原料藥制藥企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗室的GMP管理

2要求的不斷提高，世界各國的藥品GMP認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)也逐步提高，藥品生產(chǎn)（QualityControl，QC）實(shí)驗室作為質(zhì)量管理體系中的關(guān)鍵一環(huán)，是整個藥物原料藥(ActivePharmaceuticalIngredient，API)處于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的中上游;4之前，就發(fā)生過醫(yī)藥史上的一個著名案例：“反應(yīng)?！笔录?，該事件導(dǎo)致了成千上萬的畸系的建設(shè)和發(fā)展起步較晚，于19世紀(jì)80年代初才開始萌芽，最早的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（試行稿編制，經(jīng)過幾年試行，衛(wèi)生部于1984年重新修訂了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，并于1988年3月頒布生效年，由新成立國家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)M定并頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂），形成了QC實(shí)驗室是藥品生產(chǎn)過程中的重要部門，是企業(yè)能夠生產(chǎn)出合格藥品的保障。隨著國際化發(fā)品生產(chǎn)企業(yè)除了要通過國內(nèi)的GMP認(rèn)證，還要通過美國FDAAdministration）的GMP認(rèn)證、WHO（世界衛(wèi)生組織，WorldHealthOrganization）的PQ（Pre-qualificatio證、歐盟的CEP（歐洲藥典適用性認(rèn)證，CertificateofSuitabilitytoMonographo檢查等等，在各類審計檢查中，QC實(shí)驗室的檢查是重點(diǎn)，分析數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和真實(shí)性是最令人關(guān)根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第二條關(guān)于藥品的定義：藥品是指用于預(yù)防、治療的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)。其質(zhì)量的優(yōu)劣直新中國成立以來，我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展迅速，目前已是原料藥出口大國，但與一些發(fā)達(dá)GMP要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備良好的生產(chǎn)設(shè)備，合理的生產(chǎn)過程，完善的質(zhì)量管理和嚴(yán)格的檢測系生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證等方面根據(jù)ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會，InternationalCouncilforHarmonizationofQC實(shí)驗室是整個藥物生產(chǎn)過程中一個不可缺少的重要部門，原材料和藥物的定性和定量測試都來完成，原材料和藥物的質(zhì)量和產(chǎn)品的發(fā)放都是依據(jù)測試的結(jié)果和數(shù)據(jù)，實(shí)驗室測試數(shù)據(jù)QC實(shí)驗室作為質(zhì)量管理體系的一部分，在藥品的生產(chǎn)過程中發(fā)揮著重要的作用。過程中都有參與，是企業(yè)生產(chǎn)合格藥品的核心保障。而QC所關(guān)注的是藥品生產(chǎn)過程中的過程過對藥品生產(chǎn)的過程采取質(zhì)量控制活動，從而確保產(chǎn)品的質(zhì)量合格，保證生產(chǎn)所使用的原材5看似簡單的步驟，但在FDA發(fā)出的<483>報告中，通常20%是針對實(shí)驗室，因此實(shí)驗室是檢要部門，也是FDA在cGMP（現(xiàn)行藥品質(zhì)量管理規(guī)范，CurrentGoodManufacturePractices作用，或者能影響機(jī)體的功能或結(jié)構(gòu)[8]。原料藥作為藥物的主要有原料藥處于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中上游，是保障藥品供應(yīng)、滿足人民用藥需求的基礎(chǔ)。CDMO（ContractDevelopmentManufactureOrganization，合同研發(fā)生產(chǎn)組織）。其主要是及生物技術(shù)公司的產(chǎn)品，特別是創(chuàng)新產(chǎn)品，提供工藝開發(fā)以及制備、工藝優(yōu)化、注冊和驗證批CDMO貫穿上中游產(chǎn)業(yè)鏈，具體涵蓋到監(jiān)管早期研發(fā)服務(wù)、臨床試驗用藥物生產(chǎn)、原料藥生產(chǎn)劑型研發(fā)、中間體、API、制劑生產(chǎn)及包裝服務(wù)，橫跨新藥研發(fā)到成品的不同階段，其產(chǎn)業(yè)6從圖中可以看出，CDMO企業(yè)在原料藥生產(chǎn)的基礎(chǔ)上還有工藝開發(fā)的工作，這代表著建立完善的質(zhì)量管理體系已經(jīng)成為國際共識，這一課題的研究成果被迅速轉(zhuǎn)化運(yùn)用的不斷細(xì)化上，GMP在藥品生產(chǎn)歷史上具有重要意義，在質(zhì)量管理體系中，質(zhì)量控制是其中重要的一環(huán)，原料藥制藥企業(yè)主要是參照ICHQ7A的指從利用《中國知識資源總庫》上以“GMP、QC”為關(guān)鍵詞所能檢索到的文獻(xiàn)量來看，QC實(shí)驗室應(yīng)當(dāng)具備有與企業(yè)生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的足夠數(shù)量的員工，與商業(yè)化原料藥制藥企業(yè)不同，料藥業(yè)務(wù)往往更多的是涉及新藥研發(fā)的臨床研究階段，這就對于QC實(shí)驗室的人員組成有了更更加的細(xì)致，QC實(shí)驗室內(nèi)部的組別可以分為：常規(guī)測試、特殊測試、項目管理、穩(wěn)定性管理業(yè)在安全教育上采用的是三級培訓(xùn)制度，即廠級（公司級）、車間級（部門級）、崗位級），部門應(yīng)當(dāng)制定一份培訓(xùn)列表，詳細(xì)規(guī)定各種情況下對于人員培訓(xùn)的要求，明確崗位職責(zé)，也指出參與原料藥和中間體生產(chǎn)的所有人員的職責(zé)應(yīng)當(dāng)書面規(guī)定。對于新入職的員工，不的工作職責(zé)和技術(shù)能力進(jìn)行培訓(xùn)，而且還需要經(jīng)過嚴(yán)格的資格認(rèn)定，通常情況下，新員工核、管理文件的考核和崗位技能的考核，必須要能做到熟知部門的各項管理文件、各種儀工作可能遇到的危險和處理方式。只有經(jīng)過相應(yīng)的培訓(xùn)和考核合格，才能夠正式上崗進(jìn)行轉(zhuǎn)崗員工，也應(yīng)當(dāng)視其具體情況，重新評估是否需要進(jìn)行人員資格認(rèn)定。除此之外，還有在藥品的生產(chǎn)過程當(dāng)中，人才是最大的污染源。人自然活動時所帶起的微粒和人身上的微節(jié)或直接或間接地對藥品造成污染，從而影響藥品的質(zhì)量。原料藥制藥企業(yè)的員工應(yīng)當(dāng)養(yǎng)7檢測儀器是指對樣品進(jìn)行質(zhì)量檢測，出具檢測數(shù)據(jù)的儀器，如高效液相色譜儀、氣相色QC實(shí)驗室的分析儀器設(shè)備在正式投入使用之前，都需要經(jīng)過驗證和確認(rèn)，以證明儀器的安裝器確認(rèn)分為設(shè)計確認(rèn)(DQ，DesignquaOperationqualification)和性除此之外，儀器設(shè)備得確認(rèn)還需要有定期回顧，目的是為了在經(jīng)歷過確認(rèn)后，儀器設(shè)備還需要經(jīng)過定期的校驗才可以正式投入使用，目的是證明儀準(zhǔn)，也是為了分析測試數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確可靠，校驗分為內(nèi)部校驗和外部校驗，只有經(jīng)過校驗并以用于日常檢驗。外部校驗是指參考國家校驗標(biāo)準(zhǔn)，由QA批準(zhǔn)的國家法定計量測試機(jī)構(gòu)、儀器機(jī)構(gòu)進(jìn)行儀器校驗，頒發(fā)校驗證書或報告。內(nèi)部校驗則是按照國家校驗標(biāo)準(zhǔn)和用戶需求，企業(yè)制藥企業(yè)根據(jù)自身生產(chǎn)規(guī)模和分析檢測的需要，各類品牌型號的儀器設(shè)備往往會有多設(shè)備，會對儀器設(shè)備進(jìn)行編號，并做好標(biāo)識，同時成立儀器組對整個QC實(shí)驗室的儀器QC實(shí)驗室的軟硬件管理是一項繁重的工作，平時往往還需要與企業(yè)的IT部門進(jìn)行溝通協(xié)調(diào)。Q員工在日常使用儀器進(jìn)行分析檢測工作的同時，也要做到愛護(hù)保養(yǎng)儀器，及時的反饋遇到的行前，要對樣品的批次、批號、規(guī)格等相關(guān)信息進(jìn)行核對，無誤后實(shí)驗室用到的各類標(biāo)準(zhǔn)品、對照品的管理則更加嚴(yán)格，需要有要有詳細(xì)出入需要登記使用量，由于涉及定量分析，標(biāo)準(zhǔn)品和對照品必須購自權(quán)威機(jī)構(gòu)比如中國食品藥細(xì)的檢驗檢定報告，其他對照品如是客戶提供，或者是實(shí)驗室合成，必須要經(jīng)過嚴(yán)格的標(biāo)期，以保證其標(biāo)稱的純度或者含量是準(zhǔn)確的，否則使用對照品進(jìn)行定量分析后的結(jié)果會QC實(shí)驗室有各種各樣的溶液，用于稀釋樣品的稀釋劑、儀器分析用的流動相、理化分析用等，建立一份試劑試液管理程序，保證各類溶液得以正確配制、儲存和使用是很有必要的很高，各種溶液的配制用水必須是經(jīng)純水儀純化過的水。各類溶液要根據(jù)其自身的性質(zhì)規(guī)定題導(dǎo)致的檢測結(jié)果異常，與樣品標(biāo)準(zhǔn)品對照品一樣，試劑試液也需要有對應(yīng)的編號，必要時瓶號，以保證檢測過程中所用到的試劑具體到某一瓶都可以追溯。對于需要分析人員自行配記錄是GMP管理規(guī)范中的重中之重，是各類審計檢查中重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。隨著相關(guān)管理的愈QC實(shí)驗室中的記錄有很多，例如溫濕度登記記錄、儀器設(shè)備使用記錄、試劑試液配制記錄8隨著科技發(fā)展，信息化管理越來越多的被制藥企業(yè)采用，已有從傳統(tǒng)的紙質(zhì)記錄變更為更加方便快捷，信息更加全面的電子記錄的形式，與傳統(tǒng)的紙質(zhì)更加詳細(xì)的記錄內(nèi)容，在做好管理的情況下，可靠程度更高，信息更不易擦除或更改，數(shù)靠性得到全面的提升，但同時也對分析人員和管理工作提出了更高的要求。對于使用電子記CDMO原料藥制藥企業(yè)由于其生產(chǎn)的主要是處于臨床前或者臨床研究階段的原料藥品，此類藥析數(shù)據(jù)支持，有的項目還會以分析數(shù)據(jù)為據(jù)，進(jìn)行生產(chǎn)工藝上的優(yōu)化與改進(jìn)，如何保障分CDMO原料藥制藥企業(yè)所生產(chǎn)的原料藥不同于已經(jīng)商業(yè)化的原料藥那樣工藝成熟穩(wěn)定，其常見度、含量、手性純度、溶劑殘留等，不同批次之間的數(shù)據(jù)可能千差萬別，沒有固定變化的趨勢變得尤為重要，因此，QC實(shí)驗室需要制定嚴(yán)格的電子數(shù)據(jù)相關(guān)管理文件。要嚴(yán)格的設(shè)立分級權(quán)能夠被任意的更改，除此之外，分析人員在日常的操作當(dāng)中，要特別注意信息安全問題，各種QC實(shí)驗室安裝有空調(diào)，以保證人體舒適度和特殊測試需要，根據(jù)實(shí)際情況需要設(shè)置和開啟空免潮氣影響還需要配備除濕機(jī)，根據(jù)需要開啟。例如天平室和水分分析室這類環(huán)境溫濕度為了更好地管理實(shí)驗室的各項工作，提高工作效率，培養(yǎng)員工良好的工作習(xí)慣，同養(yǎng)，QC實(shí)驗室推行5S管理制度是一項很好的舉措。5S管理的內(nèi)容分為：整理、整頓、清是：整理好現(xiàn)場的物品，把不用的物品從現(xiàn)場去除，把有用的物品整齊地歸類存放，人員的素養(yǎng)。做好5S管理，整齊劃一的擺放好各類儀器、試劑和物料，張貼好各類狀態(tài)牌5S管理在QC實(shí)驗室能起到很好的效果，各類試劑耗材都放在清晰醒目的指定區(qū)域到，提前計算好各類耗材試劑所需要的用量，避免造成浪費(fèi)的同時避免了做無用制藥企業(yè)影響藥品質(zhì)量的原因有很多，對于GMP所管理的人、機(jī)、料、法、環(huán)五個方面在QC9能力強(qiáng)，接受新技能快速，但年輕化帶來的危害更值得我們重視，就是職業(yè)責(zé)任意識淡薄，對產(chǎn)品的質(zhì)量控制點(diǎn)、設(shè)備的關(guān)進(jìn)行培訓(xùn)和考核，如若未定期評估人員培訓(xùn)的實(shí)際效果，就無法實(shí)現(xiàn)培訓(xùn)的相關(guān)目的，相關(guān)的記中，記錄都是檢察官著重關(guān)注的要點(diǎn)，對于GMP起步較晚的中國來說，我國制藥企業(yè)在這一方面間，對于藥品生產(chǎn)相關(guān)的各類記錄還存在不少的問題，例如使用紙質(zhì)手寫的記錄無法體現(xiàn)記錄的專業(yè)素質(zhì)普遍偏低，故檢驗的實(shí)際操作與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP不符，分析檢驗方法與藥品主控文規(guī)模越是大的制藥企業(yè)，儀器設(shè)備的品牌種類和工作站軟件的種類越是多，給管理帶方面，分析檢測人員水平的參差不齊也會帶來各種各樣的問題，不少分析人員對于相關(guān)問面，未能良好的保管好自己的賬號密碼權(quán)限，給信息安全帶來隱患。數(shù)據(jù)方面，工作站軟無論是何種性質(zhì)的制藥企業(yè)，對于用人方面的管理都要始終保持重視，CDMO原料藥制企業(yè)QC實(shí)驗室內(nèi)，如果有條件，可以成立一個獨(dú)立與其他組的專門負(fù)責(zé)人員培訓(xùn)責(zé)人牽頭，指派一名或多名在實(shí)驗室有多年管理經(jīng)驗的人員負(fù)責(zé)整個QC部門人員的培訓(xùn)工作應(yīng)當(dāng)制定完善，在每一次培訓(xùn)完成之后，為評估培訓(xùn)效果，要對被培訓(xùn)人員進(jìn)行文件內(nèi)容的的考核，相關(guān)的培訓(xùn)文件妥善存檔保存，可以不定期的對曾經(jīng)的培訓(xùn)內(nèi)容進(jìn)行口頭提問，必對于QC實(shí)驗室各個組別發(fā)生的偏差、事件等，即使其他組別對于相關(guān)內(nèi)容并不涉及，也應(yīng)當(dāng)職業(yè)道德和素養(yǎng)方面，實(shí)驗室內(nèi)部的各個組別可以的定期的舉行例會，總結(jié)最近發(fā)生GMP相關(guān)內(nèi)容的學(xué)習(xí)，分析人員也可自行提出自身能力還較為薄弱的部分或者文件尚未清晰了解的內(nèi)與藥品質(zhì)量的相關(guān)的所有記錄都應(yīng)當(dāng)做到及時填寫、內(nèi)容真實(shí)、字跡清晰、易更加能夠體現(xiàn)真實(shí)、準(zhǔn)確、及時和完整，全面接入計算機(jī)信息化控制系統(tǒng)是一個很好的解替代了手寫記錄，能夠有效避免記錄字跡不清晰，杠改不規(guī)范等問題，EL信息就完成不了記錄的形式就可以避免信息的缺失，保證記錄完整。同時，經(jīng)由驗證過的計對于實(shí)驗室的其他記錄，例如冰箱的溫度監(jiān)控記錄，房間的溫濕度監(jiān)控記錄等，采用能夠制系統(tǒng)的監(jiān)控設(shè)備，便能夠有效避免人為篡改數(shù)值，做到真實(shí)準(zhǔn)確的記錄，同時，計算機(jī)在全面提升記錄的GMP合規(guī)性的同時，對于相關(guān)系