青霉素鉀鹽的結(jié)晶

項(xiàng)目4

青霉素鉀鹽的結(jié)晶本項(xiàng)目主要知識(shí)點(diǎn)結(jié)晶的概念及晶體性質(zhì)結(jié)晶基本理論結(jié)晶工藝過程重結(jié)晶操作過程結(jié)晶設(shè)備及操作結(jié)晶的概念溶液中的溶質(zhì)在一定條件下，因分子有規(guī)則的排列而結(jié)合成晶體，晶體的化學(xué)成分均一，具有各種對(duì)稱的晶體，其特征為離子和分子在空間晶格的結(jié)點(diǎn)上呈規(guī)則的排列。結(jié)晶過程：固體物質(zhì)以晶體狀態(tài)從蒸汽、溶液或熔融物中析出的過程。工業(yè)結(jié)晶技術(shù)作為高效的提純、凈化與控制固體特定物理形態(tài)的手段。晶體

晶體:即原子、離子或分子按一定的空間次序排列而形成的固體。也叫結(jié)晶體。無定型:粒子的無規(guī)則排列-沉淀。固體產(chǎn)品可分為晶體和無定型兩類。晶體結(jié)構(gòu)與特性晶格：構(gòu)成晶體的微觀質(zhì)點(diǎn)在晶體所占有的空間中按三維空間點(diǎn)陣規(guī)律排列，各質(zhì)點(diǎn)間在力的作用下，得以維持在固定的平衡位置，彼此之間保持一定距離的結(jié)構(gòu)。晶體按其晶格結(jié)構(gòu)可分為七種晶系晶體特性晶體的自范性：晶體具有自發(fā)地生長(zhǎng)為多面體結(jié)構(gòu)的可能性。即晶體常以平面作為與周圍介質(zhì)的分界面。這種性質(zhì)稱為晶體的自范性。晶體的均勻性：晶體中每一宏觀質(zhì)點(diǎn)的物理性質(zhì)和化學(xué)組成都相同(因內(nèi)部晶格相同)。正因?yàn)橛辛司w的均勻性這一性質(zhì)，才保證了工業(yè)生產(chǎn)的晶體產(chǎn)品具有高的純度。各向異性：晶體的幾何特性及物理效應(yīng)常隨方向的不同而表現(xiàn)出數(shù)量上的差異的性質(zhì)。晶體結(jié)構(gòu)與特性晶形(晶習(xí))：晶體的宏觀外部形狀。它受結(jié)晶條件或所處的物理環(huán)境的影響比較大，對(duì)于同一種物質(zhì)，即使基本晶系不變，晶形也可能不同，如六方晶體，它可以是短粗形、細(xì)長(zhǎng)形或帶有六角的薄片狀，甚至旱多棱針狀。如果生長(zhǎng)環(huán)境好，則可形成有規(guī)則的多面體外形。結(jié)晶多面體的面稱為晶面，棱邊稱晶棱。結(jié)晶過程結(jié)晶過程：結(jié)晶是指溶質(zhì)自動(dòng)從過飽和溶液中析出，形成新相的過程。這一過程不僅包括溶質(zhì)分子凝聚成固體，還包括這些分子有規(guī)律地排列在一定晶格中，這一過程與表面分子化學(xué)鍵力變化有關(guān)。因此，結(jié)晶過程是一個(gè)表面化學(xué)反應(yīng)過程。是一種涉及熱傳遞、質(zhì)傳遞及表面反應(yīng)過程的單元操作結(jié)晶過程有四類：溶液結(jié)晶、熔融結(jié)晶、沉淀結(jié)晶和升華結(jié)晶。晶漿：在結(jié)晶器中結(jié)晶出來的晶體和剩余的溶液(或熔液)所構(gòu)成的混懸物。母液：去除懸浮液中的晶體后剩下的溶液(或熔液)。結(jié)晶過程中，含有雜質(zhì)的母液(或熔液)會(huì)以表面粘附和晶間包藏的方式夾帶在固體產(chǎn)品中。用適當(dāng)?shù)娜軇?duì)固體進(jìn)行洗滌。結(jié)晶過程_特點(diǎn)高排它性：“格格不入”----只有同類分子或離子才能排列成晶體，因此結(jié)晶過程具有良好的選擇性。易分離性：在結(jié)晶過程中，溶液中大部分的雜質(zhì)會(huì)留在母液中，再通過過濾、洗滌，可以得到純度較高的晶體。結(jié)晶過程具有成本低、設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便，廣泛應(yīng)用于氨基酸、有機(jī)酸、抗生素、維生素、核酸等產(chǎn)品的精制。結(jié)晶產(chǎn)品包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)存或使用都很方便。幾種典型的晶體結(jié)構(gòu)食糖晶體黃鐵礦螢石綠色魚眼石結(jié)晶過程的相平衡液固平衡：任何固體物質(zhì)與其溶液相接觸時(shí)，當(dāng)溶液尚未飽和，則固體溶解；當(dāng)溶液恰好達(dá)到飽和，則固體溶解與析出的量相等，此時(shí)固體與其溶液已達(dá)到相平衡。

溶解度：某溫度下，固液相平衡時(shí)，100g溶劑所能溶解的固體的質(zhì)量。

飽和溶液：溶液恰好飽和，溶質(zhì)既無溶解也無結(jié)晶，即溶質(zhì)與溶液處于平衡狀態(tài)，此溶液稱為飽和溶液。不飽和溶液：若添加固體則固體溶解。過飽和溶液：溶質(zhì)濃度超過飽和溶解度時(shí)，該溶液稱之為過飽和溶液。過飽和度：同一溫度下，過飽和溶液與飽和溶液的濃度差。溶液的過飽和度是結(jié)晶過程的推動(dòng)力。

結(jié)晶過程原理_過飽和溶液溫度與溶解度的關(guān)系由于物質(zhì)在溶解時(shí)要吸收熱量、結(jié)晶時(shí)要放出結(jié)晶熱。因此，結(jié)晶也是一個(gè)質(zhì)量與能量的傳遞過程，它與體系溫度的關(guān)系十分密切。溶解度與溫度的關(guān)系可以用飽和曲線和過飽和曲線表示飽和曲線和過飽和曲線穩(wěn)定區(qū)和亞穩(wěn)定區(qū)在溫度-溶解度關(guān)系圖中，AB曲線下方為穩(wěn)定區(qū)，在該區(qū)域任意一點(diǎn)溶液均是穩(wěn)定的；而在AB曲線和CD曲線之間的區(qū)域?yàn)閬喎€(wěn)定區(qū)，此刻如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定；加入晶核后，溶質(zhì)在晶核周圍聚集、排列，溶質(zhì)濃度降低，并降至AB線；介于飽和溶解度曲線和過飽和溶解度曲線之間的區(qū)域，可以進(jìn)一步劃分刺激結(jié)晶區(qū)和養(yǎng)晶區(qū)不穩(wěn)定區(qū)在CD曲線的上半部的區(qū)域稱為不穩(wěn)定區(qū)，在該區(qū)域任意一點(diǎn)溶液均能自發(fā)形成結(jié)晶，溶液中溶質(zhì)濃度迅速降低至AB線（飽和）；晶體生長(zhǎng)速度快，晶體尚未長(zhǎng)大，溶質(zhì)濃度便降至飽和溶解度，此時(shí)已形成大量的細(xì)小結(jié)晶，晶體質(zhì)量差；常用的工業(yè)起晶方法（1）自然起晶法：溶劑蒸發(fā)進(jìn)入不穩(wěn)定區(qū)形成晶核、當(dāng)產(chǎn)生一定量的晶種后，加入稀溶液使溶液濃度降至亞穩(wěn)定區(qū)，新的晶種不再產(chǎn)生，溶質(zhì)在晶種表面生長(zhǎng)。（2）刺激起晶法：將溶液蒸發(fā)至亞穩(wěn)定區(qū)后，冷卻，進(jìn)入不穩(wěn)定區(qū)，形成一定量的晶核，此時(shí)溶液的濃度會(huì)有所降低，進(jìn)入并穩(wěn)定在亞穩(wěn)定的養(yǎng)晶區(qū)使晶體生長(zhǎng)。（3）晶種起晶法：將溶液蒸發(fā)后冷卻至亞穩(wěn)定區(qū)的較低濃度，加入一定量和一定大小的晶種，使溶質(zhì)在晶種表面生長(zhǎng)。該方法容易控制、所得晶體形狀大小均較理想，是一種常用的工業(yè)起晶方法。常用的工業(yè)起晶方法結(jié)晶工藝過程過飽和溶液的形成晶核的形成晶體生長(zhǎng)溶液達(dá)到過飽和狀態(tài)是結(jié)晶的前提；過飽和度是結(jié)晶的推動(dòng)力。過飽和溶液的形成（1）冷卻法（等溶劑結(jié)晶） 適用于溶解度隨溫度升高而增加的體系；同時(shí)，溶解度隨溫度變化的幅度要適中；

自然冷卻、間壁冷卻（冷卻劑與溶液隔開）、直接接觸冷卻（在溶液中通入冷卻劑）（2）部分溶劑蒸發(fā)法（等溫結(jié)晶法） 適用于溶解度隨溫度降低變化不大的體系，或隨溫度升高溶解度降低的體系；

加壓、減壓或常壓蒸餾過飽和溶液的形成（3）真空蒸發(fā)冷卻法 使溶劑在真空下迅速蒸發(fā)，并結(jié)合絕熱冷卻，是結(jié)合冷卻和部分溶劑蒸發(fā)兩種方法的一種結(jié)晶方法。

設(shè)備簡(jiǎn)單、操作穩(wěn)定過飽和溶液的形成（4）化學(xué)反應(yīng)結(jié)晶法 加入反應(yīng)劑產(chǎn)生新物質(zhì)，當(dāng)該新物質(zhì)的溶解度超過飽和溶解度時(shí)，即有晶體析出； 其方法的實(shí)質(zhì)是利用化學(xué)反應(yīng)，對(duì)待結(jié)晶的物質(zhì)進(jìn)行修飾，一方面可以調(diào)節(jié)其溶解特性，同時(shí)也可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)。過飽和溶液的形成晶核的形成晶核的形成是一個(gè)新相產(chǎn)生的過程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；成核方式可分為初級(jí)成核和二次成核兩類。

初級(jí)成核（1）均相初級(jí)成核：結(jié)晶的過飽和溶液進(jìn)入介穩(wěn)區(qū)時(shí)，還不能自發(fā)地產(chǎn)生晶核，只有進(jìn)入不穩(wěn)區(qū)后，溶液才能自發(fā)地產(chǎn)生晶核。這種在均相過飽和溶液中自發(fā)產(chǎn)生晶核的過程。初級(jí)成核：在沒有晶體存在的條件下自發(fā)產(chǎn)生晶核的過程。初級(jí)成核分為非均相和均相初級(jí)成核。初級(jí)成核（2）非均相初級(jí)成核：在工業(yè)結(jié)晶器中發(fā)生均相初級(jí)成核的機(jī)會(huì)比較少，實(shí)際上溶液中有外來固體物質(zhì)顆粒，在非均相過飽和溶液中自發(fā)產(chǎn)生晶核的過程。這些外來雜質(zhì)粒子對(duì)初級(jí)成核過程有誘導(dǎo)作用，非均相成核可在比均相成核更低的過飽和度下發(fā)生。初級(jí)成核速率較大，對(duì)過飽和度變化非常敏感，很難將其控制在一定的水平。除了超細(xì)粒子制造外，一般結(jié)晶過程都要盡量避免初級(jí)成核的發(fā)生。二次成核（1）剪應(yīng)力成核：當(dāng)過飽和溶液以較大的流速流過正在生長(zhǎng)中的晶體表面時(shí)，在流體邊界層存在的剪應(yīng)力能將一些附著于晶體之上的粒子掃落，而成為新的晶核。二次成核：在已有晶體的條件下產(chǎn)生晶核的過程。成核機(jī)理主要有流體剪應(yīng)力成核和接觸成核。二次成核（2）接觸成核：當(dāng)晶體與其他固體物接觸時(shí)所產(chǎn)生的晶體表面的碎粒。在過飽和溶液中，晶體只要與固體物進(jìn)行能量很低的接觸，就會(huì)產(chǎn)生大量的微粒。二次成核速率的影響因素:溫度、過飽和度、晶體的粒度與硬度、攪拌槳的材質(zhì)等。在工業(yè)結(jié)晶器中，晶體與攪拌槳、器壁間的碰撞，以及晶體與晶體之間的碰撞都有可能發(fā)生接觸成核。接觸成核的幾率往往大于剪應(yīng)力成核。晶體生長(zhǎng)1．晶體生長(zhǎng)機(jī)理

在過飽和溶液中已有晶體形成（加入晶種）后，以過飽和度為推動(dòng)力，溶質(zhì)質(zhì)點(diǎn)會(huì)繼續(xù)一層層地在晶體表面有序排列，晶體將長(zhǎng)大的過程。晶體生長(zhǎng)過程有三步：1）待結(jié)晶溶質(zhì)借擴(kuò)散作用穿過靠近晶體表面的靜止液層，從溶液中轉(zhuǎn)移至晶體表面。2）到達(dá)晶體表面的溶質(zhì)嵌入晶面，晶體長(zhǎng)大，同時(shí)放出結(jié)晶熱。3）放出來的結(jié)晶熱傳導(dǎo)至溶液中。影響晶體生長(zhǎng)速度的因素雜質(zhì)：改變晶體和溶液之間界面的滯留層特性，影響溶質(zhì)長(zhǎng)入晶體、改變晶體外形、因雜質(zhì)吸附導(dǎo)致的晶體生長(zhǎng)緩慢；攪拌：加速晶體生長(zhǎng)、加速晶核的生成；溫度：促進(jìn)表面化學(xué)反應(yīng)速度的提高，增加結(jié)晶速度；提高晶體質(zhì)量的方法影響晶體質(zhì)量的因素：（1）過飽和度（2）攪拌速度（3）晶種（4）晶漿濃度（5）雜質(zhì)（6）溶劑與pH晶體質(zhì)量包括三個(gè)方面的內(nèi)容：晶體大小、形狀和純度影響晶體質(zhì)量的因素（1）過飽和度增大溶液過飽和度可提高成核速率和生長(zhǎng)速率，有利于提高結(jié)晶生產(chǎn)能力。過飽和度過大會(huì)出現(xiàn)以下問題：成核速率過快，產(chǎn)生大量微小晶體，結(jié)晶難以長(zhǎng)大；結(jié)晶生長(zhǎng)速率過快，影響結(jié)晶質(zhì)量；結(jié)晶器壁容易產(chǎn)生晶垢。（2）攪拌速度增大攪拌速度可提高成核和生長(zhǎng)速率，攪拌速度過快會(huì)造成晶體的剪切破碎，影響結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量。為獲得較好的混合狀態(tài)，同時(shí)避免結(jié)晶的破碎，或利用直徑或葉片較大的攪拌槳，降低槳的轉(zhuǎn)速。（3）晶種向處于介穩(wěn)區(qū)的過飽和溶液中添加顆粒均勻的晶種。對(duì)于溶液粘度較高的物系，晶核很難產(chǎn)生，而在高過飽度下，一旦產(chǎn)生晶核，就會(huì)同時(shí)出現(xiàn)大量晶核，容易發(fā)生聚晶現(xiàn)象，產(chǎn)品質(zhì)量不易控制。高粘度物系必須用在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)添加晶種的操作方法。（4）晶漿濃度

晶漿濃度越高，單位體積結(jié)晶器中結(jié)晶表面積越大，結(jié)晶速率越快，有利于提高結(jié)晶生產(chǎn)速度(產(chǎn)量)。晶漿濃度過高時(shí)，懸浮液的流動(dòng)性差，混合操作困難。晶漿濃度應(yīng)在操作條件允許的范圍內(nèi)取最大值。在間歇操作中，晶種的添加量應(yīng)根據(jù)最終結(jié)晶產(chǎn)品的大小，滿足晶漿濃度最大的高效生產(chǎn)要求。（5）共存雜質(zhì)的影響：結(jié)晶的對(duì)象是多組分物系，要選擇性結(jié)晶目標(biāo)產(chǎn)物。如果共存雜質(zhì)的濃度較低，一般對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)晶無明顯影響。如果在結(jié)晶操作中雜質(zhì)含量不斷升高(如采用蒸發(fā)式結(jié)晶操作時(shí))，雜質(zhì)的積累會(huì)嚴(yán)重影響目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)晶的純度。（6）溶劑與pH值：結(jié)晶操作采用的溶劑和pH值應(yīng)使目標(biāo)溶質(zhì)的溶解度較低，以提高結(jié)晶的收率。溶劑和pH值對(duì)晶形有影響。

如普魯卡因青霉素在水溶液中的結(jié)晶為方形晶體，在醋酸丁酯中的結(jié)晶為長(zhǎng)棒狀。在設(shè)計(jì)結(jié)晶操作前需實(shí)驗(yàn)確定使結(jié)晶晶形較好的溶劑和pH值。結(jié)晶系統(tǒng)的晶垢防止晶垢或除去晶垢方法：壁內(nèi)表面采用有機(jī)涂料，保持壁面光滑，防止在器壁上的二次成核現(xiàn)象的發(fā)生；提高結(jié)晶系統(tǒng)中流體流速，使流速分布均勻，消除低流速區(qū)；采用夾套保溫方式防止壁面附近過飽和度過高；增設(shè)晶垢鏟除裝置，定期添加溶劑溶解產(chǎn)生的晶垢；蒸發(fā)室壁面極易產(chǎn)生晶垢，可采用噴淋溶劑的方式溶解晶垢。結(jié)晶器壁及循環(huán)系統(tǒng)中產(chǎn)生晶垢，影響結(jié)晶過程效率。晶體結(jié)塊是一種導(dǎo)致結(jié)晶產(chǎn)品品質(zhì)劣化的現(xiàn)象導(dǎo)致晶體結(jié)塊的主要原因有：結(jié)晶理論：由于某些原因造成晶體表面溶解并重結(jié)晶，使晶粒之間在接觸點(diǎn)上形成固體晶橋，呈現(xiàn)結(jié)塊現(xiàn)象；毛細(xì)管吸附理論：由于晶體間或晶體內(nèi)的毛細(xì)管結(jié)構(gòu)，水分在晶體內(nèi)擴(kuò)散，導(dǎo)致部分晶體的溶解和移動(dòng)，為晶粒間晶橋的形成提供飽和溶液，導(dǎo)致晶體結(jié)塊。晶體分離與洗滌晶體分離晶體洗滌：

洗滌目的？洗滌溶劑？洗滌方法？重結(jié)晶經(jīng)過一次粗結(jié)晶后，得到的晶體通常會(huì)含有一定量的雜質(zhì)。此時(shí)工業(yè)上常常需要采用重結(jié)晶的方式進(jìn)行精制。重結(jié)晶是利用雜質(zhì)和結(jié)晶物質(zhì)在不同溶劑和不同溫度下的溶解度不同，將晶體用合適的溶劑再次結(jié)晶，以獲得高純度的晶體的操作。重結(jié)晶的操作過程選擇合適的溶劑；物質(zhì)溶解；加活性炭脫色；熱濾，冷卻結(jié)晶；過濾，洗滌，干燥溶劑的選擇（1）不與被提純物質(zhì)起化學(xué)反應(yīng)；（2）在較高溫度時(shí)能溶解多量的被提純物質(zhì)；而在室溫或更低溫度時(shí)，只能溶解很少量的該種物質(zhì)；（3）對(duì)雜質(zhì)的溶解度非常大或者非常??；（4）容易揮發(fā)，易結(jié)晶分離除去；（5）無毒或毒性很小，便于操作；（6）價(jià)廉易得溶劑的選擇水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、冰醋酸、二氧六環(huán)、四氯化碳、苯、石油醚等。此外，甲苯、硝基甲烷、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等也常使用。單一溶劑單一溶劑選擇原則：“相似相溶”反之操作過程：（1）取0.1g目標(biāo)物質(zhì)于一小試管中，滴加約1mL溶劑，加熱至沸。若完全溶解，且冷卻后能析出大量晶體，這種溶劑一般認(rèn)為可以使用?！蹋?）如樣品在冷時(shí)或熱時(shí)，都能溶于1mL溶劑中，則這種溶劑不可以使用?！粒?）若樣品不溶于1mL沸騰溶劑中，再分批加入溶劑，每次加0.5mL，并加熱至沸?？偣灿?mL熱溶劑，而樣品仍未溶解，這種溶劑也不可以使用?！粒?）若樣品溶于3mL以內(nèi)的熱溶劑中，冷卻后無結(jié)晶析出，這種溶劑不可以使用。

×溶劑的選擇水-乙醇甲醇-水石油醚-乙酸乙酯水-丙酮甲醇-乙醚石油醚-丙酮水-乙酸甲醇-二氯乙烷氯仿-乙醚乙醚-丙酮氯仿-醇苯-乙醇乙醇-乙醚-乙酸乙酯吡啶-水石油醚-乙醚混合溶劑溶解度較好：良溶劑溶解度較差：劣溶劑回憶：阿司匹林的重結(jié)晶？固體物質(zhì)的溶解熱溶：將混合物置于燒瓶中，滴加溶劑，加熱到沸騰。不斷滴加溶劑并保持微沸，直到混合物恰好溶解。溶劑加入的量：過多？過少？一般可比需要量多加20%甚至更多的溶劑。脫色向溶液中加入吸附劑并適當(dāng)煮沸，使其吸附掉樣品中的雜質(zhì)的過程叫脫色。最常使用的脫色劑是活性炭?；钚蕴康氖褂茫夯钚蕴恐蠓?-10min，活性炭可吸附色素及樹脂狀物質(zhì)（如待結(jié)晶化合物本身有色則活性炭不能脫色）。思考：何時(shí)加入活性炭？加入量？加入溫度？使用活性炭應(yīng)注意問題1.加活性炭以前，首先將待結(jié)晶化合物加熱溶解在溶劑中。2.待熱溶液稍冷后，加入活性碳，振搖，使其均勻分布在溶液中。