丙肝流行趨勢(shì)和診斷治療

丙肝流行趨勢(shì)和

診斷治療

感染科黨雙鎖丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)220世紀(jì)60～70年代，隨著乙型肝炎病毒（HBV）和甲型肝炎病毒（HAV）相繼被發(fā)現(xiàn)。大量的傳染性肝炎的病因被闡明。非甲非乙型肝炎（NANBH）。在排除其他可能導(dǎo)致肝功能損害的因素之后，仍有大約50%的輸血后發(fā)生肝炎研究人員發(fā)現(xiàn)這種輸血后肝炎的潛伏期大約為7周，介于甲型肝炎（3-4周）和乙型肝炎（12-14周）感染之間，當(dāng)時(shí)因?yàn)闊o法做出病原學(xué)診斷，暫時(shí)將其稱為NANBH。320世紀(jì)80年代后，1988年底，美國CDC科學(xué)家Chiron等從100多萬個(gè)克隆中篩選到了5-1-1的陽性克隆，發(fā)現(xiàn)該基因序列不同于人體基因庫中的已知基因序列，揭開了丙型肝炎病毒核酸序列的序幕，到1995年，HCV的5’端序列才最終確定，完整的HCV基因序列得以公布于世-HCV的發(fā)現(xiàn)。源于分子生物學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展和科研思路的改變，科學(xué)家放棄了以往的“先看到病毒，再研究其核酸和蛋白”的傳統(tǒng)思路，而是改由核酸開始著手。4丙肝病毒特征5單股正鏈RNA病毒，黃病毒屬基因組長約9.6Kb，有衣殼蛋白包裹

病毒基因組具有高度變異性形成不同基因構(gòu)成的病毒亞群或準(zhǔn)種1,4增殖速度：1012個(gè)/天經(jīng)體液或血液傳播HCV病毒學(xué)特征1.PurcellR.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997;2.NeumannA,etal.Science1998;282:103;3.LauerG&WalkerB.NEnglJMed2001;345:41;4.HoofnagleJ.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997衣殼RNA基因組病毒顆粒核心蛋白6HCV基因高度變異致死突變株——消亡HCVRNA復(fù)制的RNA聚合酶缺乏“校讀”功能不同突變株獨(dú)立演化形成大量的亞型和準(zhǔn)種非致死性突變——獲益：更強(qiáng)的增殖能力逃脫宿主的免疫清除產(chǎn)生耐藥機(jī)制無影響：對(duì)病毒毒力、增殖能力無明顯影響MajorME.Viruses.2009;1(2):144-165.HCV復(fù)制酶缺乏校正功能，易于錯(cuò)配，從而導(dǎo)致頻繁的基因變異。在自然情況下，HCVRNA每年的突變率高達(dá)1920堿基對(duì)，是DNA病毒自然突變率的10萬倍，其變異性之大甚至超過了HIV。已知6種基因型>80個(gè)亞型7丙肝目前尚無預(yù)防性疫苗

丙肝預(yù)防性疫苗的研究面臨重重困難HCVRNA和病毒蛋白存在高度變異性，彼此之間的抗體可能缺乏足夠的交叉保護(hù)在宿主免疫壓力的作用下，HCV基因高變區(qū)很容易形成免疫逃逸突變株缺乏理想的動(dòng)物和細(xì)胞感染模型8丙肝疾病特征9丙肝為經(jīng)血傳播疾病

傳統(tǒng)認(rèn)為的丙肝傳播模式輸血吸毒者混用注射器其他形式的HCV暴露—10%（職業(yè)暴露、透析、家庭傳播、性接觸）未知形式的HCV傳播模式—20-40%JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.60%必須引起重視的丙肝傳播途徑醫(yī)源性感染(牙科器械、內(nèi)窺鏡、介入性操作、外科手術(shù))不潔注射生活方式相關(guān)(文身、美容、美甲、修腳)10HCV感染者的疾病進(jìn)展與預(yù)后

丙肝起病隱匿，部分患者無明顯癥狀，30%慢性丙肝患者ALT正常丙肝感染的慢性化率非常高，并且將導(dǎo)致肝硬化、肝癌等嚴(yán)重后果50～80%慢性HCV感染

60～70%慢性肝臟病變

5～20%肝硬化1～5%死亡.FAQsforHealthProfessionals.111999年-2006年共檢測(cè)1097例肝癌：男性925例;女性172例感染HCV的肝癌患者:男性81.5%;女性18.4%;平均年齡66.5歲中國HCV感染相關(guān)肝癌發(fā)生率呈上升趨勢(shì)0.02.51.31.23.43.94.112.80246810121419992000200120022003200420052006感染HCV的肝癌患者比例(%)Weietal.Dataonfile12中國丙肝流行趨勢(shì)13中國丙肝臨床報(bào)告病例逐年遞增中國衛(wèi)生部公告.莊輝.2012世界肝炎日全國丙肝專題會(huì)議.

“中國約有4000萬人感染丙肝病毒，約占全球總感染人數(shù)的1/4，居世界之首。”14中國部分地區(qū)丙肝報(bào)告率甚至超過乙肝0102030405060702005200620072008林潮雙,等.中華肝臟病雜志.2010;18(1):63-4.李宗芬,等.中華傳染病雜志.2009;27(12):746-8.廣東省廣州市丙肝病例／病毒性肝炎總數(shù)（%）010203040506070809020032004200520062007發(fā)病率（/10萬）遼寧省建平縣丙肝乙肝15中國一線城市丙肝發(fā)病模式丙肝發(fā)病率率呈青年（30歲左右）與老年（>60歲）的雙峰分布早篩查、早診斷、早治療對(duì)青年丙肝患者尤為重要，可減少遠(yuǎn)期疾病危害發(fā)病率（/10萬）北京市不同年齡組丙肝報(bào)告發(fā)病率韋懿蕓,等.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué).2010;37(20):3917-21.年齡分布16中國部分農(nóng)村地區(qū)HCV流行率亦較高17中國沿海地區(qū)自然村落丙肝發(fā)病模式抗-HCV陽性率隨年齡增長而顯著上升68.3%的患者呈明顯家庭聚集現(xiàn)象，≥2例抗-HCV陽性者的家庭有84個(gè)抗-HCV陽性者與普通村民的生活背景、疾病史等各方面均無顯著差異早篩查、早診斷、早治療對(duì)于控制此類丙肝傳播模式尤為關(guān)鍵林國賢,等.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版).2009;3(4):28-31.<10歲≥10歲≥2O歲≥30歲≥40歲≥50歲≥60歲≥70歲≥80歲01020304050607080抗-HCV陽性率(%)18中國丙肝高危人群19HCV陽性患者有較高比例曾接受有創(chuàng)操作JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.接受有創(chuàng)操作的患者比例(%)0102030405060708090100HCV陽性組HCV陰性對(duì)照組153/427136/74962/42755/749257/427319/74968/42754/74962/42762/749內(nèi)鏡檢查流產(chǎn)肌注靜注美容美甲、修腳36%18%P<0.000115%7%P=0.02560%43%P=0.02716%7%P=0.02715%8%P=0.00624%14%P=0.007104/427101/74920青年人群感染HCV的主要風(fēng)險(xiǎn)因素MMWRMorbMortalWklyRep.2011;60(17):537-41.張曉紅,等.中華肝臟病雜志.2011;19(2):146-7.0%20%40%60%80%吸毒史血液暴露紋身監(jiān)禁服刑史美國麻省0%10%20%30%40%50%60%輸血及血制品吸毒史手術(shù)性接觸不明途徑中國廣東省21中國HIV人群中HCV合并感染率非常高HeN,etal.BiosciTrends.2011;5(1):1-9.中國4個(gè)地區(qū)HIV人群合并感染其他病毒的橫斷面調(diào)查，共1110例HIV/AID患者。Anti–HCV陽性率（%）結(jié)果：HIV感染者總體anti-HCV陽性率為59%22ThomasDL,etal.Medicine(Baltimore).1995;74:212-220.DesJarlaisDC,etal.AIDS.2005;19(suppl3):S20-S25.VassilevZP,etal.IntJSTDAIDS.2006;17:621-626.KempR,etal.NZMedJ.1998;111:50-53.020406080100HCV(%)898067647463BulgariaNewZealandRussiaAmsterdamBaltimoreNewYork注射毒品者HCV感染率非常高23中國高危人群抗-HCV陽性率

遠(yuǎn)高于一般人群余為民,等.肝臟.2008;13(2):112-4.史小楚,等.中國公共衛(wèi)生.1998;14(1):8-9.朱宏斌,等.疾病控制雜志.2007;11(1):55-7.0.9838.31.4589.161.115.862.26P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01人數(shù)比例%83.87P<0.0112.2160.712.3865.2921.50P<0.01有償獻(xiàn)血者性病門診患者一般人群(孕婦)安徽職業(yè)獻(xiàn)血員一般人群廣東吸毒者一般人群上海透析患者吸毒者

未輸血性工作者輸血

吸毒者非靜脈注射靜脈注射24醫(yī)護(hù)人員抗-HCV陽性率高于一般人群余為民,等.肝臟.2008;13(2):112-4.洪楷,等.放射免疫學(xué)雜志.2004;17(6):471-3.CatalaniC,etal.EurJEpidemiol.2004;19(1):73-7.醫(yī)護(hù)人員一般人群中國廣東12其他科室口腔科醫(yī)護(hù)人員一般人群P<0.01P<0.01人數(shù)比例%0.984.6210.42.622.930.98中國上海11醫(yī)護(hù)人員一般人群意大利13P<0.014.71.6外科醫(yī)技6.35.725HCV高危人群匯總

大量接受輸血者血液透析治療者靜脈注射毒品者性亂行為者合并HIV感染者母嬰傳播曾經(jīng)使用非一次性注射器和針頭曾經(jīng)接受未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械進(jìn)行侵入性操作曾經(jīng)接受傳統(tǒng)方式治療導(dǎo)致皮膚破損出血接受創(chuàng)傷性美容操作，例如紋身、穿耳洞26丙肝是我國漏報(bào)率最高的法定傳染病的原因之一

就診率低：丙肝本身的癥狀比較隱匿，患者可無癥狀地發(fā)展數(shù)年容易被忽視，我國丙肝患者就診率僅為1.6%。就診科室非專科：因食欲減退、惡心、腹部不適等癥狀到普通內(nèi)科看病，因丙肝的肝外表現(xiàn)首先到皮膚科、腎內(nèi)科、血液科、內(nèi)分泌科或風(fēng)濕科看病。非專科醫(yī)生認(rèn)知度：一項(xiàng)針對(duì)非傳染科臨床醫(yī)生的調(diào)查顯示，只有38%的醫(yī)生會(huì)把丙肝抗體篩查作為住院常規(guī)檢測(cè)，在發(fā)現(xiàn)丙肝抗體陽性后，僅有56%的醫(yī)生會(huì)請(qǐng)患者到?？凭驮\。醫(yī)院管理：大多數(shù)醫(yī)院內(nèi)缺乏連續(xù)性的管理制度。27強(qiáng)化高危人群臨床篩查、診療高危人群抗HCV陽性率遠(yuǎn)高于一般人群此類患者及早確診、治療，避免其作為傳染源有創(chuàng)操作仍是HCV傳播的重要途徑操作前篩查可盡量減少HCV傳播，避免醫(yī)療糾紛醫(yī)護(hù)人員注意自身防護(hù)及暴露后規(guī)范處理強(qiáng)化高危人群的HCV篩查、診療，有利于控制院內(nèi)傳染源，減少醫(yī)療糾紛，降低職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)28丙型病毒性肝炎的檢測(cè)29HCV各項(xiàng)檢測(cè)的臨床意義鑒別患者基線特征制定治療方案治療過程抗HCV檢測(cè)評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答篩查診斷評(píng)估病變程度評(píng)估預(yù)后HCV

RNA定性檢測(cè)肝活檢HCV

RNA定量檢測(cè)HCV基因型檢測(cè)HCV

RNA定量檢測(cè)30各國指南均明確指出抗-HCV檢測(cè)

對(duì)于丙肝篩查的重要意義2004年中國指南、2009年美肝會(huì)指南、2011年歐肝會(huì)指南——50%～85%HCV急性感染者無法自愈抗-HCV酶免疫法（EIA）適用于HCV篩查第三代EIA檢測(cè)的特異度可達(dá)99%1.中華內(nèi)科雜志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.31HCV抗體檢測(cè)是理想的篩查手段HCV抗體檢測(cè)作為篩選工具較理想廉價(jià)重現(xiàn)性好對(duì)于免疫功能正常者高敏感(99%)、高特異(99%)HCV抗體檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)>95%的慢性感染者50%-70%的急性感染者32各國指南均推薦HCV

RNA檢測(cè)

用于丙肝的確診2004年中國指南、2009年美肝會(huì)指南、2011年歐肝會(huì)指南——有必要進(jìn)行HCVRNA檢測(cè)的人群：抗-HCV陽性者出現(xiàn)明顯肝炎癥狀者1.中華內(nèi)科雜志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.332009年美肝會(huì)指南對(duì)抗-HCV

和HCVRNA檢測(cè)結(jié)果的詳細(xì)解讀抗-HCVHCVRNA解讀陽性陽性急性或慢性HCV感染陽性陰性康復(fù)；低病毒血癥感染陰性陽性急性HCV感染早期；免疫抑制狀態(tài)慢性感染；HCVRNA假陽性陰性陰性無HCV感染丙型病毒性肝炎的診斷35急性丙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)流行病學(xué)史有輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史輸血后急性丙型肝炎的潛伏期為2-16周（平均7周），散發(fā)性急性丙型肝炎的潛伏期尚待研究臨床表現(xiàn)全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)可出現(xiàn)黃疸部分患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染實(shí)驗(yàn)室檢查ALT多呈輕度和中度升高，抗-HCV和HCVRNA陽性HCVRNA常在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT恢復(fù)正常而HCVRNA持續(xù)陽性者丙型肝炎防治指南36慢性丙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)有輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史抗HCV(+)和HCV-RNA(+)維持6個(gè)月以上伴ALT↑或ALT正常慢性丙肝患者癥狀的嚴(yán)重程度與肝臟病變的發(fā)展不成正比，即使沒有明顯癥狀，部分患者可能已經(jīng)出現(xiàn)肝纖維化，甚至早期肝硬化丙型肝炎防治指南37慢性丙肝各種肝外表現(xiàn)應(yīng)給予重視類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎扁平苔蘚腎小球腎炎混合型冷球蛋白血癥惡性淋巴瘤遲發(fā)性皮膚卟啉癥抑郁等精神癥狀丙型肝炎防治指南38全面落實(shí)丙肝篩查、診療流程

有利于院內(nèi)丙肝疾病的防控血液中心手術(shù)科室住院部透析中心健康體檢中心獻(xiàn)血者手術(shù)患者住院患者透析患者體檢者采血前HCV抗體檢測(cè)術(shù)前HCV抗體檢測(cè)住院時(shí)HCV抗體檢測(cè)初次透析前和透析療程中HCV抗體檢測(cè)重視HCV抗體檢測(cè)結(jié)果HCV抗體陽性者應(yīng)及早前往?？崎T診確診、治療39規(guī)范檢測(cè)、診斷是

邁向治愈丙肝的關(guān)鍵第一步篩查咨詢檢測(cè)評(píng)估治愈治療40慢性丙型肝炎的診斷途徑具有HCV感染高危因素或ALT增高者

檢測(cè)抗-HCV(EIA)丙型肝炎<5%丙型肝炎>95%?？漆t(yī)生評(píng)估和治療陰性陽性EIA=enzymeimmunoassayHCVRNA(viralload)和HCV基因型41丙肝必須規(guī)范治療

確保最終治愈42干擾素+利巴韋林丙肝是一種可治愈的疾病。美國、歐洲和中國的丙肝防治指南均明確指出：長效干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前最有效的丙肝治療方案之一，在足劑量足療程治療下，中國丙肝的治愈率可達(dá)70%～80%。43新的治療策略：RGT策略RGT策略：ResponseGuidedTherapy

治療中的應(yīng)答指導(dǎo)用藥可以更精確的預(yù)測(cè)治療轉(zhuǎn)歸，從而提高SVR率有助于對(duì)所有的慢性丙肝患者開展有針對(duì)性的個(gè)體化治療通過強(qiáng)化治療方案提高難治性患者的SVR率44RGT策略對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答的定義病毒學(xué)反應(yīng)定義RVR治療4周時(shí)，HCVRNA轉(zhuǎn)陰(<50IU/mL)EVRcEVR(完全EVR)治療4周時(shí)，HCVRNA陽性，但是12周時(shí)轉(zhuǎn)陰（低于檢測(cè)低限<50IU/mL）pEVR(部分EVR)治療12周時(shí)，HCVRNA陽性，但是相對(duì)于治療前基線下降≥2log10Non-EVR治療12周時(shí)，HCVRNA下降<2log10

值RVR，rapidvirologicalresponse=快速病毒學(xué)應(yīng)答EVR，earlyvirologicalresponse=早期病毒學(xué)應(yīng)答pEVR：partialEVRcEVR：completeEVR,SVR,SustainedVirologicalResponse

45RGT治療策略延長療程至72周cEVRHCVRNA(–)HCV基因型檢測(cè)HCV-1型HCV-2/3型聚乙二醇干擾素+利巴韋林800mg/天治療聚乙二醇干擾素+利巴韋林1000–1200mg/天治療非EVR下降<2logpEVR下降≥2log，HCVRNA(+)治療48周基線時(shí)RVR檢測(cè)(4周)EVR檢測(cè)(12周)延長療程或使用新的化合物RVRHCVRNA(–)非RVRHCVRNA(+)治療24周延長療程至48周46丙肝規(guī)范治療可以達(dá)到真正的病毒學(xué)治愈SwainMG,etal.Gastroenterology.2010.所有PEG-IFN治療后獲得SVR的患者，平均隨訪3.9年(0.8-7.1年)，超過