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文檔簡介
中國腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專家診療共識(2019版)要點一、容易導(dǎo)致CIT的藥物
CIT發(fā)生與化療藥物種類、是否為聯(lián)合治療及腫瘤類型等有關(guān)。導(dǎo)致CIT常見的化療方案包括含吉西他濱、鉑類、蒽環(huán)類和紫杉類藥物的化療方案,發(fā)生率最高的為含吉西他濱方案(13.5%),其次為含卡鉑方案(13.2%)等,多藥聯(lián)合方案中,GP(吉西他濱、順鉑/卡鉑)、EP(依托泊苷、順鉑)、DCF(多西他賽、順鉑、5-FU)、FEC(5-FU、表柔比星、順鉑)、FOLFOX(奧沙利鉑、5-FU)等方案導(dǎo)致CIT的風險較高。
需注意除化療藥物導(dǎo)致的CIT,分子靶向藥物導(dǎo)致的血小板減少也應(yīng)被關(guān)注,如阿帕替尼、伊馬替尼、舒尼替尼、利妥昔單抗和西妥昔單抗等也會導(dǎo)致一定程度的血小板減少。二、CIT的發(fā)生機制
CIT的發(fā)生機制主要包括血小板生成減少、血小板破壞增加以及血小板分布異常。
01血小板生成減少
化療藥物可對血小板生成的各個環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響,包括抑制造血干細胞和巨核系祖細胞增殖,使巨核細胞產(chǎn)生減少,抑制巨核細胞生成和釋放血小板的功能等,最終導(dǎo)致血小板減少。02血小板破壞增加
化療藥物可導(dǎo)致血小板抗體生成,致血小板破壞增加,發(fā)生藥源性的免疫性血小板減少癥。如奧沙利鉑可誘導(dǎo)并維持免疫反應(yīng),臨床表現(xiàn)為突發(fā)的、孤立的血小板減少,多于奧沙利鉑累積劑量>850mg/㎡后發(fā)生。03血小板分布異常
化療藥物導(dǎo)致肝竇損傷,肝竇內(nèi)皮細胞受損并脫落,肝竇阻塞,進而引起門靜脈高壓和脾功能亢進,血小板在脾內(nèi)滯留及其破壞增加,引起外周血中血小板計數(shù)下降。此類情況多表現(xiàn)為血小板計數(shù)持續(xù)下降,患者可合并脾大和門靜脈高壓等并發(fā)癥。三、CIT分級與WHO出血分級
01CIT分級
02WHO出血分級標準
四、CIT的治療
01輸注血小板
輸注血小板為治療重度血小板減少癥最快、最有效的治療方法,能夠有效降低大出血的發(fā)生風險和死亡率,血小板輸注指征包括:
02促血小板生長因子的應(yīng)用
五、CIT的預(yù)防
當外周血血小板數(shù)量減少時,循環(huán)血中TPO增多,促進巨核細胞分化和血小板計數(shù)增加。通常在化療1周后血小板計數(shù)開始下降,內(nèi)源性TPO水平緩慢上升,而內(nèi)源性TPO提升外周血血小板計數(shù)需要5~7d,在此之前可能出現(xiàn)血小板計數(shù)最低值,并可能導(dǎo)致出血風險和嚴重并發(fā)癥。
在腫瘤患者接受化療/放療治療2~3d內(nèi),血小板計數(shù)還沒有開始下降,體內(nèi)的TPO仍然維持在較低水平,此時TPO受體親和力較強,補充外源性TPO可維持體內(nèi)較高的TPO水平,有利于促進骨髓多核巨細胞功能的恢復(fù)。
01CIT的一級預(yù)防(病因預(yù)防)
對于足量使用可導(dǎo)致血小板減少的、劑量限制性毒性的化療藥物(如大劑量阿糖胞苷),預(yù)期在第1次化療結(jié)束后有可能出現(xiàn)3級及以上血小板減少的患者,在血小板減少前應(yīng)用rhTPO等藥物,可降低血小板計數(shù)下降程度,縮短4級血小板減少持續(xù)時間。但目前CIT一級預(yù)防的適用人群、時機及最佳給藥方式尚未明確。02CIT的二級預(yù)防(臨床前期預(yù)防)
針對上一個化療周期發(fā)生過3級及以上嚴重血小板減少的患者,為保證后續(xù)化療順利進行,可在本周期化療后預(yù)防性使用血小板生長因子,以保證化療按時足量進行,避免化療藥物減量或延遲。
(1)適用人群
CIT的二級預(yù)防用于上一個化療周期發(fā)生過3級及以上血小板減少患者,以及上一個化療周期發(fā)生2級血小板減少但同時伴有以下任一項出血高風險因素的患者:①既往有出血史,如消化道潰瘍出血、腦出血等,現(xiàn)階段有手術(shù)切口未愈、腫瘤性潰瘍等;②化療前血小板計數(shù)<75×109/L;③接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷以及蒽環(huán)類等可能導(dǎo)致嚴重骨髓抑制的藥物治療;④腫瘤細胞浸潤骨髓所致的血小板減少;⑤ECOG評分≥2分;⑥既往接受過放療,特別是長骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)接受過放療;⑦合并使用其他可能導(dǎo)致血小板減少的藥物,如肝素、抗生素等。
(2)二級預(yù)防的方法
①患者既往化療后發(fā)生3/4級血小板減少、本周期化療結(jié)束后有血小板計數(shù)下降趨勢:a.存在出血高風險因素,推薦化療后6~24h開始預(yù)防性應(yīng)用促血小板生成藥物。b.無出血高風險因素,推薦在血小板計數(shù)<75×109/L時開始使用促血小板生成藥物,至血小板計數(shù)≥100×109/L時停藥??墒褂胷hTPO或rhIL-11,療程均為連續(xù)7~10d,在下一個周期化療開始前2d和化療中不得應(yīng)用rhIL-11。
②已知血小板最低值出現(xiàn)時間的患者:可在血小板計數(shù)最低值出現(xiàn)的前10~14d皮下注射升血小板藥物,劑量及用法同上。
③對于接受吉西他濱聯(lián)合鉑類(GP或GC)方案且在上一個療程后出現(xiàn)≥3級血小板計數(shù)下降者:可在本療程化療第2、4、6、9天皮下注射rhTPO,300U/(kg?d)。六、特殊類型血小板減少癥的治療
01免疫性血小板減少癥
治療上以減少血小板破壞和促進血小板生成為主,常規(guī)一線治療方案包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射丙種球蛋白;二線治療方案包括促血小板生成藥物、利妥昔單抗、脾切除術(shù)及其他免疫抑制藥物。
一般在停止化療后血小板計數(shù)可逐漸恢復(fù),但急性期可能需要輸血。需要注意的是,確診奧沙利鉑相關(guān)性免疫性血小板減少癥的患者不應(yīng)繼續(xù)使用奧沙利鉑。02血小板分布異常引起的血小板減少癥
該類化療藥物可引起肝竇損傷,導(dǎo)致門靜脈高壓和脾功能亢進。此類血小板計數(shù)恢復(fù)緩慢,通常在治療停止后2~3年才可能恢復(fù)正常。當需要快速恢復(fù)血小板時,可以嘗試脾栓塞治療。03化療聯(lián)合放療引起CIT
化療聯(lián)合放療可造成血小板數(shù)量急劇減少,且血小板開始下降時間較早,下降至最低值的時間較單純化療有所提前,血小板計數(shù)下降程度更明顯。對于化療聯(lián)合放療引起的血小板減少應(yīng)予以密切關(guān)注,并應(yīng)盡早使用rhTPO或rhIL-11進行治療,以避免嚴重的CIT發(fā)生。04使用具有心臟毒性化療藥物的患者
與rhIL-11相比,rhTPO的不良反應(yīng)更少,且不會誘發(fā)心臟問題。因此,對于使用具有心臟毒性化療藥物的患者,特別是合并心血管基礎(chǔ)疾病者,使用rhTPO可能具有更好的安全性。七、藥物不良反應(yīng)的處理
01rhIL-11的常見不良反應(yīng)
輕中度不良反應(yīng)無需特殊處理,重度不良反應(yīng)可考慮停藥并行??茖ΠY處理,隨著劑量增加、使用時間和療程的延長,藥物不良反應(yīng),尤其是心臟毒性和水腫等發(fā)生率有所增加,常見的不良反應(yīng)包括:
①發(fā)熱:考慮發(fā)熱與rhIL-11相關(guān)者可酌情使用解熱鎮(zhèn)痛藥物;②水腫:用藥期間嚴密監(jiān)測患者體質(zhì)量和24h出入量,酌情予以利尿劑治療,注意監(jiān)測電解質(zhì);③心血管系統(tǒng)異常:如有心力衰竭、心律失?;蛘咝募?、胸悶等不適癥狀,建議停藥,并請相關(guān)科室會診。④rhIL-11用藥相關(guān)的罕見嚴重不良反應(yīng)有:猝死(與rhIL-11使用之間的關(guān)系目前仍無法確定)、過敏反應(yīng)(建議停藥并抗過敏治療)、毛細血管滲漏綜合征(建議停藥并酌情補充白蛋白和輸注新鮮冷凍血漿)、急性心力衰竭
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