大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及萬古霉素類藥理學37x

1第三十七章

大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類

及萬古霉素類2第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）抗生素是一組由2個脫氧糖分子與一個含14~16個碳原子大脂肪族內(nèi)酯環(huán)構成的具有相似抗菌作用的一類化合物。3藥物分類14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類天然：紅霉素（erythromycin）半合成：克拉霉素（clarithromycin）羅紅霉素（roxithromycin）

15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類半合成：阿奇霉素（azithromycin）16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類天然：交沙霉素（josamycin）半合成：羅他霉素（rokitamycin)4一、抗菌作用抗菌譜：通常起抑菌作用，高濃度為殺菌劑

1.天然：抗菌譜略廣于青霉素，對需氧G+菌、G－菌抗菌作用強，對螺旋體、支原體、立克次體、衣原體等有良好的作用。2.半合成：抗菌譜擴大，對某些G－菌如流感桿菌、卡他莫拉菌等有效；增強對厭氧菌、空腸彎曲菌、軍團菌、弓形蟲、衣原體和支原體等的作用。一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點5(一)抗菌作用作用機制

不可逆地與細菌核糖體50S亞基的23S核糖體（23SrRNA）的特殊靶位結合，阻斷轉(zhuǎn)肽作用，并干擾mRNA移位，促使未成熟肽鏈自肽酰t-RNA脫離，抑制肽鏈延伸，而選擇性抑制細菌蛋白質(zhì)合成，對哺乳動物核糖體無影響。一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點67一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點（二）耐藥性靶位點修飾：細菌核糖體23SrRNA結合位點腺嘌呤殘基雙甲基化滅活酶的產(chǎn)生：紅霉素酯酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶主動外排系統(tǒng)增強核糖體突變：核糖體23SrRNA點突變及核糖體蛋白突變

細菌對本類各藥間有不完全交叉耐藥性8一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點（三）體內(nèi)過程天然大環(huán)內(nèi)酯類抗生素吸收：堿性抗生素，不耐酸，口服多用腸溶片或酯化產(chǎn)物；分布：廣泛分布于各種組織和體液中，血中藥物濃度低；肝臟代謝，膽汁排泄。9一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點（三）體內(nèi)過程半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高；血液、體液及組織細胞內(nèi)藥物濃度高；血中藥物濃度低；血漿t1/2長；經(jīng)膽汁和腎臟排泄。10一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點（四）臨床應用鏈球菌感染耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染和對青霉素過敏者衣原體及支原體感染治療軍團菌病，白喉，百日咳、皮膚軟組織感染等11一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點（五）不良反應胃腸道反應：半合成藥物胃腸反應輕微；耳毒性>4.0g/d，聽力下降，前庭功能受損，老年及腎功能不良者慎用心臟毒性：靜脈滴注過快時易發(fā)生LQTS；肝損害：膽汁淤積，肝功能不良者禁用紅霉素變態(tài)反應二重感染（superinfections）12一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點（六）藥物相互作用拮抗克林霉素、林可霉素、氯霉素作用；抑制多種藥物代謝：抑制茶堿、卡馬西平代謝，血藥濃度異常升高；抑制華法林代謝，延長凝血時間；促進環(huán)孢霉素吸收，并干擾其代謝，引起腹痛、高血壓及肝功能障礙等癥狀；增加地高辛肝腸循環(huán)，體內(nèi)存留時間延長。13二、常用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素代表藥物紅霉素（erythromycin）克拉霉素（clarithromycin）阿奇霉素（azithromycin）泰利霉素（telithromycin）14紅霉素（erythromycin）15紅霉素（erythromycin）抗菌譜比青霉素略廣，耐藥菌株較多;不耐酸，口服制劑為腸溶片;能擴散入前列腺，聚積在肝臟和巨噬細胞，腦膜有炎癥時，可進入腦脊液;首選用于治療軍團菌病、白喉帶菌者、支原體肺炎、沙眼衣原體所致嬰兒肺炎及結腸炎、彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎；妊娠期治療泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染的一線藥。16抗菌活性為大環(huán)內(nèi)酯類中最強者，對需氧G+球菌、嗜肺軍團菌，肺炎衣原體抗菌活性最強；口服易吸收，組織分布廣，但首過消除明顯；臨床應用：用于敏感菌所致呼吸系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染；對支原體肺炎、衣原體或不明原因的非淋球菌性尿道炎、陰道炎療效好；可用于治療軍團菌病、白喉及百日咳；防治幽門螺桿菌感染，治療消化性潰瘍；是治療艾滋病患者感染的首選藥物；不良反應少，耐受性好?？死顾兀╟larithromycin，甲紅霉素）17阿奇霉素(azithromycin)半合成抗生素，抗菌譜廣，抗菌活性強，對某些細菌有殺菌作用，對G＋菌，G－菌、厭氧菌、支原體、衣原體、螺旋體、弓形體等作用強，對肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強的；具有明顯的抗生素后效應；組織穿透力強，t1/2長；用于敏感菌所致的較嚴重的呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系統(tǒng)感染；常見胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，可致肝功能異常，肝功能不良者慎用。18泰利霉素（telithromycin）酮內(nèi)酯類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌作用強，低耐藥性的特點，對耐多種抗生素的致病菌具有很強的抗菌活性。作用機制與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似，但與細菌核糖體的結合力強。主要用于治療呼吸系統(tǒng)感染，包括社區(qū)獲得性肺炎，慢性支氣管炎急性加劇，急性上頜竇炎，咽炎和扁桃體炎等。不良反應輕，耐受性好。19第二節(jié)林可霉素類

化學結構與大環(huán)內(nèi)酯類不同，但抗菌譜相似，一般情況下為抑菌性抗生素，高濃度下對敏感菌有殺菌作用。林可霉素（lincomycin）克林霉素(clindamycin)20第二節(jié)林可霉素類一、抗菌作用抗菌譜：抗厭氧菌效果好，對G＋菌，G－厭氧菌均有效，對G－需氧菌無效；抗菌機制：與核糖體50S亞基結合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶的活性，阻止肽鏈延伸和70S亞基始動復合體形成而抑制細菌蛋白質(zhì)合成；與大環(huán)內(nèi)酯類競爭結合部位，不宜合用。21第二節(jié)林可霉素類二、耐藥機制核糖體結合點改變：核糖體結合點突變或甲基化修飾藥物酶解滅活：與大環(huán)內(nèi)酯類存在交叉耐藥三、體內(nèi)過程口服吸收好，廣泛分布于組織和體液，骨組織中濃度高，不易透過血腦屏障22第二節(jié)林可霉素類四、臨床應用金黃色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎、敏感菌所致呼吸道感染、敗血癥、軟組織感染、心內(nèi)膜炎等；厭氧菌感染引起的腹腔、盆腔感染；外用治療G+菌引起的化膿性感染。五、不良反應

胃腸道反應和菌群失調(diào)；二重感染；偶見過敏反應和肝功能異常、黃疸等。23第三節(jié)萬古霉素類代表藥物：

萬古霉素(vancomycin)去甲萬古霉素（norvancomycin）替考拉寧(teicoplanin)24第三節(jié)萬古霉素類一、抗菌作用對G+菌，特別是G+球菌殺菌作用強大；對敏感的葡萄球菌和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌（MRSE）有強大的殺菌作用；去甲萬古霉素是抗脆弱擬桿菌作用最強的抗生素；抗菌機制：牢固地結合到敏感菌細胞壁前體肽聚糖五肽末端，阻斷構成細菌細胞壁的高分子肽聚糖合成，抑制細胞壁形成——速效殺菌劑。25第三節(jié)萬古霉素類二、耐藥性腸球菌：產(chǎn)生修飾細胞壁前體肽聚糖的酶金黃色葡萄球菌：多種機制介導

①細胞壁增厚②細胞壁成分改變③青霉素結合蛋白（PBPs）變化④耐藥質(zhì)粒傳遞26第三節(jié)萬古霉素類三、臨床應用一般不作為一線藥應用；僅用于嚴重耐藥的G+菌感染，特別是MRSA和MRSE感染和耐青霉素的肺炎鏈球菌感染；對青霉素聯(lián)合氨基糖苷類治療失敗的腸球菌、鏈球菌心內(nèi)膜炎有效；難辯性梭菌性偽膜性結腸炎，替考拉寧療效最好。27第三節(jié)萬古霉素類四、體內(nèi)過程

口服不易吸收，肌肉注射引起疼痛與組織壞死，多靜脈給藥；藥物主要分布在各種體液中，可進入骨組織，腦膜炎癥可進入腦脊液。五、不良反應

耳毒性、腎毒性、變態(tài)反應。禁止與堿性溶液配伍，與重金屬接觸；禁止與具有耳、腎毒性的藥物合用；靜脈滴注液中不宜加氯霉素、甾體激素，甲氧苯青霉素等，以免產(chǎn)生沉淀。28大綱要求掌握大環(huán)內(nèi)酯類共性（抗菌譜、抗菌作用機制、細菌耐藥機制、臨床應用和主要不良反應）掌握紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素等藥物的作用特點、臨床應用和主要的不良反應掌握林可霉素類和萬古霉素類的作用特點、主要的臨床應用和不良反應29A型題1.下列關于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素描述錯誤的是

A.抗菌譜相似B.在堿性環(huán)境中抗菌作用減弱C.在酸性環(huán)境中抗菌作用減弱D.與細菌核糖體50S亞基結合，抑制細菌蛋白質(zhì)合成E.本類藥物間有不完全交叉耐藥2.對肺炎支原體作用最強的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是

A.羅紅霉素B.吉他霉素C.交沙霉素D.阿奇霉素Ｅ.紅霉素答案30A型題3.軍團菌感染應首選

A.青霉素B.鏈霉素C.土霉素D.四環(huán)素Ｅ.紅霉素4.大環(huán)內(nèi)酯類藥物對下列哪類細菌所致感染無效

A.溶血鏈球菌B.流感桿菌C.大腸桿菌和變形桿菌D.軍團菌Ｅ.衣原體和支原體5.支原體肺炎首選藥物

A.林可霉素B.氨芐西林C.紅霉素D.頭孢唑啉C.青霉素答案31A型題6.紅霉素在何種組織中的濃度最高

A.骨髓B.膽汁C.肺D.腎臟E.腸道7.容易滲透到骨組織中，對急、慢性骨髓炎療效好的藥物是

A.羅紅霉素B.萬古霉素C.林可霉素D.慶大霉素E.克拉維酸8.下列哪種藥物對克林霉素所致假膜性腸炎有較好療效

A.紅霉素B.林可霉素C.萬古霉素D.青霉素E.氯霉素答案32A型題9.紅霉素和林可霉素合用可

A.降低毒性B.增強抗菌活性C.擴大抗菌譜D.競爭結合部位產(chǎn)生拮抗作用E.降低細菌耐藥性10.紅霉素的作用是

A.抑制細菌蛋白質(zhì)合成而抑菌B.抑制細菌蛋白質(zhì)合成而殺菌

C.抑制細菌細胞膜合成而抑菌D.抑制細菌細胞膜合成而殺菌E.抑制細菌蛋白質(zhì)合成既可殺菌又可抑菌答案33B型題問題11～15A.青霉素B.舒巴坦C.紅霉素D.林可霉素E.萬古霉素11.可用于抗生素引起的假膜性腸炎12.屬

-內(nèi)酰胺酶抑制劑13.預防感染性心內(nèi)膜炎可用14.急性骨髓炎可用15.軍團菌感染可用答案34B型題問題16~20A.紅霉素B.吉他霉素C.克林霉素D.萬古霉素E.多黏菌素16.對耐青霉素及耐紅霉素的金黃色葡萄球菌感染熱然有效的大環(huán)內(nèi)酯類藥物17.對軍團菌病治療首選18.通過影響胞漿膜通透性對銅綠假單胞菌產(chǎn)生強大抗菌作用19.劑量過大或腎功能不全可引起耳毒性20.對敏感菌所致急、慢性骨及關節(jié)感染療效好答案35X型題21.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點是：A抗菌譜窄，但比青霉素廣B細菌對本類各藥間不產(chǎn)生交叉耐藥性C在堿性環(huán)境中抗菌活性增強D不易透過血腦屏障E主要經(jīng)膽汁排泄，并進行肝腸循環(huán)22.抑制細菌蛋白質(zhì)合成的藥物有A.紅霉素B.氯霉素C.四環(huán)素D.林可霉素E.氨基糖苷類答案36X型題23.具有耳毒性的藥物是

A.氨芐西林B.氨基糖苷類C.高效能利尿藥D.萬古霉素E.四環(huán)素24.下列哪些藥物屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

A.紅霉素B.麥白霉素C.吉他霉素D.乙酰螺旋霉素E.阿奇霉素25.紅霉素是那些疾病的首選藥

A.軍團菌病B.彎曲桿菌所致敗血癥C.肺炎球菌所致大葉性肺炎D.支原體肺炎和沙眼衣原體所致的嬰兒肺炎E.白喉帶菌者答案37X型題26.關于紅霉素耐藥性正確的是A.易產(chǎn)生耐藥性B.不易產(chǎn)生耐藥性C.與其他藥物間不存在交叉耐藥性D.與其他藥物間存在交叉耐藥性E.停藥數(shù)月后，仍可回復對細菌的敏感性27.有關紅霉素的不良反應敘述正確的是A.胃腸道反應B.血栓性靜脈炎C.膽汁淤積性黃疸D.腎損傷E.暫時性耳聾答案38X型題28.林可霉素的特點是

A.革蘭陰性菌療效好B.革蘭陽性菌感染的首選藥C.與紅霉素合用可降低療效D.可用于治療偽膜性腸炎E.可用于治療骨和關節(jié)感染29.下列哪些藥物不易透過血腦屏障A.紅霉素B.麥白霉素C.交沙霉素D.林可霉素E.克林霉素答案39X型題30.萬古霉素的抗菌特點是

A.對耐藥金葡菌有效B.細菌對萬古霉素不易產(chǎn)生耐藥性C.與其它抗生素無交叉耐藥性D.對G－桿菌有效E.對真菌感染無效答案40選擇題答案21ACDE22ABCDE23BCD26ADE27ABCE28CE29ABCDE30ABCE24ABCDE25ABDE13A1B2D3E4C5C10A9D8C7C6B11E12B16B17A18E14D15C19D20C41簡答題闡述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌作用和作用機制簡述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床應用和不良反應簡述林可霉素的作用特點簡述萬古霉素的抗菌作用機制42闡述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌作用和作用機制抗菌作用：抗菌譜較青霉素廣，對大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧菌、部分革蘭陰性菌如淋病奈瑟菌、白喉桿菌、百日咳桿菌、軍團菌等高度敏感；對支原體、衣原體、立克次體、螺旋體、弓形蟲有效。作用機制：與細菌核糖體50S亞基結合，抑制細菌蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生抑菌作用。簡答題43闡述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床應用和不良反應臨床應用：耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染及對青霉素過敏者；首選治療軍團菌病、百日咳、空腸彎曲菌腸炎和支原體肺炎；可用于治療化膿性鏈球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等引起的急性扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎、猩紅熱、蜂窩織炎。不良反應：①胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；②靜脈注射乳糖酸鹽可發(fā)生血栓性靜脈炎；③服用琥乙紅霉素可引起肝損傷，如氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肝腫大及膽汁淤積性黃疸；④口服紅霉素可引起偽膜性腸炎。簡答題44

簡述林可霉素的作用特點

林可霉素對革蘭陽性菌作用強，對各種厭氧菌有抗菌作用，對支原體、腸球菌和革蘭陰性需氧桿菌不敏感。林可霉素與紅霉素競爭結合部位，產(chǎn)生拮抗作用。林可霉素在骨組織中濃度高，臨床常用于敏感菌所致