SLE治療的專家共識(shí)和循證依據(jù)

北京大學(xué)人民醫(yī)院

栗占國(guó)SLE治療的專家共識(shí)和循證依據(jù)

SLE的治療現(xiàn)狀SLE治療的專家共識(shí)/建議SLE治療的循證依據(jù)

環(huán)磷酰胺

霉酚酸酯

激素羥氯喹陳盛等，中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2000,4(1),2710年15年18年847670生存率％SLE生存率9790.393.21年2年5年生存率％任立敏等，資料免疫抑制劑應(yīng)用情況例數(shù)%未用1315.29未規(guī)范應(yīng)用1517.65＜6個(gè)月1011.76≥6個(gè)月4755.29SLE患者應(yīng)用免疫抑制劑治療情況標(biāo)準(zhǔn)化治療對(duì)SLE腎損害影響EULARSLE治療的專家推薦

---AnnRheumDis2008;67:195EULAR專家組〔TaskForceGroup〕組成：專家19人，流行病學(xué)家1人國(guó)家：14個(gè)涉及內(nèi)容診斷預(yù)后NPSLE妊娠抗磷脂綜合征

一般治療NPSLE

狼瘡腎系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識(shí)

--EULAR(AnnRheumDis2008;67:195)一般治療無(wú)臟器受累者：抗瘧藥和/或糖皮質(zhì)激素治療無(wú)反應(yīng)或激素不能減量者：可考慮硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神經(jīng)精神性狼瘡加用免疫抑制劑抗磷脂綜合征小劑量阿司匹林有利于預(yù)防血栓形成和流產(chǎn)；雌二醇類藥物增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)狼瘡腎激素和免疫抑制劑聯(lián)合可有效阻止終末期腎病進(jìn)展；6個(gè)月無(wú)效患者需考慮強(qiáng)化治療妊娠與狼瘡羥氯喹安全；潑尼松龍、硫唑嘌呤和小劑量阿司匹林無(wú)定論；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重視伴發(fā)病動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、血脂異常、糖尿病、骨質(zhì)疏松Seminar--系統(tǒng)性紅斑狼瘡--D.D’cruz,G.Hughes,Lancet2007,369:587狼瘡性腎炎NIH大劑量CTX沖擊誘導(dǎo)緩解作用肯定，但復(fù)發(fā)多，不良反響突出〔drawingtoaclose〕EULARregimen，不良反響少霉酚酸酯療效確切，平安性較好NPSLENPSLEAPSAPS阿司匹林或華法令抗凝〔〕妊娠30－60％復(fù)發(fā)率APL，C3，C4，C5HCQ在妊娠的平安性新治療抗CD20、CD154，CTLA4-Ig…T細(xì)胞疫苗，多肽等17種SLE診治指南

--中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)(2003)一般治療患者宣教對(duì)癥治療藥物治療輕型:NSAIDs、抗瘧藥、局部GC、小劑量GC、必要時(shí)免疫抑制劑重型：1〕糖皮質(zhì)激素2〕環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、霉酚酸酯危象治療：RPGN、NPSLE、重癥血小板減少、彌漫肺泡出血/急性重癥間質(zhì)性肺炎、重癥腸系膜血管炎、特殊治療：血漿置換等《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》2003年專家共識(shí)和推薦的依據(jù)何在？SLE治療的現(xiàn)狀SLE治療的專家共識(shí)/建議SLE治療的循證依據(jù)

環(huán)磷酰胺

霉酚酸酯

激素羥氯喹環(huán)磷酰胺治療SLE的開展歷程

嘗試標(biāo)準(zhǔn)化探索1976-19831981-19921986-19961997-開展OPNHONClCl?H2O環(huán)磷酰胺1976(Donadioetal)MayoClinProcGC+口服CTXGCGC+口服CTX>GC1978(Donadioetal)NEnglJMedGC（29mg/d）+口服CTX(107mg/d)vsGC(40mg/d)聯(lián)合用藥效果>單用激素1983(Faucietal)AnnInternMed口服CTX(2mg/kg/d)不良反應(yīng):膀胱炎34%，腫瘤（淋巴瘤）1.2%1986（NIH,雙盲）(Austinetal)NEnglJMed大劑量IVCTX(0.5-1.0g//m23個(gè)月1次)vs口服CTX或AZA或二者聯(lián)用或GC大劑量IVCTX療效顯著1991（NIH,雙盲）(Steinbergetal)A&R靜脈或者口服CTXvsGCCTX療效>GC1992（NIH,隨機(jī)(Boumpasetal)Lancet長(zhǎng)期大量IVCTX（0.5-1.0g//m21次/月×24）vs

短期IVCTX（1次/月×6）長(zhǎng)期大劑量IVCTX療效>短期IVCTX1996(NIH,雙盲)(Gourlegetal)AnnInternMed大劑量IVMP+大劑量CTX(0.5-1.0g//m21次/月vs大劑量IVMP(1.0g//m21月1次×12)大劑量IVMP+大劑量CTX>大劑量MP1997(Martinetal)AnnRheumDis小劑量IVCTX400-500mg/1-2周vs大劑量IV800-1200mg/月小劑量IVCTX＝大劑量IVCTX2002(Houssiauetal)A&R小劑量IVCTX500mg/2周vs大劑量IVCTX0.5g/m2,6個(gè)月后改為硫唑嘌呤1-2mg/kg/d小劑量IVCTX＝大劑量IVCTX2003（Stoianvichetal）Lupus小劑量IVCTX200-400mg/月+強(qiáng)的松(平均20.5mg/d)vs強(qiáng)的松(平均20.5mg/d)+羥氯喹小劑量IVCTX＋GC>GC+羥氯喹2005(Dupont/Majithia)EULAR&ACR小劑量IVCTX500mg/1-2周Vs大劑量IVCTX0.5g-1/m兩組療效相當(dāng)，小劑量組不良反應(yīng)少CTX治療SLE的開展歷程N(yùn)IH方案CTX初始劑量0.75g/m2(ifGFR>1/3expectednormalvalue)0.5g/m2(ifGFR<1/3expectednormalvalue)給藥方法IVin150mlNSin30-60min白細(xì)胞監(jiān)測(cè)10-14daysafterCYCpulseCTX劑量調(diào)整IfWBC<1500/mL,reduceCYCby0.25g/m2IfWBC>4000/mL,increaseCYCto1.0g/m2給藥間隔CYCpulsesmonthly×6quarterlyforoneyear

KidneyInt1996;49(suppl.53):S88－S92--NEnglJMed1986;314:614-9（月）060400208010020120806040IVCYPREDvs.IVCYp=0.027IVCY0.5-1.0g/m2100140160AZA+CYPOCYAZAPRED未發(fā)生腎衰的百分率（％）107例狼瘡腎中未發(fā)生腎衰的患者的比率--Lancet.1992;340:741-45CY-L:前6個(gè)月每月一次，后三月一次，連續(xù)兩年。CY-S:每月一次，連續(xù)6個(gè)月。MP:1.0g/m2,前三天連續(xù)，之后一月一次。0604020801001260483624CY-LMP月CY-S[20][20][25][15][14][14][11][07][12]CY-LCY-SMP肌酐增加<2倍的比率（％）65例SLE肌酐增加<2倍的患者比率0.250.500.751.00無(wú)復(fù)發(fā)率%月361224486072霉酚酸酯硫唑嘌呤靜脈CTXCarbrielContreras.NEJM350:10:971CTX大劑量沖擊的不良反響明顯復(fù)發(fā)率較高〔尤其在間歇期〕

Chan.etal.NEJM:2000,343:1156Houssiauetal,A&R,2004,50:3934.CTX小沖擊〔mini-pulse〕治療SLE

(ELNT,Houssiau等)方法：9個(gè)國(guó)家18家醫(yī)院多中心隨機(jī)開放性對(duì)照研究，納入90例狼瘡性腎炎，平均隨訪41個(gè)月。小劑量組：CTX500mg，每?jī)芍芤淮?，連續(xù)6次

大劑量組：CTX0.5～1g/m2，每月一次，最多不超過1.5g/次,然后改硫唑嘌呤1-2mg/kg·d--ArthritisRheum2002;46(8):2121-314035302520151050

03612狼瘡性腎炎患者對(duì)治療的反響性1.41.31.21.11.00.90.80血肌酐〔mg/dl)LDHD

036124.03.53.02.52.01.51.00.50.0蛋白尿(g/d)

03612LDHD4.24.03.83.63.43.23.02.80.0血清白蛋白(g/dl)LDHD10090807060500

03612C3(mg/dl)876543210ECLAMScore

0361203612強(qiáng)地松龍(mg/day)LDHDLDHDLDHDArthritisRheum2002;46:2121-213190例患者(73個(gè)月)未開展為終末期腎病的比率06040020801001654327[46][44][43][45][42][44][40][42][35][37][31][27][19][22][8][8]無(wú)終末期腎病(%)P=0.34HDLDLDHD(年)LD:500mg每?jī)芍芤淮蜨D:1500mg(Max)每月一次Houssiau.ArthritisRheum2002；3934-3940.狼瘡腎患者治療過程中緩解的可能性緩解比率〔%〕012243648601.00.80.60.40.20〔月〕42411922896410LDHD

LDHDLD:500mg/每?jī)芍蹾D:0.5g/m2–1500mg

/月Houssiau,ArthritisRheum2002;46:2121治療前后臨床指標(biāo)比較小劑量CTX沖擊的療效評(píng)價(jià)

研究者期刊時(shí)間方式結(jié)論

Martin（43例）ARD1997對(duì)照隨訪2~7周癥狀明顯改善Houssiau(90例）A&R2002隨機(jī)，開放，對(duì)照(ELNT)與大劑量沖擊相比，療效相似，不良反應(yīng)明顯減少

Stojanovi（60例）Lupus2003隨機(jī)開放效果優(yōu)于激素和羥氯喹本院（70例）？2006回顧性分析療效顯著，不良反應(yīng)少不同劑量CTX沖擊治療不良反響

發(fā)生率比較小劑量CTX（500-400mg/次）大劑量CTX（0.8-1g/m2)MartinStojanovichHoussiau本院Austin

IlleiDimitriosContreras性腺抑制006.88.57456021.432.0感染3.685.411.44.293551.831.377.0胃腸道不適N/A0N/A7.14N/AN/AN/A65脫發(fā)N/A0N/A5.71N/AN/AN/AN/AALT/AST↑N/AN/AN/A7.14N/AN/AN/AN/APLT↓00N/A2.86N/AN/AN/AN/AWBC↓2.33011.44.29N/AN/A6.210EULAR方案CTX劑量500mg（fixeddose）給藥方法IVin100mlNSin15-30min白細(xì)胞監(jiān)測(cè)NoneedCTX劑量調(diào)整Always500mg給藥間隔CYCpulseseverytwoweeksX6

維持治療AZA(2-2.5mg/kg/d)orMMF(2g/d)twoweeksafterlast500mgCYCpulse

ArthritisRheum2002;46:2121-2131

CTX治療的評(píng)價(jià)CTX大劑量沖擊－間歇期CTX小劑量沖擊－劑量

個(gè)體化SLE治療的現(xiàn)狀SLE治療的專家共識(shí)的建議SLE治療的循證依據(jù)

環(huán)磷酰胺

霉酚酸酯

激素羥氯喹驍悉與CTX誘導(dǎo)治療LN的對(duì)照研究多中心、隨機(jī)、開放、對(duì)照研究活動(dòng)性狼瘡腎炎(WHOClassIII,IV,orV)患者140例，平行對(duì)照治療方案:24周MMF：0.5gbidx1w,0.75gbidx1w,1.5gbid…,IVCY：0.5g/m2/m，漸增至1.0g/m2/mPred:1mg/kg/d，每1-2周減10%-20%GinzlerEM,etal.NEnglJMed2005;353:2219-28MMFRCT124周時(shí)狼瘡活動(dòng)指標(biāo)MMFIVCYPScr(mg/dl)0.91±0.250.85±0.280.27Salb(g/dl)3.42±0.423.44±0.250.79Up(g)2.03±2.791.46±1.270.22WBC/HPF2.89±4.6010.51±41.190.17RBC/HPF5.80±9.0313.90±64.170.35細(xì)胞管型%6/49(12.24)3/40(7.50)0.46C3(mg/dl)96.84±29.9391.87±29.520.42C4(mg/dl)21.08±10.8417.30±9.020.07Ds-DNA0.93±1.030.88±0.860.80GinzlerEM,etal.NEJM2005;353:2219毒副作用毒副作用MMF（83）IVCY（75）嚴(yán)重感染16其它感染35上消化道癥狀2325腹瀉152直腸出血03白細(xì)胞減少2443貧血（非SLE所致）22脫發(fā)（非SLE所致）08月經(jīng)紊亂811廣泛皮疹10風(fēng)疹或血管性水腫10GinzlerEM,etal.NEJM2005;353:2219狼瘡腎炎的序貫治療研究單中心，開放，隨機(jī)、對(duì)照研究59例：III型12例；IV型46例；V型1例誘導(dǎo)緩解CTX：2/m,7個(gè)月糖皮質(zhì)激素：不多于0.5mg/d維持治療隨機(jī)分為3組—1-3年每3個(gè)月靜點(diǎn)CTXAZA：1-3mg/kg/dMMF：ContrerasGetal.NEJM2004;350:971MMFRCT2Contrerasetal：NEJM2004;350:971SLE患者存活率Contrerasetal：NEJM2004;350:971SLE患者無(wú)復(fù)發(fā)率SLE治療的現(xiàn)狀SLE治療的專家共識(shí)的建議SLE治療的循證依據(jù)

環(huán)磷酰胺

霉酚酸酯

激素羥氯喹激素治療風(fēng)濕病的EULAR專家建議(2007)

---AnnRheumDis2007;66:1560EULAR專家組〔Theguidelinedevelopmentgroup〕組成成員：風(fēng)濕病專家15人，內(nèi)科醫(yī)師1人，流行病專家1人，保健醫(yī)師1人，患者1人，科研人員1人。參加國(guó)家：14個(gè)研究依據(jù)10個(gè)提議包括PUBMEDEMBASECINAHLCochrane圖書館

患者教育危險(xiǎn)因素不良反響治療及輔助用藥〔NSAIDs,胃粘膜保護(hù)藥，鈣劑，vitD,雙磷酸鹽〕平安性建議〔皮質(zhì)功能不全，妊娠，生長(zhǎng)不良〕激素治療風(fēng)濕病的EULAR專家建議(2007)1.患者正確認(rèn)識(shí)不良反響，建立“治療記錄卡”Ⅳ級(jí)2.掌握為起始劑量、減量、維持量個(gè)體化及療程Ⅰ～Ⅲ級(jí)3.激素治療前應(yīng)對(duì)合并癥以及危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)價(jià)和治療Ⅳ級(jí)4.最小量維持，定期對(duì)激素應(yīng)用的指征進(jìn)行評(píng)價(jià)Ⅳ級(jí)5.體重、血壓、血脂等進(jìn)行監(jiān)測(cè)Ⅳ級(jí)6.服用強(qiáng)的松劑量≥7.5mg/天、>3個(gè)月者，應(yīng)補(bǔ)充鈣和維生素D。低骨密度〔BMD〕者給予雙磷酸鹽I級(jí)7.與非甾體抗炎藥合用者給予胃粘膜保護(hù)劑I級(jí)

8.激素治療超過1月者，術(shù)前和術(shù)后給予足量的激素替代治療，以防發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全Ⅳ級(jí)9.孕期小劑量時(shí)可能對(duì)母嬰無(wú)影響孕婦Ⅳ級(jí)，嬰兒Ⅰ～Ⅲ級(jí)

10.兒童定期檢查生長(zhǎng)情況，開展緩慢可予生長(zhǎng)激素替代治療Ⅰ級(jí)－AnnRheumDis.2007,66,1560激素及其受體的藥理研究≤7.5小劑量＞7.5≤30中劑量＞30≤100大劑量＞100超大劑量≥250

沖擊量總體作用非受體相關(guān)受體相關(guān)激素劑量(mg,強(qiáng)的松劑量)作用AnnRheumDis.2002;61:718不同劑量激素的臨床應(yīng)用及與細(xì)胞活性的相關(guān)性劑量適應(yīng)征對(duì)受體的影響非受體的影響非特異性cGCR-介導(dǎo)小劑量

7.5多種風(fēng)濕病的維持治療+（<50%）—?中等劑量>7.5to

30風(fēng)濕病的初始治療++(>50%to<100%）(+)(+)大劑量>30to

100亞臨床型風(fēng)濕性疾病的初始治療++(+)(幾乎100%)++超大劑量>100急性加劇或有生命危險(xiǎn)的風(fēng)濕病的初始治療+++(幾乎100%)+++(+？)沖擊治療

250一次或連續(xù)多日危重的或有生命危險(xiǎn)的風(fēng)濕病+++(100%)++++(++？)《PrimeOntheRheumaticDiseases》FrankButtgereit,A&R2004;50(11);3408激素減量策略研究組共識(shí)12個(gè)國(guó)家，35名專家Arthritis&Rheum2004;50(11):3472SLE患者初始激素劑量及激素減量時(shí)間SLE嚴(yán)重程度誘導(dǎo)劑量，mg/日誘導(dǎo)治療療程，中位值激素撤退時(shí)間，中位值中位值范圍均值±SD重度60（口服）40-10066.4±15.514天18周1000（IVbolus）40-1000766±3443天--中度35（口服）15-7538.5±13.47天15周輕度10（口服）0-3014.5±6.8NDND誘導(dǎo)劑量為體重為70kg女性每日的強(qiáng)的松劑量mg/日，IV=靜脈，ND=不確定AdHocWorkingGroup,A&R2004;50:3427重癥SLE患者激素減量過程周強(qiáng)的松劑量，mg/日*周強(qiáng)的松劑量，mg/日*均值中位值范圍SD均值中位值范圍SD1485040-554.8715750-255.92434530-507.116650-205.73363520-456.71742.50-205.44323015-408.31842.50-205.35262510-407.819300-154.2623257.5-408.120300-154.1719205-357.221200-153.9818184-358.122200-103.3915154-357.6223200-103.2101312.52.5-307.4624200-103.21111100-307.225100-102.61210100-307.326100-102.61387.50-256.427100-7.52.21477.50-256.4AdHocWorkingGroup,A&R2004;50:3427中重度SLE患者激素減量過程周強(qiáng)的松劑量，mg/日*周強(qiáng)的松劑量，mg/日*均值中位值范圍SD均值中位值范圍SD1283025-332.619200-102.82252519-303.320200-102.73202011-304.321100-7.52.3418189-305.322100-7.52.4514155-25523100-7.52.2612130-25624100-7.52279100-255.725100-51.9887.50-255.826100-51.99650-205.227100-51.810650-205.328100-51.811540-20529100-51.612430-20530100-51.613430-154.231100-51.614310-154.232100-51.415310-153.933100-51.416300-153.934100-51.317200-103.235000-5118200-103.136000-51AdHocWorkingGroup,A&R2004;50:3427激素應(yīng)用中骨質(zhì)疏松的預(yù)防對(duì)策StartglucocorticoidsLookforspecialcircumstancesGeneraladviceDoseandfracturehistory>15mg/dOrfracture7.5---15mg/dStartbisphosphonatePost-menopausalwomenMen70＞yearPre-menopausalwomenMen＜70yearDEXA?-Rayspine＜7.5mg/dHighrisk1-3yearLowriskAnnRheumDis2007;66:1560SLE的現(xiàn)狀SLE治療的專家共識(shí)的建議SLE治療的循證依據(jù)

環(huán)磷酰胺

霉酚酸酯

激素羥氯喹HCQ即可改善皮膚和關(guān)節(jié)病變，又對(duì)重癥病例有效對(duì)減低SLE患者心血管事件發(fā)生率有效HCQ在SLE妊娠期間可以使用，且可以減少病情復(fù)發(fā)羥氯喹是SLE的根底用藥HCQisanessentialmedicationinSLE--JC.PietteDD’Cruz&G.Hughes,Lancet2007;369:587JC.Piette,Lancet2007;369:9569早期HCQ治療顯著延緩SLE病程進(jìn)展研究設(shè)計(jì)研究目的研究人群評(píng)價(jià)指標(biāo)回憶性分析評(píng)價(jià)各種治療方法對(duì)于SLE病情進(jìn)展的影響130例后來(lái)符合SLEACR分類標(biāo)準(zhǔn)的患者從首次出現(xiàn)SLE臨床病癥到被診斷為SLE(滿足至少4項(xiàng)ACRSLE診斷標(biāo)準(zhǔn))的時(shí)間間隔Lupus2007;16:401–409羥氯喹對(duì)SLE自身抗體的影響SLEHCQ（n=26）n（％）SLENoHCQ（n=26）n（％）ANA22(85)24(92)Ro9(35)15(58)La7(27)10(38)aPL7(27)7(27)dsDNA14(54)18(69)Sm7(27)10(38)nRNP7(27)10(38)RibosomalP2(8)8(31)C1q9(35)9(35)Avg.#ofautoantibodies3.234.27Lupus(2007)16,401-409SLE病情活動(dòng)患者的HCQ血藥濃度

顯著低于病情穩(wěn)定患者10791128694703020040060080010001200基線時(shí)隨訪期