化學(xué)制藥工藝路線的選擇（化學(xué)制藥技術(shù)課件）

藥物合成路線的

設(shè)計(jì)與選擇本章要求掌握工藝路線設(shè)計(jì)原則；掌握從剖析藥物結(jié)構(gòu)入手,用倒推法設(shè)計(jì)一般藥物合成路線的方法主要內(nèi)容第一節(jié)工藝路線的設(shè)計(jì)方法第二節(jié)工藝路線的選擇依據(jù)第三節(jié)工藝路線的改造途徑概述

1、全合成：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)反

應(yīng)和物理處理過(guò)程制得復(fù)雜化合物的過(guò)程。2、半合成：由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理

過(guò)程制得復(fù)雜化合物的過(guò)程。一、基本概念思考：下列藥物的合成方法？環(huán)丙沙星頭孢噻肟阿莫西林羅紅霉素阿司匹林硝苯地平地塞米松

普伐他汀阿托伐他汀3、工藝路線:一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過(guò)多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇，以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線。

一、基本概念概述

化學(xué)藥物的合成工藝路線是化學(xué)制藥工業(yè)的基礎(chǔ)優(yōu)化路線的研究對(duì)象1、即將上市的新藥

在新藥研究的初期階段，對(duì)研究中新藥（IND）的成本等經(jīng)濟(jì)問(wèn)題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)IND在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會(huì)的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。2、專利即將到期的藥物藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價(jià)格將大幅度下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場(chǎng)上具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。優(yōu)化路線的研究對(duì)象3、產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物

某些活性確切的老藥，社會(huì)需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路線，簡(jiǎn)化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益。優(yōu)化路線的研究對(duì)象藥物合成路線確定時(shí)的情況：1.合成工藝路線的設(shè)計(jì)--無(wú)現(xiàn)成的工藝路線2.合成工藝路線的選擇--有多條工藝路線權(quán)宜路線和優(yōu)化路線的區(qū)別后者是工藝路線研究的重點(diǎn)確定藥物生產(chǎn)工藝路線的步驟1）必須先對(duì)目標(biāo)化合物或類似的化合物進(jìn)行國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作；2）如果沒(méi)有合成路線的報(bào)道，則只能自行設(shè)計(jì)。如果有，則優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)、操作條件切實(shí)可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來(lái)源的技術(shù)路線；3）寫(xiě)出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對(duì)比）；4）必要的時(shí)候通過(guò)具體的實(shí)驗(yàn)來(lái)確定和驗(yàn)證優(yōu)化的路線。工藝路線設(shè)計(jì)的必要性創(chuàng)新藥物：權(quán)宜路線和優(yōu)化路線均需設(shè)計(jì)非專利藥物：原研企業(yè)—專利藩籬和技術(shù)壁壘仿制企業(yè)—繞開(kāi)專利，重新設(shè)計(jì)其它情況：原輔材料的變化，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，環(huán)保要求的提高，新技術(shù)新設(shè)備的出現(xiàn)等也可能要求重新設(shè)計(jì)藥物的合成工藝路線。藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容針對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。根據(jù)目標(biāo)分子不同的結(jié)構(gòu)特征，有不同的設(shè)計(jì)方法。2024/6/3第一節(jié)化學(xué)藥物路線設(shè)計(jì)的方法藥物合成路線設(shè)計(jì)方法追溯求源法

分子對(duì)稱法類型反應(yīng)法模擬類推法文獻(xiàn)歸納法

從剖析藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后考慮其合成方法。藥物的結(jié)構(gòu)剖析首先是分清主環(huán)與基本骨架，功能基與側(cè)鏈，以及它們之間的結(jié)合情況，以便選擇接合的部位；其次是考慮主環(huán)的形成方法，基本骨架的組合方式，功能基與側(cè)鏈的形成方法和引入順序。

若系手性藥物，還必須同時(shí)考慮其立體構(gòu)型所要求的問(wèn)題。綜合運(yùn)用有機(jī)合成化學(xué)反應(yīng)和立體化學(xué)等知識(shí)，并考慮工業(yè)生產(chǎn)的現(xiàn)實(shí)性和經(jīng)濟(jì)效益，設(shè)計(jì)出藥物的工藝路線?；瘜W(xué)藥物路線設(shè)計(jì)的方法2024/6/3

從藥物分子最終的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過(guò)程一步一步逆向推導(dǎo)和演繹，直到最初一步是可購(gòu)得的化工原料為止。（由后一個(gè)化合物推斷前一個(gè)化合物最有可能的結(jié)構(gòu)，再依次倒推到市售化工原料）。倒推法一、追溯求源法追溯求源法逆向合成法2024/6/31.倒推法及其應(yīng)用示例（1）從剖析目標(biāo)分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，根據(jù)分子中各原子間連接方式（化學(xué)鍵）的特征，綜合運(yùn)用有機(jī)化學(xué)反應(yīng)方法和反應(yīng)機(jī)制的知識(shí)，選擇合適的化學(xué)鍵進(jìn)行切斷，將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)化為一些稍小的中間體；（2）再以這些中間體作為新的目標(biāo)分子，將其切斷成更小的中間體；（3）直到找到可以方便購(gòu)得的起始原料為止。這與化學(xué)合成的實(shí)際過(guò)程剛好相反，因此被稱為“逆”合成。逆合成分析過(guò)程（一）科里(EliasJamesCorey)，美國(guó)有機(jī)化學(xué)家，生于1928年7月12日，科里從20世紀(jì)50年代后期開(kāi)始從事有機(jī)合成的研究工作，30多年來(lái)他和他的同事們共同合成了幾百個(gè)重要天然化合物。這些天然化合物的結(jié)構(gòu)都比較復(fù)雜，合成難度很大。按照科里和他的學(xué)生成學(xué)敏在1989年出版的專著《化學(xué)合成的邏輯》一書(shū)的分類，他的合成工作主要包括：①大環(huán)結(jié)構(gòu)，如紅霉素大環(huán)內(nèi)酯；②雜環(huán)結(jié)構(gòu)，如翼萼藤堿；③倍半萜類化合物，如長(zhǎng)葉烯；④多環(huán)異戊二烯類化合物，如銀杏內(nèi)酯；⑤前列腺素類化合物，如前列腺素E1；⑥白三烯類化合物，如白三烯A等。1967年他提出了具有嚴(yán)格邏輯性的“逆合成分析原理”，以及合成過(guò)程中的有關(guān)原則和方法。按照他的原理，使很多合成難度較大的有機(jī)化合物，得到較高的收率而獲得成功。由于科里提出有機(jī)合成的“逆合成分析方法”并成功地合成50多種藥劑和百余種天然化合物，對(duì)有機(jī)合成有重大貢獻(xiàn)，而獲得1990年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。逆合成分析以目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)剖析為基礎(chǔ)，將切斷、確定成子、尋找合成等價(jià)物三個(gè)步驟反復(fù)進(jìn)行，直到找出合適的起始原料。切斷的方法和位置不同，得到的合成路線也不同。追溯求源法應(yīng)用倒推法設(shè)計(jì)工藝路線時(shí)，若出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上的連接部位的形成順序時(shí),即各接合點(diǎn)的單元反應(yīng)順序可以有不同的安排順序時(shí),不僅需從理論合理安排，而且必要時(shí)還需通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究加以比較選定。（二）逆合成分析法的關(guān)鍵環(huán)節(jié)與常用策略切斷位點(diǎn)的選擇是決定合成路劣的關(guān)鍵環(huán)節(jié)“能合才能分”---要以化學(xué)反應(yīng)為依據(jù)具體實(shí)施時(shí)常以目標(biāo)物分子的結(jié)構(gòu)剖析為基礎(chǔ)。藥物剖析的基本方法及步驟1）首先分清主環(huán)與側(cè)鏈（藥效團(tuán)與藥動(dòng)團(tuán)），基本骨架與功能基團(tuán)，弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接；磺胺嘧啶2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位；如：C－O、C－S、C－N鍵等。局麻藥鹽酸普魯卡因逆合成分析藥物合成中常見(jiàn)的易拆鍵合點(diǎn)1碳雜鍵或雜環(huán)中雜原子所在位置的碳原子及雜原子；2季碳原子及叔碳原子，以及少數(shù)仲碳原子；3對(duì)稱分子中的鍵合原子；4不飽和鍵，包括所在的碳原子及雜原子；5共軛體系中的碳原子或雜原子；6α活性氫所在的碳原子；7雜原子共軛體系遠(yuǎn)端所在的鄰近碳原子；8羰基化合物及其衍生物；9炔羰化合物；10烯醇、烯酮及烯腈化合物；11醚及環(huán)醚化合物與過(guò)氧化物；12內(nèi)酯及內(nèi)酰胺類化合物；3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香環(huán)，可采用苯或者苯的同系物或衍生物為原料合成；基本骨架為雜環(huán)化合物的，有一部分可以以天然來(lái)源的雜環(huán)化合物為原料，例如吡啶，但大部分需要采用縮合或者環(huán)合的方式合成?；前粪奏?）功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；5）對(duì)手性藥物考慮手性拆分或不對(duì)稱合成等。沙丁胺醇的逆合成分析沙丁胺醇的合成思考題阿司匹林貝諾酯鹽酸哌替啶環(huán)氧乙烷、甲胺（CH3NH2）、苯乙腈合成鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶逆合成分析法在半合成路線設(shè)計(jì)中的應(yīng)用半合成青霉素：6–APA半合成頭孢菌素：7-ACA/7-ADCA十四元、十五元大環(huán)內(nèi)酯類抗菌：紅霉素用半合成設(shè)計(jì)思路進(jìn)行逆合成分析時(shí)，需要頭尾兼顧，使逆合成過(guò)程最終指向來(lái)源廣泛、價(jià)格低廉、質(zhì)量可靠的天然產(chǎn)物原料。半合成青霉素合成方法酰氯法DCC法酸酐法重點(diǎn)2.分子對(duì)稱法分子對(duì)稱性是指分子的幾何圖形的對(duì)稱性分子對(duì)稱法：利用分子對(duì)稱性，選擇合適的位點(diǎn)進(jìn)行切斷，使兩個(gè)（或幾個(gè)）合成子對(duì)應(yīng)于同一個(gè)合成等價(jià)物，或使一個(gè)（或幾個(gè)）合成子對(duì)應(yīng)于具有分子對(duì)稱性的合成等價(jià)物，可設(shè)計(jì)出簡(jiǎn)捷、高效的合成路線?；静呗?.分子對(duì)稱法的實(shí)例分析雙分子拼合法——川芎嗪中藥川芎的活性成分，可用于治療閉塞性血管疾病、冠心病、心絞痛。

根據(jù)其分子內(nèi)對(duì)稱性和雜環(huán)吡嗪合成法，以3-氨基丁酮為原料，經(jīng)互變異構(gòu)兩分子烯醇式原料自身縮合，再氧化制得產(chǎn)物。對(duì)稱性雙重縮合法-肌安松2.分子對(duì)稱法的實(shí)例分析分子對(duì)稱法的局限絕大多數(shù)的藥物分子并不具有對(duì)稱性或存在對(duì)稱因素具有對(duì)稱性的藥物分子的路線設(shè)計(jì)并不一定采用分子對(duì)稱法抗真菌藥物氟康唑3.類型反應(yīng)法利用常見(jiàn)的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行合成路線的設(shè)計(jì)如克霉唑的合成設(shè)計(jì)和頭孢菌素的半合成抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個(gè)易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過(guò)烷基化反應(yīng)形成。3.類型反應(yīng)法應(yīng)用舉例抗霉菌藥物克霉唑的合成3.類型反應(yīng)法應(yīng)用舉例線路2：Friedel－Crafts反應(yīng)

抗霉菌藥物克霉唑的合成3.類型反應(yīng)法應(yīng)用舉例線路3抗霉菌藥物克霉唑的合成3.類型反應(yīng)法應(yīng)用舉例4.模擬類推（文獻(xiàn)歸納）法藥物分子（目標(biāo)化合物）與其類似物在化學(xué)結(jié)構(gòu)方面存在共性是使用模擬類推法進(jìn)行藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。藥物的群集效應(yīng)舉例：喹諾酮類抗菌藥第一代：萘啶酸、吡咯酸；第二代：氟甲喹、吡哌酸；第三代：環(huán)丙沙星、氧氟沙星；第四代：左氟沙星、加替沙星、吉米沙星等舉例：臨床常用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物巴比妥苯巴比妥異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥司可巴比妥戊巴比妥海索比妥硫噴托納4.模擬類推（文獻(xiàn)歸納）法巴比妥類合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法質(zhì)子泵抑制劑作業(yè)苯巴比妥異戊巴比妥司可巴比妥巴比妥類藥物藥物合成路線的

設(shè)計(jì)與選擇本章要求掌握工藝路線設(shè)計(jì)原則；掌握從剖析藥物結(jié)構(gòu)入手,用倒推法設(shè)計(jì)一般藥物合成路線的方法主要內(nèi)容第一節(jié)工藝路線的設(shè)計(jì)方法第二節(jié)工藝路線的選擇依據(jù)第三節(jié)工藝路線的改造途徑第二節(jié)工藝路線選擇的依據(jù)具有良好工業(yè)化前景的優(yōu)化合成工藝路線必須具備質(zhì)量可靠、經(jīng)濟(jì)有效、過(guò)程安全、環(huán)境友好等基本特征。但最終路線的確定受到經(jīng)濟(jì)因素的顯著制約綜合最佳藥物合成工藝路線的選擇工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1．匯聚式合成策略2．反應(yīng)步驟最少化3．原料來(lái)源穩(wěn)定4．化學(xué)技術(shù)可行5．生產(chǎn)設(shè)備可靠6．后處理過(guò)程簡(jiǎn)單化7．環(huán)境影響最小化1.匯聚式合成策略

由于化學(xué)反應(yīng)的各步驟收率很少能達(dá)到100%，總收率是各步收率的乘積。對(duì)于反應(yīng)步驟多的直線方式，必須要求大量的起始原料A。直線式合成匯聚式合成先以直線方式分別構(gòu)成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各個(gè)單元，然后匯聚組裝成所需產(chǎn)品。采用這一策略就有可能分別積累相當(dāng)數(shù)量的A-B-C，D-E-F等等單元；當(dāng)把重量大約相等的兩個(gè)單元接起來(lái)時(shí)，可望獲得良好收率。1.匯聚式合成策略1.匯聚式合成策略在反應(yīng)步驟數(shù)量相同的情況下，宜將一個(gè)分子的兩個(gè)大塊分別組裝；然后，盡可能在最后階段將它們結(jié)合在一起，這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多。匯聚方式組裝的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是：即使偶然損失一個(gè)批號(hào)的中間體，比如A-B-C單元，也不至于對(duì)整個(gè)路線造成災(zāi)難性損失。同時(shí)把收率高的步驟放在最后，經(jīng)濟(jì)效益也最好。收率的比較：以下均為六步反應(yīng)匯聚式合成的優(yōu)點(diǎn)①中間體總量減少，需要的起始原料和試劑少，成本降低；②所需要的反應(yīng)容器較小，增加加了設(shè)備使用的靈活性；③降低了中間體的合成成本，在生產(chǎn)過(guò)程中一旦出現(xiàn)差錯(cuò)，損失相對(duì)較小。2．反應(yīng)步驟最少化反應(yīng)步驟較少的合成路線往往呈現(xiàn)總收率較高、周期較短、成本較低等優(yōu)點(diǎn)合成路線的簡(jiǎn)捷性是評(píng)價(jià)工藝路線的最為簡(jiǎn)單、最為直觀的指標(biāo)?！半p反應(yīng)”策略串聯(lián)反應(yīng)多米諾反應(yīng)3.原料來(lái)源穩(wěn)定在評(píng)價(jià)合成路線時(shí)，應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來(lái)源、規(guī)格和供應(yīng)情況還要考慮原輔材料的貯存和運(yùn)輸?shù)葐?wèn)題某些原輔材料需自行生產(chǎn)4．化學(xué)技術(shù)可行優(yōu)化的工藝反應(yīng)條件比較溫和，易于達(dá)到、易于控制，盡量避免高溫、高壓或超低溫等極端條件。路線各步反應(yīng)都應(yīng)穩(wěn)定可靠，發(fā)生意外事件的概率極低，產(chǎn)品的收率和質(zhì)量均有良好的重現(xiàn)性。4.反應(yīng)條件和操作方式反應(yīng)條件和操作方式工業(yè)生產(chǎn)傾向采用“平頂型”類型反應(yīng)，工藝操作條件要求不甚嚴(yán)格，稍有差異也不至于嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率，可減輕操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度。當(dāng)然這個(gè)原則不是一成不變的，對(duì)于“尖頂型”反應(yīng)，在工業(yè)生產(chǎn)上可通過(guò)精密自動(dòng)控制予以實(shí)現(xiàn)。如Gattermann-Koch反應(yīng)，屬“尖頂型”反應(yīng)類型，且應(yīng)用劇毒原料，設(shè)備要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的自動(dòng)控制，已為工業(yè)生產(chǎn)所采用。在藥物的合成工藝路線中，除工序多少對(duì)收率及成本有影響外，工序的先后次序有時(shí)

也會(huì)對(duì)成本及收率產(chǎn)生影響。單元反應(yīng)雖然相同，但進(jìn)行的次序不同，由于反應(yīng)物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)不同，會(huì)使反應(yīng)的難易程度和需要的反應(yīng)條件等隨之不同，故往往導(dǎo)致不同的反應(yīng)結(jié)果，即在產(chǎn)品質(zhì)量和收率上可能產(chǎn)生較大差別。從收率角度看，應(yīng)把收率低的單元反應(yīng)放在前頭，而把收率高的放在后邊。這樣做符合經(jīng)濟(jì)原則，有利于降低成本。最佳的安排要通過(guò)實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)實(shí)踐的驗(yàn)證。單元反應(yīng)的次序安排普魯卡因的合成單元反應(yīng)的次序安排此外，在考慮合理安排工序次序的問(wèn)題時(shí)，應(yīng)盡可能把價(jià)格較貴的原料放在最后使用，這樣可降低貴重原料的單耗，有利于降低生產(chǎn)成本。需要注意，并不是所有單元反應(yīng)的合成次序都可以交換，有的單元反應(yīng)經(jīng)前后交換后，反而較原工藝路線的情況更差，甚至改變了產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)。對(duì)某些有立體異構(gòu)體的藥物，經(jīng)交換工序后，有可能得不到原有構(gòu)型的異構(gòu)體。所以要根據(jù)具體情況安排操作工序。5．生產(chǎn)設(shè)備可靠應(yīng)盡量使用常規(guī)設(shè)備最大限度地避免使用特殊種類、特殊材質(zhì)、特殊型號(hào)的設(shè)備微波反應(yīng)器、超聲波反應(yīng)器…-78℃低溫反應(yīng)…6.后處理過(guò)程簡(jiǎn)單化分離、純化等后處理過(guò)程是約占50%的人工時(shí)間和75%的設(shè)備支持。在合成步驟改變中，若一個(gè)反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)下一步的反應(yīng)影響不大時(shí)，可將兩步或幾步反應(yīng)按順序，不經(jīng)分離，在同一個(gè)反應(yīng)器中進(jìn)行，稱為“一勺燴”或“一鍋合成”?！耙簧谞Z”操作的優(yōu)點(diǎn)可以簡(jiǎn)化操作減少設(shè)備投資大幅度地提升整個(gè)反應(yīng)路線的總收率降低成本例下面反應(yīng)所得的酰氯可不經(jīng)減壓蒸餾而直接用于下一步反應(yīng)吡羅昔康的合成13步反應(yīng)，6個(gè)生產(chǎn)崗位，4個(gè)“一勺燴”的工藝：①胺化、降解、酯化為第一個(gè)工序；②重氮化、置換、酰氯化為第二個(gè)工序；③胺化、酸析為第三個(gè)工序；④縮合、重排和甲基化為最后一個(gè)工序。7．環(huán)境影響最小化采用綠色工藝的重要性原子經(jīng)濟(jì)性：出現(xiàn)在最終產(chǎn)物中的原子質(zhì)量和參與反應(yīng)的所有起始物的原子質(zhì)量的比值。不應(yīng)只關(guān)注反應(yīng)產(chǎn)物的收率，而忽視了副產(chǎn)物或廢棄物的生成。從原子經(jīng)濟(jì)性角度考慮：加成反應(yīng)最為可取取代反應(yīng)尚可接受消除反應(yīng)需盡量避免催化反應(yīng)是最佳選擇保護(hù)基是非常糟糕的……注意事項(xiàng)只有提高反應(yīng)的收率和選擇性，才有可能減少?gòu)U棄物的產(chǎn)生。所涉及的各種試劑、溶劑都應(yīng)該是毒性小、易回收的綠色化學(xué)物質(zhì)。最大限度地避免使用易燃、易爆、劇毒、強(qiáng)腐蝕性、強(qiáng)生物活性（細(xì)胞毒性、致癌、致突變等）的化學(xué)品。第三節(jié)工藝路線的改造途徑①選用更好的反應(yīng)原輔料和工藝條件；②修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟；③改進(jìn)操作技術(shù)，減少生成物在處理過(guò)程中的損失；④新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用。藥物合成路線的

設(shè)計(jì)與選擇本章要求掌握工藝路線設(shè)計(jì)原則；掌握從剖析藥物結(jié)構(gòu)入手,用倒推法設(shè)計(jì)一般藥物合成路線的方法主要內(nèi)容第一節(jié)工藝路線的設(shè)計(jì)方法第二節(jié)工藝路線的選擇依據(jù)第三節(jié)工藝路線的改造途徑Boots法合成布洛芬第三節(jié)工藝路線的改造途徑布洛芬的不同生產(chǎn)工藝優(yōu)點(diǎn)：原料易得，反應(yīng)可靠，控制方便；缺點(diǎn)：路線較長(zhǎng)、使用醇鈉、副產(chǎn)物多、精制過(guò)程復(fù)雜。獲1997年度美國(guó)“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”的變更合成路線獎(jiǎng)。使用金屬催化的加壓反應(yīng)；反應(yīng)總步驟少，總收率92.2%，副產(chǎn)物與廢棄物少。HCB法合成布洛芬一、更換原輔料，改善工藝條件在相同的化學(xué)合成路線中，采用同一化學(xué)反應(yīng)，因地制宜地更換原輔料，雖然都要得到同一產(chǎn)物，但收率、勞動(dòng)生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效益會(huì)有很大差別。如某些藥物生產(chǎn)工藝路線中需用乙醚等低沸點(diǎn)、易燃、易爆的有機(jī)溶劑，在我國(guó)很多地區(qū)夏季氣溫過(guò)高時(shí)，只得停產(chǎn)。這時(shí)可用四氫呋喃、甲苯或混合溶劑替代。鎮(zhèn)痛藥奈福泮中間體的合成二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟泰爾登的合成：舊工藝泰爾登的合成：新工藝周后元院士與維生素B6上世紀(jì)６０年代，國(guó)外研究出了維生素Ｂ６惡唑合成法，使其收率大大提高，壟斷了國(guó)際市場(chǎng)。１９７９年周后元等正式立項(xiàng)研究維生素Ｂ６合成新工藝。歷經(jīng)幾年的艱苦奮斗，周后元避開(kāi)別人已有的專利權(quán)項(xiàng)，于１９８４年發(fā)明了維生素Ｂ６合成新工藝：關(guān)鍵體４－甲基－５－乙氧基惡唑合成法。該方法處于當(dāng)時(shí)國(guó)際先進(jìn)水平，使我國(guó)維生素Ｂ６的生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大，產(chǎn)量提高，成本降低。后來(lái)發(fā)表的《維生素Ｂ６惡唑法合成新工藝》系列論文，更是引起了醫(yī)藥學(xué)界的強(qiáng)烈反響。１９８５年，該成果獲得國(guó)家發(fā)明三等獎(jiǎng)。１９８６年，周后元先后獲得上海市勞動(dòng)模范和全國(guó)醫(yī)藥系統(tǒng)勞動(dòng)模范的光榮稱號(hào)。進(jìn)一步深入研究、改進(jìn)，使該工藝更加完善，取得三項(xiàng)專利權(quán)，用此法生產(chǎn)的維生素Ｂ６，打入國(guó)際市場(chǎng)。僅１９９３年，我國(guó)用該工藝生產(chǎn)的維生素Ｂ６就節(jié)約成本２０００多萬(wàn)元。從１９９１--１９９４年，周后元因維生素Ｂ６惡唑法新工藝的發(fā)明，先后獲得中國(guó)專利優(yōu)秀獎(jiǎng)、政府特殊津貼和我國(guó)醫(yī)藥界最高獎(jiǎng)項(xiàng)——吳階平醫(yī)學(xué)研究、保羅·