HBV特殊人群的處理

HBV感染特殊人群的處理中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科李智偉主要內(nèi)容治療失敗HBV感染者的處理特殊疾病狀態(tài)HBV感染者的處理特殊生理狀態(tài)HBV感染者的處理

抗HBV藥物治療12周HBVDNA載量下降不超過(guò)1.0log10IU/ml原發(fā)無(wú)應(yīng)答持續(xù)抗HBV藥物治療超過(guò)24周HBVDNA載量下降超過(guò)1.0log10IU/ml，但仍無(wú)法下降到PCR檢測(cè)不可測(cè)水平正在接受抗HBV藥物治療患者HBVDNA載量從最低值上升超過(guò)1.0log10IU/ml，并復(fù)查確認(rèn)病毒學(xué)突破治療失敗〔TreatmentFailure〕

的三種類型——2012EASL定義局部應(yīng)答EASL.JHepatol原發(fā)無(wú)應(yīng)答與局部應(yīng)答的原因在較新的抗病毒藥物〔如ETV和TDF〕治療的患者中，原發(fā)無(wú)應(yīng)答已很少見，但在ADV治療患者中仍可高達(dá)20%ZoulimF.Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.2011;8:366–367.ZoulimF,etal.JournalofHepatology2012:S112–S122.耐藥發(fā)生早期依從性差抗病毒能力弱原發(fā)無(wú)應(yīng)答與局部應(yīng)答的原因原發(fā)無(wú)應(yīng)答發(fā)生后的處理

——EASL2012意見Inpatientswithprimarynon-responsetoanyNA,itisimportanttocheckforcompliance.Inacompliantpatientwithaprimarynon-response,genotypingofHBVstrainsforidenti?cationofpossibleresistancemutationsmayhelpinformulatingarescuestrategythatmustreasonablybebasedonanearlychangetoamorepotentdrugthatisactiveagainsttheresistantHBVvariant(B1).依從性是首先要檢查的原因通過(guò)耐藥基因檢測(cè)制定挽救策略換用更強(qiáng)效的抗病毒藥物EASL.JHepatol原發(fā)無(wú)應(yīng)答的處理對(duì)于NA標(biāo)準(zhǔn)治療后原發(fā)性無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療原發(fā)無(wú)應(yīng)答常見于ADV治療，發(fā)生率約10～20%。在NUC初治患者中，假設(shè)對(duì)ADV原發(fā)無(wú)應(yīng)答，推薦迅速轉(zhuǎn)換為ETV或TDF經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)普通IFNα或PEGIFNα治療無(wú)應(yīng)答者，假設(shè)有治療指征可以選用核苷〔酸〕類似物再治療局部應(yīng)答的處理

EASL與APASL的建議Inpatientsreceivinglamivudineortelbivudine(drugswithalowgeneticbarriertoresistance)withapartialvirologicalresponseatweek24orinpatientsreceivingadefovir(moderatelypotentdrugthatengendersrelativelylateemergenceofresistance)withapartialresponseatweek48,

changetoamorepotentdrug(entecavirortenofovir),preferentiallywithoutcross-resistance,isrecommended(A1).EASL：無(wú)論是LAM/LdT治療24周時(shí)的局部應(yīng)答，還是ADV治療48周時(shí)的局部應(yīng)答，EASL2012指南推薦的方案均為換用更強(qiáng)效的無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的藥物〔ETV或TDF〕EASL.JHepatolAPASL:

Forprimarytreatmentfailure(mo3)orsuboptimalresponse(mo6),stopandswitchtoamorepotentNucoradd-onaNucwithoutcrossresistanceifLAM,LdTorADVwasused(IIIA)局部應(yīng)答患者的處理局部應(yīng)答患者也應(yīng)檢查依從性LAM或LdT等低耐藥基因屏障藥物治療24周局部應(yīng)答者，應(yīng)換用更強(qiáng)效的藥物〔ETV或TDF〕，無(wú)交叉耐藥者優(yōu)先療效中等、耐藥相對(duì)遲發(fā)藥物如ADV，治療48周局部應(yīng)答患者，應(yīng)換用更強(qiáng)效藥物〔ETV或TDF〕，無(wú)交叉耐藥者優(yōu)先強(qiáng)效、高耐藥基因屏障藥物如ETV和TDF，治療48周局部應(yīng)答者的管理還有爭(zhēng)議，HBV-DNA持續(xù)下降者可繼續(xù)治療，因長(zhǎng)期治療病毒學(xué)應(yīng)答率增加、耐藥風(fēng)險(xiǎn)很低

24周HBsAg定量HBeAg陽(yáng)性患者延長(zhǎng)治療至72周≥20000IU/mL，且HBVDNA≥5.0lgcopies/mL聯(lián)合/改用核苷(酸)類似物≤1500IU/mL1500-20000IU/mL如未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但HBeAg定量持續(xù)下降《專家建議》推薦HBsAg定量指導(dǎo)的RGT治療策略—HBeAg陽(yáng)性48周標(biāo)準(zhǔn)治療萬(wàn)謨彬,等.中華傳染病雜志2010.HBVDNA轉(zhuǎn)陰，但HBsAg下降不明顯聚乙二醇干擾素聯(lián)合核苷(酸)類似物治療HBVDNA轉(zhuǎn)陰，且HBsAg消失停用核苷(酸)類似物，聚乙二醇干擾素治療至72周停用聚乙二醇干擾素，繼續(xù)核苷(酸)類似物長(zhǎng)期治療24周24周治療應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎患者**聚乙二醇干擾素治療24周時(shí)，HBeAg定量≥100PEIU/mL或HBsAg定量≥20000IU/mL,且HBVDNA≥5.0lgcopies/mL的HBeAg陽(yáng)性患者；以及HBsAg下降≤1lgIU/mL的HBeAg陰性患者，建議聯(lián)合核苷(酸)類似物治療HBsAg定量指導(dǎo)的RGT治療策略

——聚乙二醇干擾素聯(lián)合NA的治療耐藥患者的治療發(fā)生耐藥時(shí)，應(yīng)用無(wú)交叉耐藥的最有效的抗病毒藥物進(jìn)行挽救治療，嚴(yán)格防止低基因屏障藥物〔LAM、LdT、ADV〕序貫單藥治療，以將多藥耐藥變異的風(fēng)險(xiǎn)降到最低

LAM耐藥換用TDF和加用TDF同樣有效；假設(shè)沒(méi)有TDF，加用ADVADV耐藥假設(shè)在應(yīng)用ADV之前未接受過(guò)NUC治療，換用ETV或TDF，高病毒載量患者優(yōu)先考慮ETV；既往為L(zhǎng)AM耐藥者，換用TDF并加用核苷類似物L(fēng)dT耐藥優(yōu)先考慮換用或加用TDF；假設(shè)沒(méi)有TDF，加用ADVETV耐藥很少見，可換用或加用TDF；假設(shè)沒(méi)有TDF，加用ADVTDF耐藥相關(guān)經(jīng)驗(yàn)缺乏，不過(guò)加用ETV、LdT、LAM或ETC應(yīng)該是合理的假設(shè)患者既往未用LAM治療，換用ETV，假設(shè)患者為L(zhǎng)AM耐藥，首選加用ETV代償期肝硬化的治療HBV-DNA陽(yáng)性的代償期肝硬化患者必須考慮治療〔即便ALT正?！掣斡不颊咝枰L(zhǎng)期治療，并仔細(xì)監(jiān)測(cè)耐藥和肝炎發(fā)作的發(fā)生長(zhǎng)期和充分抑制HBV-DNA能夠穩(wěn)定患者的使肝纖維化和肝硬化逆轉(zhuǎn)和消退，預(yù)防發(fā)生失代償，但還有開展HCC的危險(xiǎn)NUC應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期使用，ETV或TDF是首選，因?yàn)樗鼈兛共《咀饔脧?qiáng)、耐藥風(fēng)險(xiǎn)很低。不應(yīng)使用LAM聚乙二醇干擾素可以用于治療肝硬化代償期患者，但聚乙二醇干擾素可能增加代償期肝硬化患者細(xì)菌感染和肝臟失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)失代償性肝病對(duì)伴有明顯的肝功能失代償或即將發(fā)生肝功能失代償?shù)幕颊邞?yīng)選擇ETV或TDF(IA)。初治患者也可使用LdT,LAM或ADV治療(IB)治療時(shí)需監(jiān)測(cè)腎功能及乳酸酸中毒，尤其是終末期肝病模型(MELD)評(píng)分>20分的患者(IIIA

)?盡早開始治療?IFN禁忌使用失代償期肝硬化的治療不管HBV-DNA水平如何，失代償肝硬化患者都需要抗病毒治療。HBV-DNA陽(yáng)性的患者那么需用立即接受NAs抗病毒治療推薦選擇ETV或TDF進(jìn)行終生治療，禁忌使用IFN類藥物

接受治療失代償性肝硬化(MELD評(píng)分>20)患者，尤其是應(yīng)用恩替卡韋者應(yīng)注意乳酸性酸中毒肌酐去除率<50毫升/分鐘的患者都需要調(diào)整NAs的劑量控制病毒復(fù)制后，可獲得顯著的臨床改善，或可防止肝移植。但具有高Child-Pugh或MELD評(píng)分的疾病晚期患者仍可能需要肝移植即使在NAs有效治療患者肝癌的風(fēng)險(xiǎn)仍很高,應(yīng)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè) 透析和腎臟移植患者的處理IFN或NAs可以用于腎功能障礙的慢乙肝患者。所有的藥物，尤其是NAs應(yīng)該調(diào)整劑量(A1)和謹(jǐn)慎使用腎損害患者(B1)不推薦替諾福韋用于未進(jìn)行血液透析，肌酐去除率<10毫升/分鐘的患者 抗病毒治療期間應(yīng)該監(jiān)測(cè)腎臟功能 應(yīng)有效控制高血壓和糖尿病 腎移植患者使用干擾素應(yīng)防止急性排斥的風(fēng)險(xiǎn) 每個(gè)HBsAg陽(yáng)性的腎移植和免疫抑制藥物治療患者均應(yīng)該接受抗HBV預(yù)防與NAs治療 HCC治療前后的處理對(duì)于HBVDNA高于2000IU/ml的患者在肝癌治療前后應(yīng)該使用核苷〔酸〕類藥物進(jìn)行抗病毒治療，如同未開展成肝癌的慢性乙肝患者一樣進(jìn)行處理(IIIB)肝癌患者在接受動(dòng)脈化療栓塞治療前應(yīng)開始核苷〔酸〕類藥物抗病毒治療(IIA)預(yù)防肝移植后乙型肝炎的復(fù)發(fā)HBV感染復(fù)發(fā)在肝臟移植前已是一個(gè)主要問(wèn)題建議所有接受肝移植HBsAg陽(yáng)性的乙肝相關(guān)的終末期肝臟疾病或肝細(xì)胞性肝癌患者,在移植前應(yīng)用高耐藥屏障的NAs治療使HBVDNA到達(dá)最低的水平 拉米夫定和/或阿德福韋結(jié)合乙肝免疫球蛋白(HBIg)減低移植物感染的風(fēng)險(xiǎn)至10%以下 短療程和低劑量的HBIg和其他形式的預(yù)防措施,包括替諾福韋和恩曲他濱或恩替卡韋單藥療法，正在研究中 肝移植患者的治療所有等待肝移植且能檢測(cè)到HBVDNA的患者均應(yīng)給予核苷〔酸〕類藥物治療(IIA)LAM聯(lián)合低劑量HIBG〔第1周，400～800IU，肌肉注射，每日1次；以后需長(zhǎng)期給予，400～800IU，每月1次〕可平安有效地預(yù)防HBV再感染(IIA)。亦可考慮LAM聯(lián)合ADV或者ETV進(jìn)行預(yù)防(IIA)。肝移植患者的治療肝移植術(shù)至少1年后，以ADV替代HBIG進(jìn)行預(yù)防，可獲得平安而經(jīng)濟(jì)的預(yù)防效果(IIA)。對(duì)于被認(rèn)為是“低風(fēng)險(xiǎn)”的患者，也可考慮在肝移植術(shù)后的后期改為L(zhǎng)AM單獨(dú)治療(IA)抗-HBc陽(yáng)性供體的處理未感染過(guò)HBV的患者，假設(shè)接受抗-HBc陽(yáng)性供體的肝臟，那么應(yīng)長(zhǎng)期使用LAM或HBIG進(jìn)行預(yù)防(ⅢA)。免疫抑制劑或化療患者的治療在HBsAg陽(yáng)性病人接受化療或免疫抑制治療尤其是如果給美羅華單獨(dú)或聯(lián)合皮質(zhì)激素治療時(shí)的HBV活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)高所有化療和免疫抑制治療患者開始治療之前應(yīng)進(jìn)行HBsAg和anti-HBc篩查(A1)HBsAg陽(yáng)性的化療和免疫抑制療法的患者應(yīng)在治療前檢測(cè)HBVDNA水平并進(jìn)行NAs治療 使用拉米夫定預(yù)防性治療,可滿足低HBVDNA

(<2000IU/ml)載量患者的需要 接受免疫抑制劑或化療患者的處理接受免疫抑制治療或化療之前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行HBsAg篩查(IVA)。假設(shè)HBsAg陽(yáng)性，有臨床適應(yīng)證(IA)那么可開始口服核苷〔酸〕類藥物治療。或者在免疫抑制治療或化療開始前即以LAM進(jìn)行預(yù)防性治療，并持續(xù)至免疫抑制治療或化療結(jié)束后至少6個(gè)月(IA)。恩替卡韋和替諾福韋也可用于預(yù)防性治療(IIIA)。接受生物制劑*或皮質(zhì)激素治療患者的處理需要篩選抗-HBc，假設(shè)為陽(yáng)性那么需要密切監(jiān)測(cè)HBVDNA水平(IIIA)，一旦呈陽(yáng)性那么應(yīng)用核苷〔酸〕類藥物進(jìn)行抗病毒治療。*抗CD20或TNFα等合并HIV感染者的處理HIV陽(yáng)性的CHB患者HAART前具有高的肝硬化風(fēng)險(xiǎn)和更高的肝細(xì)胞肝癌危險(xiǎn)治療的適應(yīng)癥同HIV陰性患者,根據(jù)病毒DNA含量,血清ALT水平和組織學(xué)病變建議長(zhǎng)期應(yīng)用替諾福韋聯(lián)合恩曲他濱或拉米夫定治療HIV和HBV共同感染者禁忌使用拉米夫定、恩替卡韋和泰諾福韋單一藥物控制HBV感染，因其增加對(duì)HIV耐藥風(fēng)險(xiǎn)與最近的HIV的指導(dǎo)方針相同,建議大多數(shù)HIV和HBV共同感染患者應(yīng)該同時(shí)治療HBV和HIV

合并HIV感染者的處理包括TDF+FTC/LAM在內(nèi)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥，是大多數(shù)HIV合并感染HBV患者的主要治療方式如果CD4>500cells/ml而目前不需要進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的情況下，可以選擇ADV或者PegIFN治療(IIA)合并HCV或HDV感染在同時(shí)存在HCV或HDV感染的患者，應(yīng)注意鑒別哪一種病毒引起的肝損害為主，并按照相應(yīng)的單獨(dú)感染的治療方案給予治療(III)。HBV與HDV共同感染HBV-HDV共同感染更易發(fā)生重型肝炎慢性HBV患者感染HDV后急性肝炎少見,70-90%表現(xiàn)為慢性肝炎持續(xù)的HDV復(fù)制導(dǎo)致肝硬化和肝癌的比率是4%和2.8%25-40%接受治療的患者有HDVRNA檢測(cè)不到、組織學(xué)改善、甚至HBsAg消失的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答改變PEG-IFN是唯一對(duì)HDV有效的藥物，治療后應(yīng)3-6個(gè)月檢測(cè)HDVRNA療程應(yīng)在1年以上，延長(zhǎng)療程或許有益，最適合的療程還無(wú)法確定雖然NAs對(duì)HDV無(wú)效，但控制HBVDNA在2000IU/ml可能是需要的

HBV與HCV共同感染患者HBV合并HCV感染者肝臟疾病進(jìn)展和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加

患者通常應(yīng)該接受治療抗丙肝病毒治療SVR率與HCV單一感染者相同 有必要監(jiān)測(cè)HBVDNA，必要時(shí)給予NUC治療育齡婦女的處理HBV感染的育齡婦女如沒(méi)有進(jìn)展的纖維化,可以謹(jǐn)慎地推遲治療,直到孩子出生(C1) HBV感染的育齡婦女有進(jìn)展的纖維化或肝硬化并有生育意愿的，可嘗試使用干擾素治療以實(shí)現(xiàn)有限的療程(C1〕意外懷孕的孕婦抗HBV療