驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC免疫治療進展

驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC免疫治療進展驅(qū)動基陽性患者：ICIs的位置在哪里？ICI單藥應用TKI前TKI耐藥后ICI聯(lián)合TKIICI聯(lián)合化療TKI前TKI耐藥后IO聯(lián)合IO2018年ASCO：IMMUNOTARGET研究PresentedByJulienMazieresat2018ASCOAnnualMeeting回顧性多中心隊列研究入組患者均為接受ICI單藥治療者，無論線數(shù)PresentedByJulienMazieresat2018ASCOAnnualMeeting2018年ASCO：IMMUNOTARGET研究PresentedByJulienMazieresat2018ASCOAnnualMeeting2018年ASCO：IMMUNOTARGET研究各Driver

Gene的OSPresentedByJulienMazieresat2018ASCOAnnualMeeting2018年ASCO：IMMUNOTARGET研究各Driver

Gene的PFSICIs單藥用于EGFR突變晚期NSCLC的薈萃分析

LeeCK,et

al.JAMAOncology,2017.帕博利珠單抗在中國大陸地區(qū)獲批適應癥包括：惡黑二線、非鱗NSCLC一線聯(lián)合化療、PD-L1≥1%NSCLC一線單藥治療Pembro單藥用于未經(jīng)TKI治療EGFR陽性患者的II期臨床試驗因為療效缺乏在入組至11例患者時研究終止（計劃25例）。僅1例患者緩解（ORR：9%），但重新檢測證實該患者最初的EGFR陽性診斷是錯誤的。AaronElliottLisberget.al.2018ASCO.Abstract9014帕博利珠單抗在中國大陸地區(qū)獲批適應癥包括：惡黑二線、非鱗NSCLC一線聯(lián)合化療、PD-L1≥1%NSCLC一線單藥治療不同EGFR突變亞型療效有無差異?Exon18/19/21VsT790M/mutiple/otherPresentedByJulienMazieresat2018ASCOAnnualMeeting不同EGFR突變亞型療效有無差異?MarceloVailatiNegraoet.al.2018ASCO.Abstract9052ClassicEGFR：19外顯子缺失+L858R；EGFRexon

20：不包括T790M不同EGFR突變亞型療效有無差異TKI耐藥后接受Nivolumab治療的EGFR突變患者回顧性研究：T790M陽性及陰性患者的療效差異T790M陰性及陽性患者ORR：24%

vs

13%；DCR：47%

vs

13%HarataniK,etal.AnnalsofOncology,2017.小結ICI單藥在EGFR/ALK陽性患者中療效差是既定事實，無論線數(shù)，因此其應用順位應排在一/二、三代TKI，以及含鉑化療之后20外顯子突變患者療效可能相對較好TKI耐藥患者中T790M陰性者療效可能優(yōu)于T790陽性者未獲益原因？PD-L1、TIL、免疫原性EGFR突變患者的PD-L1表達情況DongZ,etal.OncoImmunology,2017,6(11).

EGFR突變患者的PD-L1表達情況DongZ,etal.OncoImmunology,2017,6(11).

EGFR突變患者腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）情況DongZ,etal.OncoImmunology,2017,6(11).

CD8AmRNA表達免疫組化CD8+ALK+患者PD-L1表達情況ALK陽性患者TIL情況？GainorJF,etal.Clinicalcancerresearch,2016TKI耐藥后：T790M陽性與陰性患者的PD-L1表達差異HarataniK,etal.AnnalsofOncology,2017.存在驅(qū)動基因突變NSCLC的TMB情況SpigelDR,etal.JournalofClinicalOncology,2017.

免疫原性弱（低TMB）低TILPD-L1低表達聯(lián)合抗血管生成藥物？聯(lián)合CTLA-4抑制劑？聯(lián)合TKI

or化療？選擇PD-L1高表達其他免疫抑制途徑：IDO抑制劑？EGFR突變患者中PD-L1表達是否可預測療效？PresentedByJulienMazieresat2018ASCOAnnualMeetingATLANTIC研究：Durvalumab用于3線及以上晚期NSCLCGarassinoMC,etal.LancetOncology,2018

Duralumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市GarassinoMC,etal.LancetOncology,2018

ATLANTIC研究：Durvalumab用于3線及以上晚期NSCLCEGFR/ALK陽性患者Duralumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市小結ICIs應用于EGFR/ALK陽性患者中時，PD-L1同樣具有療效預測價值由于EGFR/ALK陽性患者整體療效差，較之EGFR/ALK陰性患者PD-L1更應作為治療選擇的依據(jù)ICIs聯(lián)合TKI是否可行？TATTON：奧希替尼聯(lián)合Durvalumab的I期研究Part

A：經(jīng)EGFR-TKI治療后患者Part

B：未經(jīng)TKI治療Duralumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市TATTON：奧希替尼聯(lián)合Durvalumab的I期研究Duralumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市CheckMate012：厄洛替尼+Nivolumab隊列21例EGFR突變患者，期中20例TKI經(jīng)治，1例初治3-4級治療相關AE發(fā)生于5例患者（23%）4例患者由于治療相關Ae終止治療（分別為3級AST升高、3級腹瀉、2級腎炎、2級面紅）未發(fā)生免疫相關性肺炎ORR

19%20例TKI經(jīng)治患者中3例PR（DOR分別為60.1周、64.6+周、70+周，后2例持續(xù)中）GettingerS,etal.AnnalsofOncology,2014,25(suppl_4納武利尤單抗在中國大陸地區(qū)僅獲批肺癌二線治療適應證，未獲批其他適應證厄洛替尼+Atezolizumab的I期臨床試驗3-4級治療相關Ae發(fā)生率39%，治療相關SAE發(fā)生率50%；未見免疫相關性肺炎MaBBY,etal.AnnalsofOncology,2016,27(suppl_9)Atezolizumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市厄洛替尼+Atezolizumab的I期臨床試驗MaBBY,etal.AnnalsofOncology,2016,27(suppl_9)Atezolizumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市吉非替尼+Durvalumab的I期臨床試驗GibbonsDL,et.al.Journalofthoraciconcology2016,11(4Suppl):S79.Duralumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市CheckMate037

E隊列：克唑替尼+NivolumabN=13。

5例因嚴重的肝損傷（3級及以上）停藥，其中2例患者死亡。2例死亡中，一例發(fā)生了4級免疫相關性肺炎+3級橫紋肌溶解+3級轉(zhuǎn)氨酶升高，最后死亡歸因于免疫相關性肺炎；另外一位患者發(fā)生了4級的肝衰竭。13例患者中ORR=38%。SpigelDR，etal.JournalofThoracicOncology,2018納武利尤單抗在中國大陸地區(qū)僅獲批肺癌二線治療適應證，未獲批其他適應證JAVELINLung101：克唑替尼/Lorlatninb+AvelumabPresentedByAliceShawat2018ASCOAnnualMeetingAvelumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市JAVELINLung101：克唑替尼/Lorlatninb+AvelumabPresentedByAliceShawat2018ASCOAnnualMeetingAvelumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市JAVELINLung101：克唑替尼/Lorlatninb+AvelumabPresentedByAliceShawat2018ASCOAnnualMeetingAvelumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市JAVELINLung101：克唑替尼/Lorlatninb+AvelumabPresentedByAliceShawat2018ASCOAnnualMeetingAvelumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市Alectinib+Atezolizumab的I期臨床試驗PresentedByDong-WanKimat2018ASCOAnnualMeetingAtezolizumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市Alectinib+Atezolizumab的I期臨床試驗無4-5級AE發(fā)生PresentedByDong-WanKimat2018ASCOAnnualMeetingAtezolizumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市Alectinib+Atezolizumab的I期臨床試驗PresentedByDong-WanKimat2018ASCOAnnualMeetingAtezolizumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市Alectinib+Atezolizumab的I期臨床試驗PresentedByDong-WanKimat2018ASCOAnnualMeetingAtezolizumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市小結整體看來，目前的數(shù)據(jù)ICI聯(lián)合TKI未增加療效，且明顯增加毒副作用，有些組合甚至是不可耐受的ICI+TKI不同藥物組合之間毒性譜差別較大，“雷區(qū)”之外，尚可進一步探索等待某些研究的長期獲益結果驅(qū)動基因突變患者中，ICIs聯(lián)合化療是否可行？Atezo