通常包括：抓持、切開、分離、牽拉、剝離、止血、結(jié)扎、縫合、剪切、血管閉合、空腔臟器吻合、組織的凝閉等。評價的動物組織（若有）至少涵蓋：系膜、網(wǎng)膜、韌帶、肌肉、筋膜、脂肪結(jié)締組織、血管、淋巴管（結(jié)）、實質(zhì)臟器（代表術(shù)式）、空腔臟器（消化道、泌尿道、生殖道）等，組織類型應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品擬申報的適用范圍選擇。（二）方案設(shè)計可設(shè)對照組，注冊申請人可以選擇已上市手術(shù)系統(tǒng)或選擇腹腔內(nèi)窺鏡操作下的術(shù)式進行比對。若選擇已上市手術(shù)系統(tǒng)作為對照組，兩組配套使用的操作器械的工作原理、作用機理應(yīng)當相同/相似，且涵蓋申報產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成中的手術(shù)器械。若采用平行對照研究，兩組間除研究器械外的其他試驗條件應(yīng)保持相同，如其他手術(shù)器械、試驗材料及耗材、試驗藥品、術(shù)前準備、術(shù)中監(jiān)測、手術(shù)操作過程、術(shù)后護理及處理等。如，試驗組及對照組應(yīng)同時使用能量類/非能量類手術(shù)器械；鈦夾數(shù)量及位置應(yīng)大致相同等。若不設(shè)對照組，可適當增加每種代表術(shù)式的數(shù)量。應(yīng)明確安全性、有效性等評價指標的確定依據(jù)，可以是已有的公開發(fā)表的文獻、經(jīng)驗數(shù)據(jù)等。應(yīng)描述實驗動物種屬、級別（或質(zhì)量描述）、性別、年齡、體重、來源，飼養(yǎng)及處理方式。動物數(shù)量可按照試驗設(shè)計需求自行設(shè)定，應(yīng)明確數(shù)量的確定理由或依據(jù)、分組原則，如選擇的動物模型對于產(chǎn)品應(yīng)用于人體的安全性及有效性分析具有局限性，應(yīng)對研究結(jié)果的影響進行詳細說明。若產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成包含能量類手術(shù)器械，動物試驗應(yīng)能觀察到產(chǎn)品作用于動物之前、之后不同時間點的組織狀態(tài)，研究中選擇的觀察時間點應(yīng)有合理依據(jù)。由于動物模型和人體之間組織損傷與愈合應(yīng)答存在差異以及不同手術(shù)器械能量參數(shù)設(shè)置存在差異性，因此應(yīng)合理評估安全性、有效性的最終觀察時間點，應(yīng)充分考慮評估術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的組織狀態(tài)。評估試驗過程應(yīng)滿足動物試驗方法學(xué)的需要，若試驗組與對照組設(shè)備的工作原理相同/相似，評估標準及觀察時間點應(yīng)統(tǒng)一。試驗之前應(yīng)對操作人員進行充分的培訓(xùn)，使其充分了解配套使用的手術(shù)器械各工作模式（設(shè)置參數(shù)）的選擇原則，在試驗時，由操作者針對靶器官/組織情況選取適當?shù)墓ぷ髂Ｊ剑ㄔO(shè)置參數(shù)）。應(yīng)對病理評價/閱片者設(shè)盲，病理學(xué)評價的人員應(yīng)具有相應(yīng)的資質(zhì)。試驗組和對照組（若有）試驗應(yīng)由相同操作者進行，且操作者應(yīng)當進行充分培訓(xùn)。動物試驗設(shè)計，原則上在同一只動物只能完成一種手術(shù)方式，若需實施多個臟器切除術(shù)，應(yīng)說明多個臟器切除術(shù)的場景與依據(jù)，避免對同一只動物重復(fù)實施手術(shù)，造成累積性的或過度性的傷害，且動物試驗應(yīng)滿足典型術(shù)式的完整性、合理性。（三）手術(shù)操作系統(tǒng)的評價通常應(yīng)包含安全性、有效性、可操控性等評價指標。安全性，試驗研究中建議盡可能對相關(guān)的不良事件進行觀察，并統(tǒng)計發(fā)生率，評價綜合并發(fā)癥。至少包括：在模擬臨床操作常規(guī)條件和術(shù)者操作習(xí)慣的情況下進行手術(shù)的能力；是否因產(chǎn)品功能失效對非靶組織、非靶器官造成損傷；是否因產(chǎn)品功能失效對靶組織、靶器官造成非預(yù)期的額外損傷；是否引起血管損傷導(dǎo)致嚴重出血、組織修補；是否引起嚴重大出血危及生命；生存期內(nèi)（3-4周）生命體征、實驗室檢查、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生情況，如術(shù)后大出血、吻合口瘺、腹腔感染、膽漏和尿漏等；手術(shù)操作系統(tǒng)及手術(shù)器械故障發(fā)生情況。如果安全性評價指標與本導(dǎo)則不同，應(yīng)當給出設(shè)定依據(jù)并評估能否滿足安全性觀察終點。手術(shù)中安全性評價應(yīng)注意觀察各種與安全性相關(guān)的問題或突發(fā)事件，應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：器械彎折或斷裂、閉合不嚴、絕緣層破裂、器械移動旋轉(zhuǎn)偏擺失效、主從控制系統(tǒng)異常斷開、能量平臺激發(fā)失效、內(nèi)窺鏡系統(tǒng)顯示故障、機械臂互相碰撞，以及動物在術(shù)中發(fā)生的一系列非正常理化及生命體征監(jiān)測的變化：如、氣體栓塞、氣胸、二氧化碳蓄積、低血壓、呼吸衰竭、手術(shù)入路的擠壓傷等組織器官的非預(yù)期損傷。有效性，應(yīng)設(shè)計主要評價指標和次要評價指標。主要評價指標可為動物存活狀態(tài)下順利完成試驗?zāi)康牡谋壤?。順利完成全部方案設(shè)計中的手術(shù)操作且術(shù)后動物存活至術(shù)后恢復(fù)觀察期結(jié)束視為手術(shù)成功。未順利完成原手術(shù)方案設(shè)計中手術(shù)操作系統(tǒng)完成的全部操作，術(shù)中因大出血、器械故障、系統(tǒng)故障等意外情況中轉(zhuǎn)成腔鏡手術(shù)或開腹手術(shù)，或發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥如遲發(fā)性出血、臟器破裂、嚴重感染危及動物存活或者死亡，視為手術(shù)失敗。次要評價指標至少包括：成像質(zhì)量、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、系統(tǒng)失效發(fā)生次數(shù)等。手術(shù)操作系統(tǒng)成像質(zhì)量的評價可參考《醫(yī)用內(nèi)窺鏡臨床評價體系專家共識》中的評價指標設(shè)定，此外還應(yīng)對3D成像性能（若有）、熒光成像能力（若有）進行驗證?？刹倏匦缘脑u價可采用主觀評價，但指標應(yīng)量化且具備實操性、適用性。至少應(yīng)包括：（1）醫(yī)生及患者手術(shù)平臺的人體工程學(xué)設(shè)計性能，可參考YY/T1474、YY/T9706.106、FDA指南ApplyingHumanFactorsandUsabilityEngineeringtoMedicalDevices制訂。可通過操作者的表面肌電圖收集，客觀評價軀體工作負荷；并結(jié)合心理工作負荷量表主觀評價。（2）手術(shù)操作系統(tǒng)性能：包括主從操作、機械臂運動、用戶接口易用特性、各手術(shù)器械與手術(shù)操作系統(tǒng)聯(lián)合使用性能、控制平臺與影像處理平臺的圖像移動一致性、器械移動的平順性和夾持的穩(wěn)定性等。4.手術(shù)器械的評價與手術(shù)操作系統(tǒng)配合使用的手術(shù)器械通常應(yīng)評價可用性，還應(yīng)評價能量類手術(shù)器械的安全性、有效性。應(yīng)通過開展典型術(shù)式的全部基本操作驗證手術(shù)器械的靈活性?？刹倏匦缘脑u價應(yīng)當側(cè)重于驗證手術(shù)操作系統(tǒng)對手術(shù)器械控制。除典型術(shù)式的全部基本操作外，還應(yīng)根據(jù)各自由度的圖示評價手術(shù)器械實現(xiàn)的自由度數(shù)量、各自由度的運動方向、運動范圍等是否能滿足預(yù)期臨床需求。能量類手術(shù)器械的評價可通過動物試驗開展量效關(guān)系和熱損傷的研究?？蓞⒖枷嚓P(guān)專用指導(dǎo)原則對動物試驗的要求，如《超聲軟組織手術(shù)設(shè)備注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》(2023年修訂版）《高頻手術(shù)設(shè)備注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2023年修訂版）《腔鏡用吻合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《手術(shù)電極產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等。手術(shù)器械的評價可通過分析評估后選取典型型號進行驗證。例1，確定典型術(shù)式后，同一非能量類的手術(shù)器械有多個不同的設(shè)計，可選擇結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、自由度最多、末端執(zhí)行器位姿空間（角度、距離）最大的型號作為最不利情況進行動物試驗。例2，已獲證的手術(shù)系統(tǒng)，若產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成新增能量類手術(shù)器械的型號且工作原理、作用機理與原型號相同/相似，可選擇典型型號驗證。如新增雙極鉗型號與原型號相比頭端部尺寸變化，可單獨評價頭端部大小/形狀/輪廓、抓持力、開口角度、運動范圍等。5.試驗結(jié)果及結(jié)論應(yīng)對手術(shù)操作系統(tǒng)及手術(shù)器械的試驗結(jié)果進行整體評價并提供完整的研究報告。應(yīng)包含各組生存期內(nèi)各評價指標的試驗結(jié)果及其分析，試驗組及對照組設(shè)備偏差、管理偏差，評價偏差對試驗結(jié)果的影響等。熱損傷報告應(yīng)提供高質(zhì)量的彩色圖像，并應(yīng)清楚標明損傷區(qū)域邊緣及測量方法。應(yīng)分析結(jié)果匯總結(jié)論，并評價可操控性、安全性、有效性。四、試驗報告動物試驗報告應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：動物模型選擇依據(jù)、試驗的質(zhì)量保證聲明及相關(guān)證明資料、試驗?zāi)康?、試驗計劃、試驗材料、試驗組及對照組（若有）情況、其他試驗用設(shè)備和機器及藥品情況、試驗結(jié)果及分析與結(jié)論。試驗計劃中應(yīng)詳述樣本量或動物的數(shù)量及分組，評價指標及評價標準。應(yīng)對試驗環(huán)境、試驗步驟進行描述，明確試驗組準備、動物準備、手術(shù)方法、手術(shù)部位、術(shù)前準備等。應(yīng)對手術(shù)過程進行詳細描述。試驗結(jié)果描述應(yīng)清晰，結(jié)論應(yīng)明確。如，完成了***手術(shù)，未發(fā)生與器械相關(guān)的不良事件；這些結(jié)果顯示，采用***手術(shù)系統(tǒng)可以安全有效地完成***手術(shù)。注冊申請人應(yīng)當保證手術(shù)系統(tǒng)動物試驗數(shù)據(jù)的真實性和科學(xué)性負責(zé)，實施與質(zhì)量保證的具體要求應(yīng)當符合《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》中的要求。五、參考文獻[1]秦川,魏泓.實驗動物學(xué)第二版[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2015.[2]《超聲軟組織手術(shù)設(shè)備注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》(2023年修訂版）（2023年第4號通告）[3]《腔鏡用吻合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2017年第44號通告）[4]GeneralConsiderationsforAnimalStudiesIntendedtoEvaluateMedicalDevices[E