冠狀動(dòng)脈痙攣與缺血性心臟病

冠狀動(dòng)脈痙攣與缺血性心臟病認(rèn)識(shí)冠脈痙攣冠狀動(dòng)脈痙攣研究的歷史

19世紀(jì)初20世紀(jì)中期20世紀(jì)末至今1910年Osler認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，任何用力可引起心肌缺血和痙攣。1927年Gallavardin首先提出CAS可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈閉塞1951年P(guān)rizmental首次報(bào)道了變異型心絞痛發(fā)作時(shí)心電圖表現(xiàn)ST段抬高，提出是由于CAS所致。1973年Oliva

經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影、1977年Mescri的病理生理學(xué)觀察均支持隨著冠狀動(dòng)脈造影技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈痙攣也可發(fā)生于穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者。Bertrand報(bào)告心絞痛連續(xù)冠脈造影中CAS發(fā)生率達(dá)11.4％，新近AMI中20％有CAS18世紀(jì)中葉18世紀(jì)中葉病理學(xué)家在AMI猝死的患者尸檢中發(fā)現(xiàn)50～70％的AMI患者冠狀動(dòng)脈固定狹窄<50％。1845年Latham首先提出CAS可致心絞痛CAS高發(fā)病率臨床應(yīng)予關(guān)注2008年CASPAR試驗(yàn)：超過(guò)1/4的CAS患者無(wú)明顯的冠脈血管堵塞，其中約50%的患者存在明確的冠脈痙攣Frequencyofprovokedcoronaryarteryarterialspasmin1089patientsundergoingarteriographyNormalAtypicalchestpainExertionalanginaAnginaatrestRecentmyocardialinfarctOldmyocardialinfarctValvulardiseaseCardiomyopathyFromMichelECirculation1982,Vol65

No71299-1304AS59％CAS冠狀動(dòng)脈痙攣與缺血性心臟病心絞痛成因與CAS

CAS在安靜心絞痛、勞累性心絞痛及AMI等缺血性心臟病發(fā)生中發(fā)揮重要作用變異型心絞痛：心外膜冠脈劇烈收縮引起一過(guò)性血流下降CAS在冠脈微血管也可發(fā)生心肌內(nèi)微小冠脈痙攣不一定伴心肌耗氧量增加CAS部位易進(jìn)展為AS→血流量降低→血小板與纖溶系統(tǒng)活化→平滑肌細(xì)胞增殖

CAS可見(jiàn)于不同程度冠脈硬化部位，CAS部位與初期冠脈硬化部位相一致CAS為新型心肌梗死重要相關(guān)因素

冠狀動(dòng)脈痙攣與急性冠脈綜合征CAS是急性冠脈綜合癥重要誘發(fā)因素不穩(wěn)定斑塊破裂與CAS密切相關(guān)

CAS致纖維包膜應(yīng)力不均衡

斑塊破裂

交感神經(jīng)應(yīng)激性增高斑塊炎癥細(xì)胞激活

CAS纖維系統(tǒng)活性亢進(jìn)，纖溶活性下降，血小板及粘附因子活化，造成易血栓狀態(tài)，同時(shí)促進(jìn)血管收縮性增加

ACS防治中斑塊穩(wěn)定與CAS防治有重要臨床意義冠狀動(dòng)脈痙攣性心絞痛定義

由于冠狀動(dòng)脈痙攣所產(chǎn)生的心絞痛統(tǒng)稱為冠狀動(dòng)脈痙攣性心絞痛。心絞痛發(fā)作時(shí)ST段上升為特征的稱為變異型心絞痛。CAS在冠狀動(dòng)脈痙攣、安靜性心絞痛、勞力性心絞痛及AMI發(fā)揮了重要作用。臨床上把冠狀動(dòng)脈痙攣性心絞痛確定病例和可疑病例均診斷為冠狀動(dòng)脈痙攣性心絞痛。

引自日本冠狀動(dòng)脈痙攣心絞痛診斷與治療指南（JCS2008）冠狀動(dòng)脈痙攣非創(chuàng)傷性檢查Holter心電圖：胸痛ST變化檢出率20-30%無(wú)癥狀ST變化心電圖運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)（清晨)

陽(yáng)性判定：試驗(yàn)中或試驗(yàn)后至少2導(dǎo)聯(lián)ST＞0.1mv試驗(yàn)中或試驗(yàn)后至少2導(dǎo)聯(lián)ST＞0.1mv試驗(yàn)中或試驗(yàn)后出現(xiàn)安靜時(shí)無(wú)法見(jiàn)到的倒置u波

引自日本冠狀動(dòng)脈痙攣心絞痛診斷與治療指南（JCS2008）過(guò)度換氣負(fù)荷試驗(yàn)（清晨）陽(yáng)性判定：試驗(yàn)中或試驗(yàn)后至少2導(dǎo)聯(lián)ST＞0.1mv試驗(yàn)中或試驗(yàn)后至少2導(dǎo)聯(lián)ST＞0.1mv試驗(yàn)中或試驗(yàn)后出現(xiàn)安靜時(shí)無(wú)法見(jiàn)到的倒置u波引自日本冠狀動(dòng)脈痙攣心絞痛診斷與治療指南（JCS2008）冠狀動(dòng)脈痙攣非創(chuàng)傷性檢查冠狀動(dòng)脈痙攣非創(chuàng)傷性檢查放射性同位素心肌顯像其他：冷加壓試驗(yàn)精神應(yīng)激試驗(yàn)冠狀動(dòng)脈痙攣創(chuàng)傷性檢查

冠狀動(dòng)脈造影：Chahine診斷CAS三條標(biāo)準(zhǔn)（1985）冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)一過(guò)性狹窄冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄部位或正常管腔出現(xiàn)一過(guò)性完全阻塞應(yīng)用硝酸甘油或其它擴(kuò)血管藥物后可使狹窄或阻塞迅速消失，或痙攣?zhàn)孕薪獬卜掀渲袃身?xiàng)即可診斷為冠脈痙攣

冠狀動(dòng)脈造影藥物誘發(fā)試驗(yàn)大血管痙攣乙酰膽堿負(fù)荷試驗(yàn)麥角新堿誘發(fā)試驗(yàn)（副反應(yīng)較大，已不使用）微小血管痙攣冠脈內(nèi)藥物誘發(fā)負(fù)荷試驗(yàn)冠脈內(nèi)多普勒測(cè)定冠脈內(nèi)流速判斷冠脈微小血管痙攣乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)國(guó)際國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)如歐洲醫(yī)院乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)通行標(biāo)準(zhǔn)為在50-60μg的激發(fā)劑量下冠脈出現(xiàn)75%-90%的可逆性縮窄日本標(biāo)準(zhǔn)為在100μg的激發(fā)劑量下冠脈出現(xiàn)99%的可逆性縮窄男性,40歲.胸痛發(fā)作凌晨2-3時(shí),發(fā)作時(shí)心電圖Ⅱ,Ⅲ,AVF導(dǎo)聯(lián)ST段上抬，吸煙20支/日20年。馬來(lái)酸麥角新堿20ug右冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射,RCA完全閉塞。給予異舒吉后痙攣很快完全解除冠狀動(dòng)脈痙攣激發(fā)試驗(yàn)一例一個(gè)適合國(guó)人的乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)臨床癥狀（胸痛）和冠脈受激發(fā)收縮雙標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)比較，認(rèn)為國(guó)內(nèi)乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為在60μg的激發(fā)劑量下冠脈出現(xiàn)90%的可逆性縮窄伴胸痛（有或無(wú)心電圖改變）。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)國(guó)人是安全有效的

DoseprotocolsofacetylcholinetestinChinese；

ChineseMedicalJournal2004;117(10):1564-1566冠狀動(dòng)脈痙攣創(chuàng)傷性檢查冠脈靜脈竇乳酸值測(cè)定冠脈血管內(nèi)窺鏡冠脈內(nèi)超聲（IVUS）冠脈痙攣性心絞痛（CAS）的診斷流程

如因靜息、勞累、靜息及勞累時(shí)出現(xiàn)心絞痛樣癥狀，而懷疑CSA的話，則當(dāng)出現(xiàn)自發(fā)性心絞痛時(shí)實(shí)施心電圖、Holter心電圖等檢查缺血性心電圖改變陽(yáng)性缺血性心電圖改變臨界狀態(tài)缺血性心電圖改變陰性或者未進(jìn)行心電圖檢查于癥狀相關(guān)的明確的心肌缺血的證據(jù)或通過(guò)其他各種檢查證實(shí)冠脈痙攣的存在滿足下述參考項(xiàng)目中一種以上有有無(wú)無(wú)確定CSA懷疑CSA否定CSA參考項(xiàng)目：應(yīng)用硝酸酯類藥物后迅速消失的心絞痛發(fā)作，如果滿足以下4項(xiàng)中的任何一項(xiàng)，就懷疑冠狀動(dòng)脈痙攣。特別是夜間到清晨這段時(shí)間內(nèi)，靜息狀態(tài)下發(fā)生。2)證明運(yùn)動(dòng)耐受能力有顯著的日間變化(清晨運(yùn)動(dòng)能力下降)。3)過(guò)度換氣(呼吸)誘發(fā)發(fā)作。4)鈣離子拮抗劑能夠抑制發(fā)作，但是β受體阻滯劑不能抑制發(fā)作。引自日本冠狀動(dòng)脈痙攣性心絞痛診斷和治療指南（JCS2008）冠脈痙攣性心絞痛（CAS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考項(xiàng)目

應(yīng)用硝酸酯類藥物后迅速消失的心絞痛發(fā)作，如果滿足以下4項(xiàng)中的任何一項(xiàng)，就懷疑冠狀動(dòng)脈痙攣。

1.靜息狀態(tài)下發(fā)生，特別是夜間到清晨這段時(shí)間內(nèi)

2.運(yùn)動(dòng)耐受能力有顯著的日間變化(清晨運(yùn)動(dòng)能力下降)3.過(guò)度換氣(呼吸)誘發(fā)發(fā)作

4.鈣離子拮抗劑能夠抑制發(fā)作，但是β受體阻滯劑不能抑制發(fā)作引自日本冠狀動(dòng)脈痙攣心絞痛診斷與治療指南（JCS2008）冠脈痙攣性心絞痛（CAS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)冠脈痙攣性心絞痛確診

1.發(fā)作時(shí)ECG明顯缺血性變化者

2.發(fā)作時(shí)ECG臨界范圍，CAS藥物誘發(fā)試驗(yàn)或過(guò)度換氣負(fù)荷試驗(yàn)陽(yáng)性

3.發(fā)作時(shí)ECG陰性，CAS藥物誘發(fā)試驗(yàn)或過(guò)度換氣負(fù)荷試驗(yàn)陽(yáng)性

引自日本冠狀動(dòng)脈痙攣心絞痛診斷與治療指南（JCS2008）冠脈痙攣性心絞痛（CAS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)冠脈痙攣性心絞痛可疑

1.發(fā)作時(shí)ECG缺血性改變臨界范圍，通過(guò)各項(xiàng)檢查沒(méi)有觀察到明顯的心肌缺血表現(xiàn)或冠脈痙攣陽(yáng)性表現(xiàn)

2.發(fā)作時(shí)ECG變化為陰性或未行心電圖檢查，滿足參考項(xiàng)目一個(gè)以上，各項(xiàng)檢查無(wú)法證明明顯的心肌缺血表現(xiàn)或冠脈痙攣陽(yáng)性表現(xiàn)引自日本冠狀動(dòng)脈痙攣心絞痛診斷與治療指南（JCS2008）

變異型心絞痛

（Prinzmetal心絞痛血管痙攣性心絞痛）臨床特點(diǎn)無(wú)明確體力勞動(dòng)和情緒激動(dòng)誘因明顯時(shí)間節(jié)律性靜息時(shí)或午夜至凌晨發(fā)生長(zhǎng)時(shí)間的CAS可致AMI、惡性心律失?；蜮揽赡芘c體內(nèi)某些物質(zhì)功能達(dá)到一天峰值有關(guān)晨起α－受體占優(yōu)勢(shì)，易引起CAS午夜6pm中午6am甘油三酯

膽固醇

胰島素體溫FEV1促甲狀腺激素紅細(xì)胞血紅蛋白自然殺傷細(xì)胞活性血粘度血小板粘附兒茶酚胺峰值睪酮醛固酮皮質(zhì)素促卵泡素，促黃體素促腎上腺皮質(zhì)激素嗜酸性細(xì)胞褪黑激素催乳素淋巴細(xì)胞血小板白細(xì)胞胃酸分泌磷酸酯酶尿酸人體內(nèi)多種物質(zhì)功能達(dá)高峰的時(shí)間SmolenskyMHetal.ClinFocus1997;Suppl:1-15纖維蛋白

內(nèi)皮損傷慢性炎癥反應(yīng)植物神經(jīng)紊亂

吸煙是冠狀動(dòng)脈痙攣?zhàn)钪饕?/p>

危險(xiǎn)因素CAS可能是多種因素復(fù)雜作用的結(jié)果內(nèi)皮功能障礙：內(nèi)皮受損激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)炎癥“瀑布效應(yīng)”。炎癥促使NO和ET-1的失衡自主神經(jīng)對(duì)冠狀動(dòng)脈痙攣調(diào)節(jié)失衡氧化應(yīng)激：氧化誘導(dǎo)炎性細(xì)胞向內(nèi)皮下聚集，加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，致內(nèi)皮功能障礙。然而其機(jī)制尚未闡明，氧化應(yīng)激在CAS發(fā)病機(jī)制中的作用將備受關(guān)注多種復(fù)雜因素遺傳變異、胰島素抵抗、前列腺素分泌失調(diào)CAS的種族差異無(wú)器質(zhì)性病變急性冠脈綜合征德國(guó)白種人的調(diào)查表明:49%的患者乙酰膽堿實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性（JAmCollCardiol,2008）法國(guó)：16%（EurHeartJ,2001）日本人：79%（JCardiol,1999）CAS的一般治療戒煙控制血壓維持適當(dāng)?shù)捏w重糖耐量受損防治高脂血癥控制，改善內(nèi)皮功能避免過(guò)度勞累、精神壓力節(jié)制飲酒飲酒易誘發(fā)CASMg2+

藥物治療有效藥物：1.硝酸酯：提供NO供體，發(fā)作時(shí)應(yīng)用預(yù)防應(yīng)用選用長(zhǎng)效硝酸鹽2.CCB(氨氯地平，硫氮卓酮)：首選藥物，兩種CCB聯(lián)合應(yīng)用

CCB與硝酸鹽類藥物聯(lián)用3.尼可地爾：尼克酰胺衍生物，選擇性冠脈擴(kuò)張作用，對(duì)血液動(dòng)力學(xué)影響小注意藥物：1.β受體阻滯劑：氧耗量增加導(dǎo)致的心肌缺血是良好的適應(yīng)癥。傳統(tǒng)的β受體阻滯劑（α受體占優(yōu)勢(shì)），可導(dǎo)致CAS加重2.aspirin可能加重病情Rho激酶抑制劑冠脈內(nèi)使用可抑制痙攣Jcardiol004;44:161-164法舒地爾治療對(duì)于預(yù)防乙酰膽堿引起的冠狀動(dòng)脈痙攣和心絞痛病人心肌缺血有效，不影響全身血流動(dòng)力學(xué)或基線冠狀動(dòng)脈血流量。建議Rho激酶抑制劑是冠狀動(dòng)脈痙攣引起缺血性冠狀動(dòng)脈綜合征新的治療干預(yù)MasumotoA.Circulation.2002Apr2;105(13):1545-7尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Rho激酶抑制劑治療進(jìn)展鎂的缺乏可能在CAS中起作用,長(zhǎng)期補(bǔ)充鎂劑,可能有預(yù)防效果他汀類藥通過(guò)激活內(nèi)皮eNOS改善內(nèi)皮功能,可用于CAS的治療CASAPUAPACSNSTEMISTEMI

SMICMSACAS特殊臨床表現(xiàn)3.2.4.

1.1973年Kenp典型勞累型心絞痛、CAG正常

CAG正常的心絞痛綜合征

1983年Opherk病變可能在冠狀動(dòng)脈的心肌內(nèi)分支“心臟X綜合征”1991年Cannon冠狀動(dòng)脈微血管痙攣所致“冠狀微血管性心絞痛”目前觀點(diǎn)小冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張儲(chǔ)備功能減低及冠狀動(dòng)脈痙攣痙攣部位在CAG不能顯影的冠狀前小動(dòng)脈心理和精神因素是重要影響因素冠狀微血管性心絞痛與CAS冠狀動(dòng)脈痙攣特殊臨床表現(xiàn)治療診斷多見(jiàn)于年輕或中年女性，常無(wú)CAD危險(xiǎn)因素。臨床依據(jù)：有典型或不典型勞累型心絞痛，EET“+”或MPI顯示心肌缺血證據(jù)而CAG正常者則予以診斷。與非心源性胸痛如胸膜炎、反流性食道炎、肋間神經(jīng)痛及心臟神經(jīng)官能癥和主動(dòng)脈夾層及肥厚性心肌病等疾病相鑒別。尚無(wú)特異方法。藥物治療以緩解心絞痛和改善冠脈微循環(huán)為主。CCB如硝苯地平或硫氮唑酮可改善心肌血流灌注，尼索地平有擴(kuò)張冠脈心肌內(nèi)分支療效。β-blocker用于微血管性心絞痛有效。硝酸鹽類能改善部分患者癥狀，但不能提高運(yùn)動(dòng)耐量。冠狀微血管性心絞痛的鑒別診斷和治療法舒地爾對(duì)心血管病的作用JAmCollCardiol2003;41:15-19結(jié)論：法舒地爾可以減輕冠狀微血管痙攣后心肌缺血的癥狀，提示Rho激酶抑制劑作為治療微血管性心絞痛可能是一個(gè)新的治療方案。無(wú)癥狀心肌缺血冠狀動(dòng)脈痙攣特殊臨床表現(xiàn)SMI發(fā)病率SMIMI后或心絞痛，可無(wú)臨床癥狀SMIAP勞累誘發(fā)心肌缺血的75%UAP：84%AMI：30%預(yù)后MI后無(wú)癥狀、

EET“一”1年病死率為2-3%

（猝死占0.7%）

EET“+”1年死亡率27%

（猝死率16%）SMI與有癥狀心肌缺血無(wú)病理生理意義區(qū)別發(fā)生率高：SMI與有癥狀心肌缺血比約為4~5：1易忽視，更具潛在危險(xiǎn)嚴(yán)重心律失常比例高，可能與SMI不被感知，導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間心肌缺血有關(guān)糖尿病患者中，SMI是預(yù)測(cè)MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素SMI發(fā)病機(jī)制基本與有癥狀心肌缺血相同不同之處：缺血程度輕，未達(dá)痛閾痛閾個(gè)體差

SMI早期，體內(nèi)內(nèi)啡肽、腦啡肽增高，具有鎮(zhèn)痛作用心肌的缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制（心肌頓抑、心肌冬眠）患者情緒和性格原因精神心理因素異常比例大，CAS在發(fā)病機(jī)制中占重要地位易患人群>60y老年人冠心病合并糖尿病患者高血壓患者M(jìn)I后患者CABG術(shù)后病人長(zhǎng)期精神緊張患者SMI防治措施β-blocker抗血小板藥aspirinCCB他汀類ＰＣＩ無(wú)復(fù)流現(xiàn)象臨床見(jiàn)于再灌注治療

STEMI－PCI術(shù)發(fā)病率5%－50%

溶栓治療

PTCA

冠脈旋切、旋磨術(shù)

BACG預(yù)后：住院死亡率和MI再發(fā)生率增加5-10倍

PPCI獲益顯著減少持續(xù)性無(wú)復(fù)流可引起左室重構(gòu)冠狀動(dòng)脈痙攣特殊臨床表現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象機(jī)制冠脈遠(yuǎn)端栓塞缺血性損傷再灌注損傷內(nèi)皮細(xì)胞損傷中性粒細(xì)胞聚集釋放縮血管素血小板活化

Na＋/H+泵交換細(xì)胞內(nèi)Na+鈣超載血管平滑肌收縮個(gè)體差異遺傳DM-PPCI高膽固醇血癥AMI應(yīng)激高血糖無(wú)復(fù)流藥物治療硝普鈉NO供體維拉帕米ＣＣＢ逆轉(zhuǎn)ＰＰＣＩ無(wú)復(fù)流腺苷拮抗血小板中性粒細(xì)胞鈣超載ＲＯＳ導(dǎo)致血管擴(kuò)張?zhí)堑鞍譏IbIIIa受體阻斷劑Rho抑制劑有臨床應(yīng)用前景冠狀動(dòng)脈痙攣特殊臨床表現(xiàn)

冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后CAS

術(shù)前后內(nèi)源性血管收縮物質(zhì)產(chǎn)生、外源性兒茶酚胺及血管收縮藥致冠脈易痙攣狀態(tài)圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定CAS可使患者陷入致死狀態(tài)具有反復(fù)發(fā)生特征治療：硝酸鹽類、CCB、K+通道開放劑（尼可地爾）、Rho激酶抑制劑（有前途藥物）非藥物治療：IABP、非體外循環(huán)CABG、血管橋的選擇我們的研究“973”項(xiàng)目旨在深入研究冠脈痙攣分子機(jī)制在已建立的血管痙攣模型中，就ROS、eNOS/NO/PKG、RhoA/ROCK、交感神經(jīng)nNOS、L-Ca2+通道、BKca離子通道等方面展開探討，并已取得一些成果。為RhoK受體阻斷劑及中藥通絡(luò)方劑對(duì)防治冠脈痙攣提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。Email:zenghetao@Tel家重點(diǎn)研究發(fā)展計(jì)劃“973”課題課題編號(hào)：2005CB523310小型豬通心絡(luò)干預(yù)研究

冠脈造影結(jié)果

普通飲食組TXL干預(yù)組別血管段陽(yáng)性陰性通心絡(luò)組122(17％）

10（83％）對(duì)照組12