骨質(zhì)疏松癥的現(xiàn)代診斷與治療

關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的現(xiàn)代診斷與治療

一.流行病學(xué)二.病因與發(fā)病機(jī)制三.臨床表現(xiàn)四.實(shí)驗(yàn)室檢查－骨代謝的生化指標(biāo)五.預(yù)防和治療“鈣能不能減少骨折終點(diǎn)事件？”“雌激素能否用于治療？”

六.糖尿病性骨質(zhì)疏松七.糖皮質(zhì)激素致骨質(zhì)疏松八.男性骨質(zhì)疏松癥九.預(yù)后第2頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月正常骨小梁

疏松骨小梁

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨強(qiáng)度下降，導(dǎo)致個(gè)體骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的骨骼疾病。

骨強(qiáng)度主要反映了骨密度和骨質(zhì)量?jī)煞矫娴木C合特性。

(臨床缺乏測(cè)定骨質(zhì)量的恰當(dāng)方法)骨質(zhì)疏松癥的新定義NIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosis.JAMA285(2001):785-95第3頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月骨強(qiáng)度（NIH2000聲明）骨結(jié)構(gòu)和幾何學(xué)骨轉(zhuǎn)換/骨重建率G礦物質(zhì)/單位面積或體積骨礦化程度骨損傷累積骨膠原/骨礦基質(zhì)特性骨質(zhì)疏松癥觀念的轉(zhuǎn)變骨質(zhì)量骨強(qiáng)度＋骨密度NIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosis.JAMA285(2001):785-95第4頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月一.骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)

目前全世界大約有2億骨質(zhì)疏松患者，患病率:美國(guó)>65婦女為15.1%（白人婦女為21%）。我國(guó)>60歲婦女為21.7%（70歲以上為26.9%，80歲以上為35.4%），男性各年齡段患病率僅為同年齡段女性1/2左右。用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的醫(yī)療費(fèi)用已位于各種疾病耗資的第7位。第5頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)資料成都骨質(zhì)疏松癥患病率（1196人，DXA，2000年）年齡（歲）男性（%）女性（%）40～20.08.650～19.340.660～30.276.270～38.281.980～36.173.5第6頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素

不可控因素包括：人種（白人和黃種人危險(xiǎn)性高于黑人）、女性絕經(jīng)、母系家族史；第7頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月可控因素包括低體重、藥物（如糖皮質(zhì)激素等）、性激素水平低下、吸煙、過(guò)度飲酒、咖啡和碳酸飲料等、體力活動(dòng)缺乏、長(zhǎng)期攝入低鈣和低維生素D食物、患影響骨代謝的疾?。ㄈ缂谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）等。第8頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月二.病因與發(fā)病機(jī)制1.骨質(zhì)疏松癥的分類分三類，原發(fā)性、繼發(fā)性、特發(fā)性（兒童、哺乳女性原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由于絕經(jīng)或老齡引起的骨骼退行變，占95%以上，

原發(fā)性可分為兩型：Ⅰ型為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，為高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥，多發(fā)生在絕經(jīng)后婦女；Ⅱ型為老年性骨質(zhì)疏松癥，為低轉(zhuǎn)換型，一般發(fā)生65歲以上的男性老年人（國(guó)外把70以上的老年婦女骨質(zhì)疏松癥也列為Ⅱ型）第9頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月骨質(zhì)疏松的分類原發(fā)性：

退行性

I型（絕經(jīng)后）

II型（老年性）繼發(fā)性：內(nèi)分泌疾病類風(fēng)濕性疾病藥物性疾病廢用性疾病炎癥性疾病其他原因特發(fā)性:第10頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

兩型原發(fā)性骨質(zhì)疏松的鑒別

Ⅰ型Ⅱ型女:男6:12:1年齡(歲）51-70>70受累骨骼類型小梁骨為主皮質(zhì)骨或小梁骨典型骨折部位脊柱/橈骨遠(yuǎn)端股骨近端骨質(zhì)丟失類型加速型漸進(jìn)型PTH功能減低輕度增高病理生理骨吸收增高

骨形成降低治療原則抑制骨吸收藥物尚無(wú)刺激骨形成藥物

雌激素二膦酸鹽二膦酸鹽降鈣素降鈣素鈣/維生素D鈣/維生素D（活性VD）第11頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制絕經(jīng)、老齡化內(nèi)分泌紊亂VitDPTHGH↓CT↓骨基質(zhì)形成↓骨礦化↓骨量↓雌激素↓破骨細(xì)胞↑骨吸收↑胃腸道功能↓鈣攝入、吸收↓骨質(zhì)疏松第12頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)理（一）激素調(diào)節(jié)雌激素雌激素和雄激素是骨骼重要的保護(hù)因子。降鈣素使破骨細(xì)胞活性和數(shù)量下降，抑制骨吸收。甲狀旁腺激素(PTH)對(duì)骨形成有雙重調(diào)節(jié)作用，超生理劑量則抑制骨形成，加速骨吸收。維生素D

老年人血中活性維生素D濃度降低，與增齡性腎功能減退后1α-羥化酶活性降低、日照減少、胃腸吸收功能減退有關(guān)?；钚跃S生素D減低導(dǎo)致腎鈣排出增加、腸鈣吸收減少、骨礦化受抑、神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性下降、骨轉(zhuǎn)換增加、摔倒率高，骨密度和骨強(qiáng)度均下降。

第13頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月骨重建成骨細(xì)胞骨骼構(gòu)建破骨細(xì)胞去除骨骼骨骼第14頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月構(gòu)成骨的物質(zhì)減少骨量低下骨組織微結(jié)構(gòu)破壞骨強(qiáng)度下降骨脆性增加易致骨折

骨質(zhì)疏松的病理第15頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月（二）細(xì)胞因子

涉及一系列破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞信息的交換，如促骨吸收因子有白介素-1α、-1β、腫瘤壞死因子。（三）營(yíng)養(yǎng)因素1.鈣骨骼的重要部分，按中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)：兒童和老年人每日需攝入1000mg孕婦和哺乳期婦女需要1200mg成人需要800mg兒童期如鈣攝入不足，會(huì)導(dǎo)致低水平的骨峰值（青春期－成年），成年后骨折發(fā)生率增加第16頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月2.蛋白質(zhì)骨骼基質(zhì)的主要成分是蛋白質(zhì)和氨基酸。蛋白質(zhì)過(guò)低，骨架形成不足，骨質(zhì)疏松容易發(fā)生；蛋白質(zhì)攝入不足影響生長(zhǎng)激素—胰島素樣生長(zhǎng)因子—成骨細(xì)胞功能軸的活性,飲食蛋白質(zhì)過(guò)高（血酸性），增加腎小管排出尿鈣，可能導(dǎo)致負(fù)鈣平衡，導(dǎo)致骨鈣丟失。

第17頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

長(zhǎng)期機(jī)械負(fù)荷減少促使全身骨量丟失，臥床一周,骨量丟失1%,相當(dāng)于全年的生理性骨量丟失量。3.維生素C、K、D、β－（玉米黃素）

在骨代謝中參與骨有機(jī)質(zhì)的代謝、骨鈣素的合成。第18頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

（四）運(yùn)動(dòng)力學(xué)變化決定骨的形態(tài)和構(gòu)筑。適量的運(yùn)動(dòng)，尤其是負(fù)重運(yùn)動(dòng)，可以增加骨峰值和減少骨量丟失。（五）生活習(xí)慣酒精可抑制成骨細(xì)胞活性，減少腸鈣吸收；影響肝功能使維生素D羥化障礙；減低血睪丸酮水平；增加皮質(zhì)醇分泌。吸煙有拮抗雌激素，削弱雌激素對(duì)骨骼的保護(hù)作用。咖啡過(guò)多飲用，腎臟鈣重吸收減少，糞鈣丟失過(guò)多。第19頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月（六）遺傳因素孿生子的研究發(fā)現(xiàn)：60~85%的骨量，70~85%的骨形態(tài)，50~75%的骨代謝，25~35%的骨折

取決于遺傳因素多個(gè)基因與骨密度的調(diào)控有關(guān)，如低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5（LRP）、1型膠原、維生素D受體（VDR）、雌激素受體（ER）、降鈣素受體、?3-腎上腺能受體、糖皮質(zhì)激素受體等基因的突變或多態(tài)性與骨質(zhì)疏松有關(guān)。第20頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月骨質(zhì)疏松癥是一種遺傳相關(guān)性疾病，不同的遺傳背景使每個(gè)個(gè)體獲得的骨峰值大小和骨丟失速度不同，由此形成骨密度高低決定著骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率。骨峰值(PBM,peallbonemass)是指一生中骨量最高的時(shí)期，通常在25-35歲。環(huán)境因素部分影響骨量的多少，包括營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、生活習(xí)慣等。第21頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月ActiveGrowthSlowLossContinuingLossRapidLossMENOPAUSE骨丟失速率BoneMass10 20 30 40 50 60 70 80 90

Age(inyears)骨峰值骨折閾值從小抓起提高骨峰值第22頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由于某些疾病、藥物、營(yíng)養(yǎng)及活動(dòng)異常造成的。通常有7大類原因：1.內(nèi)分泌疾病甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥、柯興氏綜合征、甲亢、甲減、卵巢早衰等。2.骨髓疾病如白血病、多發(fā)性骨髓瘤等。3.藥物類固醇激素、肝素、環(huán)孢素、火把花根、GnRH拮抗劑等。4.慢性疾病慢性腎炎、慢性淤膽性肝炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克隆氏病等。第23頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月5.營(yíng)養(yǎng)缺乏維生素D、C、K及鈣缺乏、低蛋白血癥。6.廢用性、失重、長(zhǎng)期臥床、癱瘓等。7.先天性成骨不全（OL)和變形性骨炎（Paget氏病）。特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生于既往身體健康青春發(fā)育前的兒童或妊娠期哺乳期婦女，通常在青春期后癥狀可自行緩解，診斷需除外其他繼發(fā)因素。第24頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月三.臨床表現(xiàn)

學(xué)者們將骨質(zhì)疏松癥分成臨床前期(低BMD階段)和臨床期(脆性骨折發(fā)生)。

臨床前期多數(shù)患者常無(wú)癥狀而稱為“靜型流行病”,也可由于骨轉(zhuǎn)換的加速和骨骼負(fù)重耐受力下降,引起負(fù)重性疼痛。骨折后整個(gè)生物力學(xué)環(huán)境改變,癥狀相繼產(chǎn)生。1.疼痛腰背部酸痛或周身酸痛，常伴乏力，偶伴四肢麻木和四肢放散痛，第25頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月2.脊柱變形身材變矮、駝背、胸廓畸形，是椎體壓縮性骨折和脊柱長(zhǎng)期負(fù)重的結(jié)果（24個(gè)椎體每個(gè)縮短2mm左右,身長(zhǎng)縮短3～6cm）；嚴(yán)重的胸廓畸形，可出現(xiàn)胸悶、氣短、呼吸困難等癥狀，易發(fā)生肺部感染，并使心輸出量下降。3.骨折常發(fā)生在非應(yīng)力或輕微外力的情形下，好發(fā)在胸、腰椎、橈骨遠(yuǎn)端、股骨近端及踝關(guān)節(jié)等。脊柱壓縮性骨折多發(fā)生在60-70歲婦女（1型），而股骨近端骨折多發(fā)生在>70歲婦女（2型）年齡段。第26頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月世界骨科骨質(zhì)疏松組織（Wooo）認(rèn)為：50%的女性、30%的男性在一生中將發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折（低創(chuàng)傷性骨折，或低能量損傷引起的骨折）。半數(shù)髖骨骨折者有長(zhǎng)期的功能障礙，并易發(fā)生褥瘡、吸入性肺炎和尿路感染、關(guān)節(jié)強(qiáng)直、呼吸、循環(huán)障礙等并發(fā)癥致殘、致死；1/4需長(zhǎng)期家庭護(hù)理，如不能自行著裝、行走、站立困難；再發(fā)骨折的危險(xiǎn)性增加達(dá)5倍。第27頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月骨質(zhì)疏松性骨折定義（外傷性骨折：外力非常強(qiáng)大，超過(guò)正常骨骼的載荷限度導(dǎo)致骨折）骨質(zhì)疏松性骨折或脆性骨折：在站立的高度或高度之內(nèi)或外傷因素不明確情況下所致的骨折,或稱微小損傷性骨折。WHO對(duì)脆性骨折的定義似較含糊,描述為“一種對(duì)正常骨骼不足以引起骨折的損傷而引起的骨折:是壓力或扭曲強(qiáng)度降低的結(jié)果”。第28頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月骨質(zhì)疏松性骨折到2020年，50％的50歲以上美國(guó)人可能患有骨質(zhì)疏松癥或成為骨質(zhì)疏松癥高危人群在美國(guó)每年約有150萬(wàn)人因骨骼疾病而發(fā)生骨折，骨質(zhì)疏松是導(dǎo)致骨折最常見的原因骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增長(zhǎng)而升高,如果每年身高減少4cm（3～6cm）應(yīng)隨訪胸、腰椎放射攝片,確定有否椎體骨折存在絕經(jīng)后婦女：大約40％的50歲以上白人女性可能會(huì)發(fā)生橈骨遠(yuǎn)端骨折、椎體骨折及髖部骨折第29頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

骨質(zhì)疏松癥

骨折的好發(fā)部位第30頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月全球髖骨骨折的發(fā)生狀況的預(yù)測(cè)髖骨骨折總數(shù)

1990=1.66百萬(wàn)

2050=6.26百萬(wàn)199020500200400600800北美歐洲拉丁美洲亞洲3250髖骨骨折預(yù)計(jì)數(shù)

(x1000)骨質(zhì)疏松性骨折非常常見到2050年,全世界6百萬(wàn)髖骨骨折中，超過(guò)一半將發(fā)生在亞洲

CooperCetal.HipfracturesintheelderlyOsteoporosisInt’l1992;2;285-289第31頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月椎體骨折（1型患者）在骨質(zhì)疏松性骨折中最為見由于缺乏骨折的常見癥狀很容易造成誤診和漏診髖部骨折因其致殘致死率高，后果最為嚴(yán)重50％患者不能獨(dú)立行走20％患者在1年內(nèi)死亡如果骨折后未采取抗骨質(zhì)疏松藥物治療，則還會(huì)有20％的患者在1年內(nèi)再次發(fā)生骨折

骨質(zhì)疏松性骨折的危害崔彥紅,譯.國(guó)外醫(yī)學(xué)衛(wèi)生學(xué)分冊(cè),1999,22(1):32.第32頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月骨質(zhì)疏松性骨折帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)JohnellO.AmJMed,1997,103:20S-25S.全球髖部骨折的治療費(fèi)用預(yù)測(cè)美金(10億)140120100806040200199020252050年醫(yī)院總計(jì)第33頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月骨質(zhì)疏松性骨折治療的特殊性骨質(zhì)疏松性骨折若采用與一般外傷性骨折相同的方法與原則，不但療效難以提高，而且容易發(fā)生再次骨折：骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)病變：骨質(zhì)量差，手術(shù)中骨折固定困難，固定物穩(wěn)定性較差，易移位機(jī)體代償功能差，體能及肢體功能康復(fù)緩慢，并且由于各種原因的制動(dòng)，出現(xiàn)急性骨丟失年齡較高，生理機(jī)能減退，免疫功能低下，骨折愈合時(shí)間顯著延長(zhǎng)，導(dǎo)致患者臥床時(shí)間延長(zhǎng)，負(fù)重時(shí)間延遲，各種嚴(yán)重并發(fā)癥顯著增多SchroderHM,etal.ClinOrthop,1993,289:166-169.劉忠厚.骨質(zhì)疏松學(xué).第3版.北京科學(xué)技術(shù)出版社,1998,250.第34頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html對(duì)于低能量損傷引起骨折的老年人應(yīng)常規(guī)評(píng)估其骨質(zhì)疏松的可能性骨科醫(yī)生的主要職責(zé)包括：告知患者進(jìn)行骨質(zhì)疏松評(píng)估的必要性判斷骨質(zhì)疏松癥是否為骨折的潛在病因確保開始給予合適的干預(yù)治療WOOO《降低骨質(zhì)疏松性骨折患者再發(fā)骨折危險(xiǎn)的建議》第35頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月骨密度檢查明確骨質(zhì)疏松癥診斷藥物治療緩解骨折疼痛和骨丟失，促進(jìn)骨折愈合，使患者盡早恢復(fù)活動(dòng)，從而減少并發(fā)癥的發(fā)生率，防止再次骨折的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量骨質(zhì)疏松性骨折診治的要求檢查骨密度和骨質(zhì)疏松藥物治療骨質(zhì)疏松性骨折治療外科手術(shù)恢復(fù)正常解剖結(jié)構(gòu)、矯正畸形（積極，盡快）第36頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

四.實(shí)驗(yàn)室檢查骨密度測(cè)量、骨代謝生化的標(biāo)志物、骨組織形態(tài)學(xué)觀察、骨生物力學(xué)檢查。（一）.反應(yīng)骨代謝的生化標(biāo)志物：骨組織無(wú)機(jī)物（2/3）有機(jī)物(1/3)

（1-型膠原蛋白約占其中的80%-90%）

骨形成的生化標(biāo)志物：血清總堿性磷酸酶和骨特異性堿性磷酸酶(ALP)、血清骨鈣素（Osteocalcin,Oc）、血清1型前膠原N端（PINP）和C端前肽（PICP）第37頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月1.1型膠原的代謝膠原蛋白含有大量的甘氨酸－脯氨酸－羥脯氨酸（Gly-X-Y）重復(fù)序列，它們由三條左手螺旋的多肽鏈纏繞、右旋，形成繩索樣右手超螺旋結(jié)構(gòu)，1型膠原屬于成纖維膠原，含量最豐富。1型膠原基因在成骨細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄，剪接成前α鏈mRNA轉(zhuǎn)譯出前α肽鏈，三條前α肽鏈組成前膠原。第38頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

（N-蛋白酶）

PINP(1型前膠原N端)前膠原

原膠原

代表骨形成!

（C-蛋白酶）

PICP(C端前肽)

（分泌到細(xì)胞外排列成膠原纖維

）

膠原纖維

代表骨吸收!

（破骨細(xì)胞分泌酸性蛋白酶中性蛋白酶）游離型吡啶交聯(lián)物（吡啶并啉Pyr、脫氧－D-Pyr）結(jié)合型吡啶交聯(lián)物（1型膠原氨基末端肽NTX

1型膠原羧基末端肽CTX）

1型膠原羧端交聯(lián)肽原（ICTP）第39頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月2.游離吡啶交聯(lián)物：吡啶并啉（Pyr）、脫氧吡啶并啉（D-Pyr）是一個(gè)分子膠原的N和C末端的羥aa或賴aa殘基與另一相鄰膠原分子螺旋部分的特殊殘基形成的交聯(lián)物。吡啶并啉（Pyr）存在于骨骼、軟骨和血管的結(jié)締組織中，皮膚、角膜、基底膜（Ⅳ型膠原）不含有。脫氧吡啶并啉（D-Pyr）存在于骨、牙質(zhì)中。兩者只含于細(xì)胞外基質(zhì)的成熟膠原中，在賴氨酰氧化酶降解后，被釋放入血，直接由尿排出。尿中：游離形式占40%－50%,與肽結(jié)合形式占50%-60%。第40頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月成人骨骼1型膠原中，Pyr：D-Pyr為3.5:1,尿中測(cè)得比例相似；而其他結(jié)締組織中兩者之比為10:1。故尿中Pyr主要反映骨膠原降解情況；D-Pyr絕大部分來(lái)源于骨，更具有特異性。排泄有明顯晝夜節(jié)律，高峰在早5-8時(shí)，低谷在14-23時(shí)，高峰為低值的2倍。目前用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA),RobinsSP用雜交瘤細(xì)胞獲得的抗D-Pyr的單克隆抗體建立的ELISA測(cè)定D-Pyr，與Pyr交叉反應(yīng)不到1%，與肽結(jié)合型交聯(lián)無(wú)交叉反應(yīng)，成為評(píng)價(jià)骨吸收更簡(jiǎn)單、更直接的方法。第41頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月尿中D-Pyr的含量與人生骨重建率一致。兒童>成人，成人期恒定，隨年齡增長(zhǎng)排泄增加，婦女絕經(jīng)頭幾年，Pyr增加62%,D-Pyr增加82%(E2降低，骨吸收增加)；雌激素替代治療，6個(gè)月內(nèi)二者降低至絕經(jīng)前水平。在脊椎骨質(zhì)疏松患者，尿中D-Pyr與同位素和骨組織形態(tài)學(xué)測(cè)量骨轉(zhuǎn)換情況吻合。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女治療3個(gè)月時(shí)的D-Pyr變化與治療2年后椎體骨密度的變化負(fù)相關(guān)－能較好反映予后。第42頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月3.結(jié)合型吡啶交聯(lián)物

（1）1型膠原氨基末端肽（NTX）它是一種含有氨基末端肽與螺旋部位形成的吡啶并啉交聯(lián)的特殊分子肽片段。也是尿中含有Pyr、D-Pyr的含量最豐富的肽片段。有類似于Pyr的晝夜節(jié)律，高峰在清晨，低谷在下午。單抗體ELISA法測(cè)定尿NTX

，不與游離吡啶并啉交叉反應(yīng)，適用于臨床檢驗(yàn)。血清NTX用競(jìng)爭(zhēng)性抑制化學(xué)免疫分析法測(cè)定，結(jié)果與尿NTX高度相關(guān)。絕經(jīng)期女性的尿NTX比Pyr、D-Pyr升高更明顯，雌激素替代治療后NTX表現(xiàn)出最早和最大變化。第43頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月ScheiderDL發(fā)現(xiàn)：尿NTX水平能把老年人中的BMD組正常、骨量減少、或骨質(zhì)疏松區(qū)別開來(lái)，用于預(yù)測(cè)老年骨質(zhì)疏松。也能鑒別類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腫瘤骨轉(zhuǎn)移等代謝性疾病和監(jiān)測(cè)抗骨吸收治療的效果。（2）1型膠原羧基末端肽（CTX）

是1型膠原降解釋放的小肽片段，含有26個(gè)氨基酸。不受腎降解，排泄有晝夜節(jié)律、峰值在凌晨，下午最低。用單或多克隆的ELISA方法測(cè)定尿或血中CTX,第44頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月GarneroP發(fā)現(xiàn)：在男性CTX與年齡無(wú)相關(guān)，在女性則隨年齡增高而增加，50歲以后顯著增高，高水平從60歲維持到90歲。日本，Hoshino研究腰椎和髖骨骨折的246位女性（包括絕經(jīng)后），結(jié)果；髖骨骨折者的CTX值最高；絕經(jīng)后和骨折女性的CTX值明顯高于絕經(jīng)前女性。另一報(bào)告：健康的絕經(jīng)后女性要比絕經(jīng)前至少增加70%,經(jīng)12個(gè)月雌激素替代治療后則下降60.7%，尿CTX的變化幅度比BGP(骨鈣素)、Hpr(羥脯氨酸)、Pyr/D-Pyr的幅度大。表明尿CTX是研究雌激素缺乏所致骨吸收的敏感指標(biāo)。

BondeM,QvistP,FledeliusC,etal.Applicationsofanenzymeimmunoassayforanewmarkerofboneresorp2tion(Crosslaps):JClinEn2docrinolMetab,1995,80(3):864-868.第45頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月4.1型膠原羧端交聯(lián)肽原（ICTP）它是1型膠原被破骨細(xì)胞的水解酶裂解釋放出的含吡啶并啉交聯(lián)的肽片段，血清中濃度有晝夜節(jié)律，高峰在晚上，比下午高出20%。血循環(huán)中ICTP直接經(jīng)腎排出。測(cè)定用RIA法（多克隆抗體血清）；成人正常值血清為1.6-4.6μg/L.新生兒遠(yuǎn)高于成人，但很快下降，到青春期又有一高峰值。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松者血清ICTP異常增高；原發(fā)性骨質(zhì)疏松者：一部分ICTP增高，經(jīng)雌激素、二膦酸鹽治療后明顯下降；另一部分屬正常范圍，此可能與病情有關(guān)（早期骨膠原流失較多，ICTP升高，到晚期時(shí)骨膠原總量減少，ICTP流失也少）。第46頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月腎功能對(duì)血清ICTP濃度有影響，在原發(fā)性甲旁亢，升高的ICTP與PTH呈顯著的線性相關(guān)，而在腎功能受損的繼發(fā)性甲旁亢中，更高的ICTP與PTH無(wú)相關(guān)(可能是腎小球?yàn)V過(guò)率降低，ICTP的清出率下降所致)。日本的研究表明：用或不用雌激素治療的絕經(jīng)女性，血清ICTP強(qiáng)烈地與腰椎BMD變化相關(guān)，提示血清ICTP有助于骨質(zhì)疏松治療藥物的研究。第47頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月5.臨床評(píng)價(jià)與應(yīng)用

與傳統(tǒng)的骨吸收指標(biāo)－尿羥脯氨酸等相比，新的骨吸收指標(biāo)有以下優(yōu)點(diǎn)：1.它們是細(xì)胞外膠原纖維結(jié)構(gòu)部分，只來(lái)源于成熟膠原纖維，而不來(lái)源于新合成的膠原。2.在體內(nèi)不被進(jìn)一步降解，也不被重新利用，能直接反映膠原纖維的降解情況。3.含膠原的食物對(duì)檢測(cè)的結(jié)果無(wú)影響。4.特異性較強(qiáng)，反映骨中膠原轉(zhuǎn)換的微小變化更靈敏，反映骨轉(zhuǎn)換率。在骨質(zhì)疏松的診斷、預(yù)測(cè)骨丟失的情況、藥物治療的療效監(jiān)測(cè)等方面具有優(yōu)勢(shì)。第48頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月測(cè)定和評(píng)價(jià)中應(yīng)注意的問(wèn)題：1.晝夜節(jié)律:多數(shù)膠原降解產(chǎn)物在夜間比白天高，夜間或空腹尿標(biāo)本比24h尿更能反映骨吸收情況。2.尿測(cè)定結(jié)果需用尿肌酐來(lái)校正，能減少尿量、體形的影響。3.血清膠原代謝物指標(biāo)與相應(yīng)的尿指標(biāo)相比，有晝夜節(jié)律較小及不必尿肌酐校正的優(yōu)點(diǎn)，但是它要受腎功能的影響，當(dāng)腎功能不全時(shí)，血清的測(cè)定值可能升高。目前，1-型膠原的降解過(guò)程尚不完全清楚，尚不能確定哪一項(xiàng)指標(biāo)更好，臨床需多項(xiàng)指標(biāo)綜合分析評(píng)定，并參照其他骨代謝的檢查結(jié)果。第49頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

實(shí)驗(yàn)室檢查的選擇：（一）反應(yīng)骨代謝的生化標(biāo)志物1.血鈣、磷測(cè)定原發(fā)性者常正常，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥有相應(yīng)變化。2.骨形成指標(biāo)

①總堿性磷酸酶和骨源性堿性磷酸酶（ALP）：骨折和高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥二者可升高。②骨鈣素(BGP)：由成骨細(xì)胞合成后分泌入血，骨折、高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥、甲旁亢骨鈣素升高，繼發(fā)于皮質(zhì)激素、肝病骨質(zhì)疏松癥骨鈣素降低。③Ⅰ型前膠原C端肽（PICP）和Ⅰ型前膠原N端肽（PINP）：升高見于骨腫瘤、孕婦等；原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥血清PICP正常第50頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月3.骨吸收指標(biāo)

①尿羥脯氨酸(HOP)和尿羥賴氨酸：兩者為膠原降解產(chǎn)物，大多數(shù)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是正常的，但骨折或絕經(jīng)前幾年的婦女、兒童生長(zhǎng)期、甲旁亢可升高。②抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）:TRAP主要由破骨細(xì)胞釋放，高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥可以升高。③游離型吡啶交聯(lián)物（吡啶并啉Pyr、脫氧吡啶并啉D-Pyr）主要存在于骨和軟骨中，骨吸收活躍時(shí)，尿排出量增多。第51頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月④結(jié)合型吡啶交聯(lián)物（1型膠原氨基末端肽NTX、1型膠原羧基末端肽CTX）是預(yù)測(cè)老年骨質(zhì)疏松和研究雌激素缺乏所至骨吸收的敏感指標(biāo)。⑤1型膠原羧端交聯(lián)肽原（ICTP）在原發(fā)性骨質(zhì)疏松者與骨密度相關(guān)。⑥空腹尿鈣/肌酐比值（mg/g）是常用的反應(yīng)骨吸收的生化指標(biāo)，多收集清晨第二次空腹尿測(cè)定，大多數(shù)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的患者比值升高。第52頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月4.鈣調(diào)節(jié)激素：甲狀旁腺激素（PTH）主要促進(jìn)骨吸收（小劑量也促進(jìn)骨形成）；降鈣素（CT）則抑制骨吸收，活性維生素D具有雙重調(diào)節(jié)作用。5.核素骨顯像用99mTc-MDP作為放射源進(jìn)行全身骨掃描。第53頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月（二）骨活檢和骨計(jì)量學(xué)檢查

取材于髂骨，對(duì)骨組織進(jìn)行形態(tài)定量測(cè)定，能準(zhǔn)確的反映骨小梁狀態(tài)，區(qū)分骨質(zhì)疏松和骨軟化癥。但屬于創(chuàng)傷性檢查，臨床應(yīng)用受限。第54頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

（三）骨密度（BMD）測(cè)定最佳定量指標(biāo)。骨密度能夠反映大約70%的骨強(qiáng)度，與骨折的危險(xiǎn)性密切相關(guān)。測(cè)定的方法:

單光子（SPA）、雙單光子吸收測(cè)量法（DPA）、單能X線吸收法（SXA）、雙能X線吸收法（DXA）、定量計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)（即椎體定量QCT）定量超聲測(cè)定法（QUS）、其中DXA以計(jì)量精密、低輻射量、簡(jiǎn)便快速而成為目前國(guó)際學(xué)術(shù)界公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)方法，第55頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月第56頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月第57頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月T-scores:被測(cè)者的骨密度(P)與同性別年輕人對(duì)照組（骨峰值平均值My）之比較。

T-范圍(SD)=（P－My）/Sdy(對(duì)照組的標(biāo)準(zhǔn)差）

T-范圍(%)=P/My.100Z-scores:被測(cè)者的骨密度(P)與同性別、同年齡對(duì)照組平均骨密度（Mam)的比較。

Z-范圍(SD)=（P－Mam）/Sam(對(duì)照組的標(biāo)準(zhǔn)差）

Z-范圍(%)=P/Mam.100第58頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月方法；測(cè)定L2～L4前后位(A-P)、L3側(cè)位(L)、股骨上端的股骨頸(Neck)、Ward’s三角及粗隆(Troch)。老年人可作側(cè)位（鈣化、骨刺等）。峰值骨量：兩性峰值年齡均在20～29歲之間，由儀器儲(chǔ)存中國(guó)/亞洲成年骨量數(shù)據(jù)。女性存在著與年齡和絕經(jīng)因素有關(guān)的骨量丟失；其中50～59歲和60～69歲骨量呈快速丟失階段。兩性骨丟失速度70歲之前，無(wú)論男性還是女性,骨量丟失速率為:Ward’s>Neck>Troch>L2～L4。70歲之后Ward’s>L2～L4>Neck>Troch。（男性骨密度70～79歲時(shí)有升高趨勢(shì)，丟失↓）第59頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月影響骨密度測(cè)定的因素：懷孕期禁忌！近期使用過(guò)造影劑或核素檢查及同位素治療，脊柱畸形或有金屬內(nèi)置物，平臥困難，干擾因素：硬幣、金屬紐扣，腸內(nèi)鋇、鈣劑未吸收，一般食物不影響檢查，但最好進(jìn)餐后2-4h為宜。腹部厚度>30cm,可影響檢查結(jié)果第60頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html-4.0-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50+0.5+1.0T值骨質(zhì)疏松癥：

1.無(wú)骨折者2.伴有一處或多處骨折者－嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥低骨量正常骨量第61頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

WHO制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)為：1.骨密度標(biāo)準(zhǔn)差（SD）診斷法正常：BMD不低于年輕婦女（峰值）均值的一個(gè)SD骨量減少：BMD介于年輕婦女（峰值）均值以下的1個(gè)和2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之間(1-2.5SD)。骨質(zhì)疏松癥：BMD等于或低于年輕婦女（峰值）均值以下2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。重癥骨質(zhì)疏松癥患者：骨質(zhì)疏松癥患者BMD低伴有一處或多處骨折，或雖無(wú)骨折但BMD<-3SD第62頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月2.丟失峰值骨量百分率診斷法：>BMD-12%為正常BMD<-13%～-24%為骨量減少BMD<-25%

為骨質(zhì)疏松癥（分為輕、中兩級(jí)）BMD<-25%伴有一處或多處骨折，重癥骨質(zhì)疏松癥BMD<-37%

無(wú)骨折，也可診斷重癥骨質(zhì)疏松癥3.日本：丟失20－30%為骨量減少，<-30%骨質(zhì)疏松治療監(jiān)測(cè)：用雌激素或二膦酸鹽治療2年后，腰椎BMD增加約5-10%，股骨頸和前臂BMD增加不到5%。而骨代謝生化指標(biāo)在3-6個(gè)月內(nèi)就有變化。第63頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月定量超聲測(cè)定法：是一種無(wú)創(chuàng)、方便、快捷的方法，對(duì)骨質(zhì)疏松的診斷有參考價(jià)值，可預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)，用于人群調(diào)查和篩查。（四）X線攝片法：可觀察到骨小梁細(xì)微結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，如骨結(jié)構(gòu)模糊、橫向骨小梁減少或消失、小梁間隙增寬、椎體雙凹征；但敏感性低，特異性差，通常出現(xiàn)骨質(zhì)疏松改變提示骨量丟失已超過(guò)30%,不能早期診斷骨質(zhì)疏松癥，主要用于骨折的定位和定性，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥占全部骨質(zhì)疏松的90－95%以上，但必須排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松后才能診斷，尤其警惕腫瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤。第64頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月五.預(yù)防和治療預(yù)防骨質(zhì)疏松癥應(yīng)該從兒童開始，通過(guò)良好的生活習(xí)慣和適量運(yùn)動(dòng)，獲得最佳骨峰值。藥物治療的目標(biāo)是借助藥物的抗骨吸收能力以維持骨量和提高骨量，達(dá)到增強(qiáng)骨強(qiáng)度，超越骨折閾值，降低骨折發(fā)生率。到目前為止，已知的各種治療方法只能使骨小梁增粗、增厚，小孔修復(fù)，但無(wú)法連接已斷裂的骨小梁，因此預(yù)防比治療更重要。第65頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月何時(shí)開始治療：有骨折：骨質(zhì)疏松、骨量減少均治療，無(wú)骨折：骨質(zhì)疏松--治療，骨量減少：有骨折風(fēng)險(xiǎn)者、有要求者酌情治療。第66頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月防治骨質(zhì)疏松藥物基礎(chǔ)補(bǔ)充劑抑制骨吸收藥物促進(jìn)骨形成藥物其它藥物鈣劑維生素D雙膦酸鹽雌激素降鈣素雷洛昔芬（SERMs）雄激素PTH(生理劑量)（氟化物；特樂(lè)定）活性維生素D維生素K鍶鹽中藥等第67頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月（一).一般治療鼓勵(lì)患者多食富含鈣質(zhì)、蛋白質(zhì)、多種維生素的食物，如牛奶、乳制品、魚類、綠葉青菜、豆制品和堅(jiān)果類。參加戶外活動(dòng)，多接觸陽(yáng)光，適當(dāng)體育鍛練，改善視力，避免跌倒，減少摔跤和外傷的機(jī)會(huì)，尤其老年體弱者用助步器。避免吸煙、酗酒和慎用影響骨代謝的藥物。骨折患者：應(yīng)給予牽引、固定、復(fù)位、和手術(shù)治療。同時(shí)應(yīng)早期輔以物理療法和康復(fù)治療，努力恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能。第68頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月（二）.藥物治療1.鈣劑正常鈣的攝入有利于骨量的維持，我國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦絕經(jīng)后和哺乳期婦女、老人每日鈣推薦量為1000－1200mg，成人800mg。當(dāng)飲食鈣不足(國(guó)人平均攝鈣388.8mg/天)時(shí)，應(yīng)酌量補(bǔ)充。常用鈣劑有磷酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、氧化鈣、枸櫞酸鈣、氨基酸鰲合鈣、葡萄糖酸鈣、檸檬酸鈣等。鈣劑在膳食鈣攝入量不足時(shí)，作為補(bǔ)充劑使用，用量按照缺多少補(bǔ)多少的原則，鈣劑作為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)措施，尚無(wú)充分證據(jù)表明能夠替代其他抗骨質(zhì)疏松藥物。第69頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月鈣的吸收可分為主動(dòng)吸收和被動(dòng)吸收，一般鈣劑成人腸鈣凈吸收率30%左右;腸鈣凈吸收率和代謝平衡值的影響因素：

a.維生素D

b.機(jī)體對(duì)鈣的需要量“鈣饑餓”吸收相對(duì)較高c.膳食中蛋白質(zhì)、植物的含量

蛋白質(zhì)被消化成氨基酸(如賴、色、精、亮、組等氨基酸)后,能與鈣形成可溶性鈣鹽,促進(jìn)鈣吸收；但蛋白質(zhì)過(guò)高,會(huì)促進(jìn)尿鈣排出,又是不利因素。植物性食物含植酸,與鈣結(jié)合后會(huì)影響鈣吸收。

d.不同的生理狀態(tài)有研究表明:

中青年人（47%）,比老年人（21%）腸鈣凈吸收率高。

王金龍,姚魯也.鈣制劑的進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,1999,19(6):359

第70頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月口服鈣制劑的最佳時(shí)間:

晨和臨睡前各服一次為佳(血鈣水平在后半夜及清晨最低)

若采用一日3次用法,最好在飯后1～1.5h服用（植物性食物的植酸和草酸,與鈣離子結(jié)合成不溶性的鹽,動(dòng)物性食物含大量脂肪酸,過(guò)量的脂肪酸與鈣離子結(jié)合成“鈣皂”而不被人體利用）必須長(zhǎng)期服鈣劑(例如較明顯的老年性骨質(zhì)疏松)而允許間斷服用者,以間斷服用更為合理（持續(xù)服藥易致鋁的積累，腸鈣凈吸收率降低）國(guó)外已提出補(bǔ)鈣的最高量(UL)是2.5g/d

伍漢文.口服鈣劑的合理應(yīng)用[J].中華內(nèi)科雜志,1995,34(6):423第71頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月骨質(zhì)疏松性骨折進(jìn)一步加劇鈣流失骨質(zhì)疏松性骨折：肢體制動(dòng)或長(zhǎng)期臥床骨質(zhì)疏松加重，增加再次骨折的發(fā)生率正常骨代謝喪失平衡，破骨細(xì)胞相對(duì)活躍：

造成骨鈣溶出增多，血鈣上升，尿鈣排泄增加骨骼處于無(wú)負(fù)荷、無(wú)應(yīng)力刺激狀態(tài)劉忠厚.骨質(zhì)疏松學(xué).北京科學(xué)出版社.1998,199-209;672-678.田紀(jì)偉,等.中國(guó)矯形外科雜志,1997,10(5):406-407.第72頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月Chapuyetal.,NEJM.1992;327:1637–1642法國(guó)RCT試驗(yàn)：3270名健康女性，平均年齡84歲，隨機(jī)接受鈣劑和維生素D3（1200mgCa+800IUVitD/d）或安慰劑治療18個(gè)月0612180.000.030.060.09Ca+VitD組月43%P=0.040髖部骨折發(fā)生危險(xiǎn)安慰劑組鈣劑防治骨質(zhì)疏松性骨折的循證據(jù)

(法國(guó)大型隨機(jī)對(duì)照研究)第73頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月LarsenER,etal.JBoneMinRes,2004,19:370-89605名66歲以上居民接受鈣劑和維生素D3（Ca1000mg/d＋VitD400IU/d）或不接受補(bǔ)充劑，為期3年鈣劑防治骨質(zhì)疏松性骨折的循證證據(jù)

(北歐隨機(jī)大型人群干預(yù)研究)16％

p<0.025接受Ca+VitD組未接受Ca+VitD組第74頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月刺激骨轉(zhuǎn)換，防止成骨細(xì)胞死亡強(qiáng)健骨骼防止跌倒防止跌倒和骨折維生素D維護(hù)肌肉強(qiáng)度第75頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月維生素D的作用腸道：促進(jìn)腸道鈣磷的吸收維生素D通過(guò)成骨細(xì)胞中維生素D受體的基因調(diào)控：促進(jìn)非膠原蛋白的合成，提高堿性磷酸酶的活性，減少膠原合成，刺激生長(zhǎng)因子和細(xì)胞激動(dòng)素的合成，促進(jìn)骨形成和骨礦化過(guò)程作用于甲狀旁腺中維生素D受體：抑制甲狀旁腺素基因轉(zhuǎn)錄，使PTH下降，降低骨吸收CorelssD,etal.Lancet,1995,I:140-144.

JonesG,etal.CanMedAssoc,1996,155:955-961.第76頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月*AkessonK,CalcifTissueInt,1997;60:100-105*FeldmanD,Osteoporosis(MarassR,Ed)pp205-235.AcademicPress,1995*VeenstraTD,JInvestmed,1997;45:249A活性VitD治療骨質(zhì)疏松的機(jī)制腸Ca吸收↑甲狀旁腺增殖↓PTH合成/釋放↓骨吸收性細(xì)胞因子↓

骨質(zhì)量↑

骨吸收↓

跌倒傾向↓成骨細(xì)胞分化↑骨基質(zhì)合成↑骨生長(zhǎng)因子↑肌力↑神經(jīng)肌內(nèi)協(xié)調(diào)性↑平衡功能↑

骨折率↓第77頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月需要多長(zhǎng)日照時(shí)間才能產(chǎn)生維生素D？5-10分鐘/次，2-3次/周或增加1-25(OH)2-維生素D3的產(chǎn)生增加腸道鈣吸收還包括鈣、維生素D3的飲食以及補(bǔ)充劑攝入HolickMF.AmJClinNutr.2004Dec;80(6)1678S-88S第78頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月維生素D缺乏的原因冬季，由于大多數(shù)人往往較少進(jìn)行戶外活動(dòng)，導(dǎo)致陽(yáng)光照射不足衣物厚重減少了暴露陽(yáng)光的皮膚面積較少攝入奶制品及富含油脂的魚冬季到達(dá)地球表面的日照輻射減少空氣污染進(jìn)一步降低陽(yáng)光照射到地球表面過(guò)多使用防曬霜第79頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

維生素D缺乏的原因(續(xù))膚色較淺的年輕人每日大約需要日光照射15至30分鐘，而膚色較深者則需要照射更久老年人的皮膚產(chǎn)生維生素D能力下降無(wú)法外出或住在養(yǎng)老院的老年人維生素D缺乏率達(dá)30％至80％第80頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月維生素D簡(jiǎn)明分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)理想水平輕度缺乏中度缺乏重度缺乏分級(jí)血清濃度

維生素D

50nmol/L25-50nmol/L12.5-25nmol/L<12.5nmol/mL影響甲狀旁腺素分泌增加，高骨轉(zhuǎn)換骨密度降低，高骨轉(zhuǎn)換，老年人髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增高骨痛及肌痛，乏力，假性骨折，骨皮質(zhì)變薄第81頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月鈣/維生素D與骨折:研究總結(jié)單獨(dú)補(bǔ)鈣或/和維生素D合用能夠提高骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)鈣和維生素D雖然無(wú)法替代特定的抗骨吸收藥物治療，但兩者均為任何有效抗骨質(zhì)疏松治療方案的必需組成部分第82頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月2.活性維生素D它能促進(jìn)小腸鈣的吸收，加強(qiáng)骨的礦化，增加肌肉的協(xié)調(diào)性，防止摔跤。每天攝入量為維生素D400IU

①雙羥維生素D3、羅鈣全（1,25(OH)2D3骨化三醇）0.25-0.5μg/天?？诜髷?shù)小時(shí)起效，因不需肝臟的羥化，故肝功能不全的病人也可以使用。②單羥維生素D3

商品名萌格旺、阿法迪三、法能等（alfacalcidol1α-(OH)D3）0.25-1.0μg/天，起效快，作用時(shí)間短，口服后要經(jīng)肝臟25-羥化酶作用，使單羥D3變?yōu)殡p羥D3起作用，腎功能不全者和老年增齡性腎功能減退者適用。使用中定期監(jiān)測(cè)血鈣和尿鈣，酌情調(diào)整劑量。第83頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月繼續(xù)推薦鈣與維生素D的適量補(bǔ)充――

對(duì)新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志“補(bǔ)鈣和維生素D與骨折危險(xiǎn)”的評(píng)述

新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2006,02,16發(fā)表Jackson“補(bǔ)鈣和維生素D與骨折危險(xiǎn)”一文，為Women’shealthinitiative(WHI美國(guó)婦女健康倡議項(xiàng)目)的部分絕經(jīng)后婦女18,176例補(bǔ)鈣和維生素D組，18,106例安慰劑組，9年臨床觀察，結(jié)論：補(bǔ)鈣和維生素D組使髖部骨密度少量增加，但未能減少髖部骨折的發(fā)生。

中國(guó)骨質(zhì)疏松者是否堅(jiān)持補(bǔ)鈣？第84頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

研究設(shè)計(jì)方面的問(wèn)題：鈣攝入的基線太高，研究組為1148±654mg/d，安慰劑組為1154±658mg/d;骨折作為觀察終點(diǎn)－骨折影響因素太多；研究對(duì)象依從性較差；統(tǒng)計(jì)學(xué)的局限性。

中國(guó)婦女：鈣攝入低，平均388.8mg/d；體重BMI多在24.65-25.88,而美國(guó)婦女為29以上絕經(jīng)后雌激素治療率低不及1%,美國(guó)老年婦女HRT治療占1/2以上。

故中國(guó)婦女骨質(zhì)疏松骨折危險(xiǎn)因子與美國(guó)婦女不同所以，中國(guó)骨質(zhì)疏和骨礦鹽分會(huì)仍然推薦：

絕經(jīng)后婦女為了骨骼健康應(yīng)該補(bǔ)鈣和維生素D.第85頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)（NAMS）共識(shí)

足量鈣和維生素D的攝入能預(yù)防骨量丟失和減少骨折的發(fā)生，雖然其作用較膦酸鹽、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等弱，但它是抗骨吸收藥中的基本組成部分多數(shù)骨質(zhì)疏松患者每天需要1200mg元素鈣，同時(shí)推薦400～600IU/天的維生素DTheroleofcalciuminperiandpostmenopausalwomen:consensusopinionoftheNorthAmericanMenopauseSocity.Menopause.2001,8:84-95第86頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月歐洲聯(lián)合管理委員會(huì)共識(shí)骨質(zhì)疏松癥是一種疾病，需要長(zhǎng)期關(guān)注，給予合理治療適量的鈣劑和維生素D對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折的防治是有效和安全的鈣劑和維生素D補(bǔ)充在骨質(zhì)疏松防治策略中是一種基本的措施，再加上抗骨吸收藥，可達(dá)到最大獲益在骨質(zhì)疏松防治中，鈣劑和維生素D的效價(jià)比為優(yōu)人們對(duì)鈣和維生素D在骨質(zhì)疏松處理中有效的認(rèn)識(shí)還很差，需要對(duì)醫(yī)師、病人和高危人群做工作鈣劑和維生素D屬于藥物類，需優(yōu)化規(guī)范其生產(chǎn)和指導(dǎo)其合理應(yīng)用BoonenS,eta1.TheneedforclinicalguidanceintheuseofcalciumandvitaminDinthemangementofosteoporosis:aconsensusreport.OsteoporosInt.2004,15:51l-519.第87頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月治療藥物分類基礎(chǔ)補(bǔ)充劑；Ca,維生素D（400-1000u/d不致中毒）,抑制骨吸收：雙膦酸鹽、降鈣素、SERMs（雷諾昔芬）、雌激素（植物雌激素－－依普黃酮）密固達(dá)（唑來(lái)膦酸1/月，腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移?）促進(jìn)骨形成；PTH、鍶鹽（雷奈酸鍶，每天一次，一次2g）。其他：活性維生素D、維生素K、中藥藥物療程:3-5年是合適的.第88頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月抗骨吸收藥物的作用BMD椎體骨折非椎體骨折益處風(fēng)險(xiǎn)雌激素+++絕經(jīng)癥狀乳腺癌,子宮內(nèi)膜癌↑，血栓降鈣素+++有效止痛惡心、過(guò)敏雷洛昔芬++

+乳腺癌↓心血管病潮熱二磷酸鹽+++消化道刺激骨的作用骨以外的作用第89頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月骨質(zhì)疏松性骨折患者的治療

－鈣和維生素D制劑－－

降鈣素－－

SERMs（雷洛昔芬）

雌激素替代治療－－

依替膦酸鹽

利塞膦酸鹽

阿侖磷酸鹽雙膦酸鹽椎體外髖部椎體骨折部位抗骨吸收藥物（）隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)的療效；（－）無(wú)效或無(wú)足夠證據(jù)/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html第90頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

3.雙膦酸鹽多數(shù)國(guó)家的防治指南把雙膦酸鹽作為一線藥物

它是焦磷酸鹽的穩(wěn)定和有活性的衍生物，能有效抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨轉(zhuǎn)換，抑制骨吸收。用于治療高轉(zhuǎn)換的原發(fā)性骨質(zhì)疏松和各種骨吸收明顯增加的代謝性骨病，如類固醇性骨質(zhì)疏松、多發(fā)性骨髓瘤、甲旁亢、變形性骨炎等。特別是哪些絕經(jīng)早期有雌激素替代治療禁忌癥患者及不愿接受雌激素替代治療的女性,可作為首選。

第91頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

臨床的藥物主要有阿屈膦酸鹽(Alendronate,阿倉(cāng)膦酸鈉)依屈膦酸鹽(Etidronate,羥乙膦酸鈉)帕屈膦酸鹽(Pamidronate,帕米膦酸鈉,帕米膦酸二鈉)

利屈膦酸鹽(Risedronte，利噻膦酸鈉)替魯膦酸鹽(Tiludronate)埃本膦酸鹽(Ibondronate)、斯孟膦酸鹽(Cimdronate)、氯屈膦酸鹽(Clodronate,氯甲雙膦酸二鈉)等第92頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月①阿倫膦酸鹽（alendronate）:如福善美、固邦等，10mg/天,清晨空腹白開水300ml送服，服藥至少半小時(shí)后才能進(jìn)食或服用其他藥物，服藥后應(yīng)保持坐或立位，避免對(duì)食道和胃刺激；應(yīng)持續(xù)服藥6個(gè)月，晚上服鈣劑，臨床觀察已有10年報(bào)告。

每周一次的阿倫膦酸鹽制劑（福善美40-70mg），服用方便、不良反應(yīng)減少，依從性增加。治療期間（3-5年）應(yīng)追蹤療效，并監(jiān)測(cè)血鈣、磷和骨吸收生化標(biāo)志物。第93頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月阿侖膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女骨礦化的影響B(tài)oivinetal.2000Bone27:687-694安慰劑阿侖膦酸鈉10mg/d，3年第94頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月②羥乙膦酸鈉（etidronate）:如邦得林和依瞵，主張間歇性、周期性治療，每3個(gè)月為1個(gè)周期，每周期開始時(shí)連續(xù)服14天，400mg/天；然后停藥2.5月，直至下一個(gè)周期開始，否則引起骨礦化不全。同時(shí)持續(xù)晚上服鈣劑。副作用：少數(shù)使用者有胃腸道反應(yīng)，如反酸、惡心嘔吐、胃痛、食管炎，偶有胃出血和流感樣綜合征的報(bào)道，既往有活動(dòng)性胃/十二指腸潰瘍、返流食道炎慎用，有血栓栓塞性疾病和腎功能不全者禁用。

二磷酸鹽制劑抑制骨吸收的劑量與導(dǎo)致骨礦化障礙的劑量相近似,而骨礦化障礙所導(dǎo)致的骨軟化將導(dǎo)致疲勞性骨折的發(fā)生，治療時(shí)應(yīng)明確其劑量與對(duì)骨轉(zhuǎn)換的抑制作用的關(guān)系

第95頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月③雙膦酸鹽制劑(Aclasta)

帕米磷酸二鈉:臨用前稀釋于生理鹽水或5%葡萄糖液中,緩慢滴注4小時(shí)以上，濃度<15mg/125ml，一次用藥15mg。--每年只需使用一次從7,736位參加Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)的絕經(jīng)后婦女中得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行了階段性分析,結(jié)果表明:在3年的實(shí)驗(yàn)期間,受試者每年只輸注一次便可使新發(fā)生脊椎壓縮性骨折的危險(xiǎn)性降低70%,與安慰劑的對(duì)照組相比,顯著差異(P<0.0001).用藥者骨礦物密度保持12個(gè)月不下降。諾華制藥(Noavartis)提出了上市申請(qǐng)主要不良反應(yīng)是發(fā)燒、肌肉痛、類似流感癥狀、頭痛和骨痛,這些癥狀大多發(fā)生在首次給藥后的前3天以內(nèi),而在以后給藥時(shí),癥狀會(huì)有所減輕第96頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月唑來(lái)膦酸注射用唑來(lái)膦酸5mg注射液美國(guó)FDA近日批準(zhǔn)擴(kuò)大使用,一年1次,靜脈滴注15分鐘，伴以每天鈣劑和維生素D的補(bǔ)充，患者將得到一整年的保護(hù)；骨折再發(fā)研究納入2100多例50歲及以上遭遇過(guò)髖部骨折的男性和女性骨質(zhì)疏松癥患者。結(jié)果表明,與安慰劑相比，可增加骨密度(BMD)和降低35％再發(fā)臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)（再發(fā)脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低46％和再發(fā)非脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)(如髖關(guān)節(jié)、手腕和肋骨)降低27％)。第97頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月4.雌、孕激素一方面可直接抑制骨吸收,另一方面通過(guò)抑制骨吸收性細(xì)胞因子而抑制骨吸收,此外對(duì)骨形成有促進(jìn)作用。雌激素亦能促進(jìn)鈣的吸收,減少尿鈣的排出,防止鈣缺乏引起繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn),使骨對(duì)PTH感受性降低,促進(jìn)降鈣素的分泌等,間接地抑制因鈣缺乏后,PTH分泌亢進(jìn),CT分泌不足引起的骨吸收亢進(jìn)。雌激素能提高1α-羥化酶（腎)的活性,促進(jìn)血中1,25-(OH)2D3的轉(zhuǎn)化,從而促進(jìn)腸鈣的吸收,抑制繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)引起的骨吸收。由此可見雌激素對(duì)骨質(zhì)疏松具多重治療作用。是其它防治骨質(zhì)疏松措施所無(wú)法比擬的。第98頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

雌激素只用于女性,并強(qiáng)調(diào)早期應(yīng)用.

雌激素的給藥途徑有口服、皮貼、皮下埋植和陰道給藥。有子宮者應(yīng)用雌激素時(shí)應(yīng)配適量孕激素；每位患者所需劑量有個(gè)體差異，治療中要求患者定期隨訪，尋找達(dá)到最佳療效的最低劑量并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)乳腺和子宮變化。用藥控制在5年內(nèi)。長(zhǎng)期使用可能使子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、冠心病、血栓性疾?。ㄋ[、體重增加、膽石癥）發(fā)生率增加。禁忌癥：對(duì)于有難以解釋的陰道出血、活動(dòng)性肝炎、乳癌、活動(dòng)的靜脈血栓患者禁用；偏頭痛、高脂血癥、子宮肌瘤、內(nèi)膜異位癥、子宮癌、良性乳腺病、膽囊疾病、垂體泌乳素瘤和血栓栓塞性疾病者慎用，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。第99頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月①倍美力：天然結(jié)合型雌激素，0.3-0.625mg/天,可連續(xù)服用,或月經(jīng)周期的第8天起連服。倍美盈、倍美安是倍美力的系列產(chǎn)品，分別加入了5mg和2.5mg的醋酸安宮黃體酮，更適絕經(jīng)后婦女長(zhǎng)期服用。②利維愛(ài)：含7-甲基異訣諾酮，具有雌、孕激素和少量雄激素作用，1.25-2.5mg/天,連續(xù)服用，③諾更寧：含微?；?7β-雌二醇2mg和醋酸訣諾酮1mg，適于停經(jīng)后1年以上的婦女使用；系列產(chǎn)品諾坤復(fù)是1mg的微?；?7β-雌二醇包裝；而諾康律也是同類藥物，適合圍絕經(jīng)期婦女；三種藥物均按每日一片口服使用。④尼爾雌醇：合成的雌三醇，1-2mg/2周，口服。⑤補(bǔ)佳樂(lè)：含1mg戊酸雌二醇1mg/天（21片)口服。第100頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月表.性激素補(bǔ)充療法中雌激素、孕激素的配伍

配伍方式縮寫雌激素孕激素備注Ⅰ單用雌激素ERT連續(xù)使用不用只用于子宮全切術(shù)后婦女Ⅱ雌孕激素聯(lián)合CHRT連續(xù)使用周期或連續(xù)使用適用于子宮完整的婦女Ⅱa序貫聯(lián)合ScHRT連續(xù)使用每周期10～14d

有撤退性出血,適用于絕經(jīng)早期婦女Ⅱb連續(xù)聯(lián)合CcHRT連續(xù)使用連續(xù)使用閉經(jīng)率高,適用于絕經(jīng)1

年以上的婦女第101頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月近年雌激素補(bǔ)充治療概念與方法的變遷20世紀(jì)30年代,人工合成的雌激素補(bǔ)充治療(ERT)70年代中期，雌、孕激素的聯(lián)合補(bǔ)充稱為（HRT

）Heartandestrogen/progesteronereplacementstudy(HERS)歷時(shí)7年,其研究對(duì)象為患有冠心病的老年婦女,結(jié)果表明,HRT未能改善冠心病的復(fù)發(fā)率和死亡率,也未能減少中風(fēng)的發(fā)生率。對(duì)于較為年輕的健康人群,ERT/HRT的效果又如何？Women’shealthinitiative(WHI、美國(guó)婦女健康倡議項(xiàng)目)

便是針對(duì)這一問(wèn)題而設(shè)計(jì)的。與人們的預(yù)期相反,HRT組和對(duì)照組經(jīng)過(guò)5.2年的比較,心血管病的發(fā)病率發(fā)生了增加，而非下降(表)。近10余年臨床研究，HRT可有效預(yù)防骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女發(fā)生臨床椎體和非椎體骨折,增加各部位的BMD。第102頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月表WHI研究中聯(lián)合補(bǔ)充激素組與對(duì)照組比較各種疾病發(fā)生及死亡數(shù)的增減項(xiàng)目

每10000婦女年的病例變化(例)冠心病

+7中風(fēng)

+8乳腺癌

+8肺血管栓塞

+8結(jié)腸癌

-6髖關(guān)節(jié)骨折

-5子宮內(nèi)膜癌 -1死亡

無(wú)顯著改變第103頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月骨折減少33%乳癌增加26%Women’sHealthInitiative

結(jié)果

中風(fēng)增加29%心臟病增加41%風(fēng)險(xiǎn)益處Adaptedfrom:WritingGroupfortheWomen’sHealthInitiative.JAMA.2002;288:321-333.平衡線2002年終止HRT組觀察大腸癌減少37%第104頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

HERS和WHI的結(jié)果以及目前由此產(chǎn)生的臨床處理方法,并不意味著對(duì)激素補(bǔ)充蓋棺定論。

HERS和WHI研究使用的雌激素為0.625mg/d的妊馬雌酮(馬尿中提取的混合雌激素)孕激素為0.25mg/d的甲羥孕酮人們質(zhì)疑如果使用其他類型、其他劑量、其他藥物吸收途徑的ERT/HRT結(jié)果是否會(huì)有不同?，F(xiàn)在,低劑量人工合成雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)控劑(SERM)的臨床研究已經(jīng)在探索之中。第105頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月目前在國(guó)外,一些行之有效的方法被用來(lái)代替雌、孕激素補(bǔ)充療法。

抗抑郁藥物Paroxetinel(帕羅西汀)和Venlafaxine(萬(wàn)拉法新)能顯著地減輕停經(jīng)前后的血管性狀.Fluoxetine(氟西汀)有類似作用但較弱。Alendronate(阿侖膦酸鈉)等雙磷酸鹽類被普遍用為骨質(zhì)疏松治療的首選藥物,與補(bǔ)充維生素D和鈣同時(shí)使用。生殖器黏膜和軟組織萎縮退行帶來(lái)的癥狀可通過(guò)局部雌激素治療來(lái)緩解,第106頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

絕經(jīng)后婦女雌激素治療的利與弊

利弊緩解絕經(jīng)期癥狀引起周期性子宮出血防止骨量丟失與骨折子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)增加預(yù)防缺血性心臟?。ǎ浚┤橄侔╋L(fēng)險(xiǎn)增加預(yù)防老年癡呆癥（？）可誘發(fā)偏頭痛降低結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)深靜脈血栓和肺梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加提高生活質(zhì)量第107頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月性激素補(bǔ)充療法的用藥原則

(1)盡可能選用天然雌激素及對(duì)血脂影響較小的孕激素。(2)短效制劑:

長(zhǎng)效制劑作用時(shí)間長(zhǎng),有積累作用,不易短期消除,短效制劑如有副作用可隨時(shí)停止使用。(3)使用最小的安全有效劑量。(4)用藥個(gè)體化。療效：按Kupperman或Greene評(píng)分法評(píng)定癥狀、血脂及骨密度變化等。第108頁(yè),共156頁(yè)，星期六，2024年，5月

安全性

(1)實(shí)施性激素補(bǔ)充療法之前必須全面了解患者的病史、家族史、生理及心理健康狀況、患者的要求等。(2)使用性激素補(bǔ)充療法前應(yīng)常規(guī)測(cè)定血壓、肝腎功能、血糖及血脂;乳腺檢查:觸診、B超或X線檢查;婦科檢查