中國腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專家診療共識(2019版)要點

中國腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專家診療共識（2019版）要點一、容易導(dǎo)致CIT的藥物

CIT發(fā)生與化療藥物種類、是否為聯(lián)合治療及腫瘤類型等有關(guān)。導(dǎo)致CIT常見的化療方案包括含吉西他濱、鉑類、蒽環(huán)類和紫杉類藥物的化療方案，發(fā)生率最高的為含吉西他濱方案（13.5%），其次為含卡鉑方案（13.2%）等，多藥聯(lián)合方案中，GP（吉西他濱、順鉑/卡鉑）、EP（依托泊苷、順鉑）、DCF（多西他賽、順鉑、5-FU）、FEC（5-FU、表柔比星、順鉑）、FOLFOX（奧沙利鉑、5-FU）等方案導(dǎo)致CIT的風險較高。

需注意除化療藥物導(dǎo)致的CIT，分子靶向藥物導(dǎo)致的血小板減少也應(yīng)被關(guān)注，如阿帕替尼、伊馬替尼、舒尼替尼、利妥昔單抗和西妥昔單抗等也會導(dǎo)致一定程度的血小板減少。二、CIT的發(fā)生機制

CIT的發(fā)生機制主要包括血小板生成減少、血小板破壞增加以及血小板分布異常。

01血小板生成減少

化療藥物可對血小板生成的各個環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響，包括抑制造血干細胞和巨核系祖細胞增殖，使巨核細胞產(chǎn)生減少，抑制巨核細胞生成和釋放血小板的功能等，最終導(dǎo)致血小板減少。02血小板破壞增加

化療藥物可導(dǎo)致血小板抗體生成，致血小板破壞增加，發(fā)生藥源性的免疫性血小板減少癥。如奧沙利鉑可誘導(dǎo)并維持免疫反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為突發(fā)的、孤立的血小板減少，多于奧沙利鉑累積劑量＞850mg/㎡后發(fā)生。03血小板分布異常

化療藥物導(dǎo)致肝竇損傷，肝竇內(nèi)皮細胞受損并脫落，肝竇阻塞，進而引起門靜脈高壓和脾功能亢進，血小板在脾內(nèi)滯留及其破壞增加，引起外周血中血小板計數(shù)下降。此類情況多表現(xiàn)為血小板計數(shù)持續(xù)下降，患者可合并脾大和門靜脈高壓等并發(fā)癥。三、CIT分級與WHO出血分級

01CIT分級

02WHO出血分級標準

四、CIT的治療

01輸注血小板

輸注血小板為治療重度血小板減少癥最快、最有效的治療方法，能夠有效降低大出血的發(fā)生風險和死亡率，血小板輸注指征包括：

02促血小板生長因子的應(yīng)用

五、CIT的預(yù)防

當外周血血小板數(shù)量減少時，循環(huán)血中TPO增多，促進巨核細胞分化和血小板計數(shù)增加。通常在化療1周后血小板計數(shù)開始下降，內(nèi)源性TPO水平緩慢上升，而內(nèi)源性TPO提升外周血血小板計數(shù)需要5～7d，在此之前可能出現(xiàn)血小板計數(shù)最低值，并可能導(dǎo)致出血風險和嚴重并發(fā)癥。

在腫瘤患者接受化療/放療治療2～3d內(nèi)，血小板計數(shù)還沒有開始下降，體內(nèi)的TPO仍然維持在較低水平，此時TPO受體親和力較強，補充外源性TPO可維持體內(nèi)較高的TPO水平，有利于促進骨髓多核巨細胞功能的恢復(fù)。

01CIT的一級預(yù)防（病因預(yù)防）

對于足量使用可導(dǎo)致血小板減少的、劑量限制性毒性的化療藥物（如大劑量阿糖胞苷），預(yù)期在第1次化療結(jié)束后有可能出現(xiàn)3級及以上血小板減少的患者，在血小板減少前應(yīng)用rhTPO等藥物，可降低血小板計數(shù)下降程度，縮短4級血小板減少持續(xù)時間。但目前CIT一級預(yù)防的適用人群、時機及最佳給藥方式尚未明確。02CIT的二級預(yù)防（臨床前期預(yù)防）

針對上一個化療周期發(fā)生過3級及以上嚴重血小板減少的患者，為保證后續(xù)化療順利進行，可在本周期化療后預(yù)防性使用血小板生長因子，以保證化療按時足量進行，避免化療藥物減量或延遲。

（1）適用人群

CIT的二級預(yù)防用于上一個化療周期發(fā)生過3級及以上血小板減少患者，以及上一個化療周期發(fā)生2級血小板減少但同時伴有以下任一項出血高風險因素的患者：①既往有出血史，如消化道潰瘍出血、腦出血等，現(xiàn)階段有手術(shù)切口未愈、腫瘤性潰瘍等；②化療前血小板計數(shù)＜75×109/L；③接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷以及蒽環(huán)類等可能導(dǎo)致嚴重骨髓抑制的藥物治療；④腫瘤細胞浸潤骨髓所致的血小板減少；⑤ECOG評分≥2分；⑥既往接受過放療，特別是長骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受過放療；⑦合并使用其他可能導(dǎo)致血小板減少的藥物，如肝素、抗生素等。

（2）二級預(yù)防的方法

①患者既往化療后發(fā)生3/4級血小板減少、本周期化療結(jié)束后有血小板計數(shù)下降趨勢：a.存在出血高風險因素，推薦化療后6～24h開始預(yù)防性應(yīng)用促血小板生成藥物。b.無出血高風險因素，推薦在血小板計數(shù)＜75×109/L時開始使用促血小板生成藥物，至血小板計數(shù)≥100×109/L時停藥?？墒褂胷hTPO或rhIL-11，療程均為連續(xù)7～10d，在下一個周期化療開始前2d和化療中不得應(yīng)用rhIL-11。

②已知血小板最低值出現(xiàn)時間的患者：可在血小板計數(shù)最低值出現(xiàn)的前10～14d皮下注射升血小板藥物，劑量及用法同上。

③對于接受吉西他濱聯(lián)合鉑類（GP或GC）方案且在上一個療程后出現(xiàn)≥3級血小板計數(shù)下降者：可在本療程化療第2、4、6、9天皮下注射rhTPO，300U/(kg?d)。六、特殊類型血小板減少癥的治療

01免疫性血小板減少癥

治療上以減少血小板破壞和促進血小板生成為主，常規(guī)一線治療方案包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射丙種球蛋白；二線治療方案包括促血小板生成藥物、利妥昔單抗、脾切除術(shù)及其他免疫抑制藥物。

一般在停止化療后血小板計數(shù)可逐漸恢復(fù)，但急性期可能需要輸血。需要注意的是，確診奧沙利鉑相關(guān)性免疫性血小板減少癥的患者不應(yīng)繼續(xù)使用奧沙利鉑。02血小板分布異常引起的血小板減少癥

該類化療藥物可引起肝竇損傷，導(dǎo)致門靜脈高壓和脾功能亢進。此類血小板計數(shù)恢復(fù)緩慢，通常在治療停止后2～3年才可能恢復(fù)正常。當需要快速恢復(fù)血小板時，可以嘗試脾栓塞治療。03化療聯(lián)合放療引起CIT

化療聯(lián)合放療可造成血小板數(shù)量急劇減少，且血小板開始下降時間較早，下降至最低值的時間較單純化療有所提前，血小板計數(shù)下降程度更明顯。對于化療聯(lián)合放療引起的血小板減少應(yīng)予以密切關(guān)注，并應(yīng)盡早使用rhTPO或rhIL-11進行治療，以避免嚴重的CIT發(fā)生。04使用具有心臟毒性化療藥物的患者

與rhIL-11相比，rhTPO的不良反應(yīng)更少，且不會誘發(fā)心臟問題。因此，對于使用具有心臟毒性化療藥物的患者，特別是合并心血管基礎(chǔ)疾病者，使用rhTPO可能具有更好的安全性。七、藥物不良反應(yīng)的處理

01rhIL-11的常見不良反應(yīng)

輕中度不良反應(yīng)無需特殊處理，重度不良反應(yīng)可考慮停藥并行?？茖ΠY處理，隨著劑量增加、使用時間和療程的延長，藥物不良反應(yīng)，尤其是心臟毒性和水腫等發(fā)生率有所增加，常見的不良反應(yīng)包括：

①發(fā)熱：考慮發(fā)熱與rhIL-11相關(guān)者可酌情使用解熱鎮(zhèn)痛藥物；②水腫：用藥期間嚴密監(jiān)測患者體質(zhì)量和24h出入量，酌情予以利尿劑治療，注意監(jiān)測電解質(zhì)；③心血管系統(tǒng)異常：如有心力衰竭、心律失?；蛘咝募?、胸悶等不適癥狀，建議停藥，并請相關(guān)科室會診。④rhIL-11用藥相關(guān)的罕見嚴重不良反應(yīng)有：猝死（與rhIL-11使用之間的關(guān)系目前仍無法確定）、過敏反應(yīng)（建議停藥并抗過敏治療）、毛細血管滲漏綜合征（建議停藥并酌情補充白蛋白和輸注新鮮冷凍血漿）、急性心力衰竭