內(nèi)科學(xué)課件：肝性腦病

肝性腦病

（hepaticencephalopathyHE）概念

肝性腦?。℉E）過(guò)去稱(chēng)肝性昏迷（hepaticcoma）是嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征，輕者可出現(xiàn)智力減退，重者其主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。概念門(mén)體分流性腦?。╬orto-systemicencephalopathy，PSE）強(qiáng)調(diào)門(mén)靜脈高壓，肝門(mén)靜脈與腔靜脈間有側(cè)支循環(huán)存在，從而使大量門(mén)靜脈血繞過(guò)肝流入體循環(huán)，是腦病發(fā)生的主要機(jī)制。亞臨床型肝性腦?。⊿HE）—輕微肝性腦?。∕HE）無(wú)明顯肝性腦病的臨床表現(xiàn)和生化異常而用精細(xì)的智力測(cè)驗(yàn)和（或）電生理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)異常的情況--HE發(fā)病過(guò)程中的一個(gè)階段病因肝硬化：病毒性肝炎肝硬化最多見(jiàn)門(mén)體分流術(shù)后（包括TIPS）重癥病毒性肝炎、中毒性肝炎、藥物性肝病原發(fā)性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、嚴(yán)重膽道感染誘因上消化道出血大量排鉀利尿、放腹水高蛋白飲食催眠鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥便秘尿毒癥外科手術(shù)感染發(fā)病機(jī)制迄今未完全明了病理生理基礎(chǔ)---肝細(xì)胞功能衰竭和門(mén)腔靜脈之間側(cè)支分流來(lái)自腸道的許多毒性代謝產(chǎn)物，未被肝解毒和清除，經(jīng)側(cè)支進(jìn)入體循環(huán)，透過(guò)血腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。血吸蟲(chóng)性肝纖維化雖有側(cè)支循環(huán)，但由于肝功能較好，很少發(fā)生肝性腦病。

發(fā)病機(jī)制氨中毒學(xué)說(shuō)假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)Y-氨基丁酸／苯二氮卓（GABA／BZ）復(fù)合體學(xué)說(shuō)色氨酸錳的毒性氨中毒學(xué)說(shuō)氨的形成與代謝血氨的來(lái)源：腸道、腎和骨骼肌正常胃腸道每日產(chǎn)氨4g，是產(chǎn)氨的主要器官。氨在腸道的吸收主要以非離子型氨（NH3）彌散進(jìn)入腸粘膜，其吸收率比離子型氨NH4+高的多NH3有毒性且能透過(guò)血腦屏障NH4+呈鹽類(lèi)形式，不能透過(guò)血腦屏障,相對(duì)無(wú)毒。

氨中毒學(xué)說(shuō)NH3與NH4+

的互相轉(zhuǎn)化當(dāng)結(jié)腸內(nèi)pH＞6時(shí),NH3大量彌散入血；

pH＜6時(shí)，則NH3從血液轉(zhuǎn)入腸腔，隨糞排泄。氨中毒學(xué)說(shuō)機(jī)體清除血氨的主要途徑

合成尿素：在肝中經(jīng)鳥(niǎo)氨酸代謝環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩卦谀X、肝、腎等組織中合成谷氨酸和谷氨酰胺腎以尿素和氨離子的形式排氨少量從肺部呼出氨中毒學(xué)說(shuō)肝性腦病時(shí)血氨增高的原因

主要是由于生成過(guò)多和/或代謝清除減少肝功能衰竭時(shí)肝將氨合成尿素的能力減退門(mén)體分流腸道的氨未經(jīng)肝解毒而直接進(jìn)入體循環(huán)，使血氨增高。氨中毒學(xué)說(shuō)高蛋白飲食或上消化道出血（每100ml血液約含20g蛋白質(zhì)）時(shí)腸內(nèi)產(chǎn)氨增多低鉀性堿中毒進(jìn)食少、嘔吐、腹瀉、利尿排鉀、放腹水、繼發(fā)性醛固酮增多癥等均可導(dǎo)致低鉀血癥。低鉀血癥時(shí)尿鉀排出減少而氫離子排出增多，導(dǎo)致代謝性堿中毒，在堿性環(huán)境中，血氨增高，并促使NH3透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦細(xì)胞產(chǎn)生毒害。氨中毒學(xué)說(shuō)低血容量與缺氧見(jiàn)于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情況低血容量與缺氧可導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥，使血氨增高。缺氧可降低腦對(duì)氨毒的耐受性便秘使含氨、胺類(lèi)和其他有毒衍生物與結(jié)腸粘膜接觸的時(shí)間延長(zhǎng)，有利于毒物的吸收。氨中毒學(xué)說(shuō)感染增加組織分解代謝增加產(chǎn)氨，失水可增加腎前性氮質(zhì)血癥，缺氧和高熱可增加氨的毒性。低血糖葡萄糖能量減少，腦內(nèi)去氨活動(dòng)減弱，氨的毒性增加。其他鎮(zhèn)靜、催眠藥可直接抑制大腦和呼吸中樞，造成缺氧。麻醉和手術(shù)增加肝、腦、腎功能負(fù)擔(dān)。氨中毒學(xué)說(shuō)氨對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用干擾腦的能量代謝谷氨酸減少大腦抑制干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)假性神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)是通過(guò)遞質(zhì)來(lái)完成的。神經(jīng)遞質(zhì)分抑制和興奮兩種，正常兩者保持生理平衡。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有兒茶酚胺中的

多巴胺去甲腎上腺素乙酰膽堿谷氨酸和門(mén)冬氨酸抑制性神經(jīng)遞質(zhì)只有在腦內(nèi)形成假性神經(jīng)遞質(zhì)食物中的芳香族氨基酸，如酪氨酸、苯丙氨酸等，經(jīng)腸菌脫羥酶的作用分別轉(zhuǎn)變?yōu)槔野泛捅揭野?。正常時(shí)這兩種胺被肝內(nèi)單胺氧化酶分解清除。肝功能衰竭時(shí)，清除發(fā)生障礙，這兩種胺可進(jìn)入腦組織，在腦內(nèi)經(jīng)β-羥化酶的作用分別生成鱆胺和苯乙醇胺。后兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似，因此稱(chēng)為假性神經(jīng)遞質(zhì)。假性神經(jīng)遞質(zhì)當(dāng)假神經(jīng)遞質(zhì)被腦細(xì)胞攝取并取代了突觸中的正常遞質(zhì)，則神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙，興奮沖動(dòng)不能正常地傳至大腦皮質(zhì)而產(chǎn)生異常抑制，出現(xiàn)意識(shí)障礙與昏迷。γ-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）復(fù)合體學(xué)說(shuō)GABA是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生。肝病時(shí)血液中GABA濃度增高存在門(mén)體分流時(shí)，GABA可以繞過(guò)肝臟代謝直接進(jìn)入腦組織。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，肝性腦病動(dòng)物的大腦突觸后神經(jīng)元的GABA受體顯著增多，同時(shí)血腦屏障的通透性也增高。γ-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）復(fù)合體學(xué)說(shuō)GABA受體可以和GABA結(jié)合

也可以和苯二氮卓（BZs）結(jié)合---GABA/BZ復(fù)合體GABA與其受體結(jié)合后，引起神經(jīng)傳導(dǎo)抑制，故患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的臨床表現(xiàn)。色氨酸色氨酸與白蛋白結(jié)合，不易進(jìn)入血腦屏障肝病時(shí)白蛋白合成降低，游離色氨酸增多-----大腦中代謝生成5-羥色胺（5-HT）和5-羥吲哚乙酸（5-HITT）----二者都是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)與早期睡眠方式及日夜節(jié)律改變有關(guān)錳的毒性錳在大腦局部沉著錳具有神經(jīng)毒性，正常有肝膽道分泌至腸道排出體外肝病時(shí)錳進(jìn)入體循環(huán)，在大腦聚集產(chǎn)生毒性病理急性肝性腦病—腦水腫慢性肝性腦病—大腦和小腦灰質(zhì)及皮質(zhì)下組織的原漿性星形細(xì)胞肥大和增多臨床表現(xiàn)因肝性腦病的性質(zhì)、肝細(xì)胞損害的輕重緩急以及誘因的不同而很不一致。急性肝性腦病：常見(jiàn)于暴發(fā)性肝炎所致的急性肝功能衰竭，誘因不明顯，起病后數(shù)周內(nèi)即進(jìn)入昏迷甚至死亡，可無(wú)前驅(qū)癥狀。慢性肝性腦?。憾嗍情T(mén)體分流性腦病，多見(jiàn)于肝硬化和門(mén)體分流手術(shù)后，以慢性反復(fù)發(fā)作性木僵與昏迷為突出表現(xiàn)，常有攝食大量蛋白質(zhì)、上消化道出血、感染、大量放腹水、快速排鉀利尿等誘因。臨床表現(xiàn)根據(jù)意識(shí)障礙的程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖表現(xiàn)，將肝性腦病分為4期一期（前驅(qū)期）二期（昏迷前期）三期（昏睡期）四期（昏迷期）一期（前驅(qū)期）輕度性格改變和行為失常如欣快激動(dòng)和淡漠少言，衣冠不正和隨地便溺。應(yīng)答尚準(zhǔn)確，但吐詞不清且較緩慢?？捎袚湟順诱痤潱╢lappingtremor），亦稱(chēng)肝震顫。檢查方法：即囑患者兩臂平伸，肘關(guān)節(jié)固定，手掌向背側(cè)伸展，手指分開(kāi)時(shí)，可見(jiàn)到手向外側(cè)偏斜，掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、甚至肘與肩關(guān)節(jié)急促而不規(guī)則地?fù)鋼魳佣秳?dòng)。腦電圖多數(shù)正常此期歷時(shí)數(shù)日或數(shù)周，有時(shí)癥狀不明顯，易被忽視。二期（昏迷前期）意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常定向力和理解力均減退，對(duì)時(shí)、地、人的概念混亂，不能完成簡(jiǎn)單的計(jì)算及構(gòu)圖，言語(yǔ)不清、書(shū)寫(xiě)障礙、舉止反常。多有睡眠時(shí)間倒錯(cuò)，晝睡夜醒，甚至幻覺(jué)、恐懼、狂躁而被看成精神病。神經(jīng)體征如腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、踝震攣及巴賓斯基征陽(yáng)性等。撲翼樣震顫存在腦電圖有特征性異常（節(jié)律變慢的θ波）三期（昏睡期）以昏睡和精神錯(cuò)亂為主各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，大部分時(shí)間患者程昏睡狀態(tài)，但可喚醒。醒時(shí)尚可應(yīng)答問(wèn)話(huà)，但常有神志不清及幻覺(jué)。撲翼樣震顫仍可引出，肌張力增高，四肢被動(dòng)運(yùn)動(dòng)常有抵抗力錐體束征常呈陽(yáng)性腦電圖有異常波形

四期（昏迷期）神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷時(shí)，對(duì)痛刺激和不適體位尚有反應(yīng)，腱反射和肌張力仍亢進(jìn)；由于患者不能合作，撲翼樣震顫不能引出。深昏迷時(shí)，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過(guò)度。腦電圖明顯異常實(shí)驗(yàn)室和其他檢查血氨正常人空腹靜脈血氨40～70ug/dl，動(dòng)脈血氨含量為靜脈血氨的0.5～2倍。慢性肝性腦病尤其是門(mén)體分流性腦病多有血氨增高。腦電圖檢查

腦電圖不僅有診斷價(jià)值，且有一定的預(yù)后意義。典型的改變?yōu)楣?jié)律變慢，出現(xiàn)每秒4～7次的θ波或三相波，有的也出現(xiàn)每秒1～3次的δ波。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查誘發(fā)電位

是體外可記錄的電位，由各種外部刺激經(jīng)感覺(jué)器傳入大腦神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)后產(chǎn)生的同步放電反應(yīng)。根據(jù)刺激的不同，分為視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和軀體感覺(jué)誘發(fā)電位（VEP、BAEP、SEP），可用于診斷亞臨床的肝性腦病。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查心理智能測(cè)驗(yàn)

對(duì)于診斷早期包括亞臨床肝性腦病最有用。方法木塊圖試驗(yàn)主試呈現(xiàn)9張紅白相間的幾何圖案卡片，讓被試用提供的9塊積木拼成卡片中的圖案。這9塊積木完全相同，皆為長(zhǎng)、寬、高各1英寸的立方體，每塊各面分別涂有紅、白及半紅半白的顏色。

實(shí)驗(yàn)室和其他檢查數(shù)字連接試驗(yàn)（NCTA和B）診斷主要診斷依據(jù)１、嚴(yán)重肝病或側(cè)支循環(huán)形成2、肝性腦病的誘因3、精神紊亂、昏睡或昏迷4、明顯肝功能損害或血氨增高

治療一般治療藥物治療對(duì)癥治療其他一般治療消除誘因-----很重要（一）調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)

Ⅲ～Ⅳ期禁食蛋白質(zhì)，鼻飼或靜脈補(bǔ)充葡萄糖Ⅰ～Ⅱ期限制蛋白質(zhì)20g/日完全恢復(fù)蛋白質(zhì)0.8~1.0g/kg.日首選植物蛋白—促進(jìn)腸蠕動(dòng)，降低結(jié)腸pH值，加速毒物排出，減少氨吸收

一般治療（二）慎用鎮(zhèn)靜劑

巴比妥類(lèi)、苯二氮卓類(lèi)可激活GABA/BZ復(fù)合受體，肝硬化時(shí)，藥物在體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)，如使用麻醉、鎮(zhèn)痛、催眠、鎮(zhèn)靜等藥物時(shí)，可出現(xiàn)昏睡甚至昏迷。當(dāng)患者狂躁不安或有抽搐時(shí)，禁用嗎啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、度冷丁及速效巴比妥類(lèi)，異丙嗪、撲爾敏等抗組胺藥有時(shí)可作鎮(zhèn)靜藥代用一般治療（三）糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂

低鉀性堿中毒-誘發(fā)肝性腦病利尿劑量不宜過(guò)大大量放腹水時(shí)應(yīng)靜脈輸入足量的白蛋白以維持有效血容量和防止電解質(zhì)紊亂經(jīng)常進(jìn)行血清電解質(zhì)檢測(cè)一般治療（四）止血和清除腸道積血上消化道出血是肝性腦病的重要誘因，應(yīng)緊急止血、輸血制品清除腸道積血：口服或鼻飼乳果糖、乳梨醇溶液或25%的硫酸鎂，或弱酸性溶液灌腸等（五）其他對(duì)癥處理：吸氧、控制感染等藥物治療（一）減少腸道氨的生成和吸收

1.乳果糖

(lactulose)口服后在結(jié)腸中被細(xì)菌分解為乳酸和醋酸，使腸腔呈酸性，從而減少氨的形成和吸收。乳果糖的劑量為30-60g／d，分3次口服，從小劑量開(kāi)始．以調(diào)節(jié)到每日排糞2～3次，糞pH5—6為宜。副作用為飽脹、腹絞痛、惡心、嘔吐等藥物治療（一）減少腸道氨的生成和吸收

2.乳梨醇是和乳果糖類(lèi)似的雙糖，制成結(jié)晶、片劑或糖漿劑，易保存，代謝方式和療效與乳果糖相同，劑量為30—45g／d，分3次口服。

3.近年發(fā)現(xiàn)乳糖在乳糖酶缺乏人群的結(jié)腸中，經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)酸后也降低糞便pH，減少氨含量，用以治療肝性腦病，效果和乳果糖一樣，且價(jià)格較便宜。藥物治療（一）減少腸道氨的生成和吸收4.口服抗生素可抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌，減少氨的生成

5.口服不產(chǎn)尿素酶的腸道有益菌藥物治療（二）促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝1.L-鳥(niǎo)氨酸-L-門(mén)冬氨酸（OA）鳥(niǎo)氨酸和門(mén)冬氨酸混合制劑，促進(jìn)體內(nèi)尿素循環(huán)而降低血氨2.鳥(niǎo)氨酸-α-酮戊二酸3.苯甲酸鈉4.谷氨酸5.精氨酸藥物治療（三）GABA/BZ復(fù)合受體拮抗劑BZ受體拮抗劑-氟馬西尼

對(duì)Ⅲ～Ⅳ期由促醒作用（四）減少或拮抗假神經(jīng)遞質(zhì)支鏈氨基酸—減少假神經(jīng)遞質(zhì)形成，改善負(fù)氮平衡（五）其他藥物驅(qū)錳藥L-肉堿其