晚期結(jié)直腸癌維持治療策略優(yōu)化和探討課件

晚期結(jié)直腸癌一線維持治療策略優(yōu)化和探討P-XLD-2014.09-037ValidUntil2016.09目錄晚期結(jié)直腸癌的治療藥物的變遷晚期結(jié)直腸癌的治療目標(biāo)晚期結(jié)直腸癌維持治療的策略晚期結(jié)直腸癌一線治療的策略晚期結(jié)直腸癌的治療藥物20002005200820092010

卡培他濱

奧沙利鉑西妥昔單抗伊立替康5-FU帕妥木單抗靶向治療貝伐珠單抗KRAS氟尿嘧啶類（5-Fu、卡培他濱）、伊立替康、奧沙利鉑是結(jié)直腸癌化療方案中三大支柱性基礎(chǔ)藥物張文等.中國(guó)癌癥雜志.2004;14(4):378-82.目錄晚期結(jié)直腸癌的治療藥物的變遷晚期結(jié)直腸癌的治療目標(biāo)晚期結(jié)直腸癌維持治療的策略晚期結(jié)直腸癌一線治療的策略80年代初198919952010ESMO晚期結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南：未切除mCRC患者的治療目標(biāo)是延長(zhǎng)生存、改善腫瘤相關(guān)癥狀、阻止腫瘤進(jìn)展和/或保證生活質(zhì)量。4延長(zhǎng)生存改善腫瘤相關(guān)癥狀阻止腫瘤進(jìn)展保證生活質(zhì)量治療模式的選擇化療方案的選擇1,2,3+1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10延長(zhǎng)生存改善腫瘤相關(guān)癥狀阻止腫瘤進(jìn)展保證生活質(zhì)量治療模式的選擇化療方案的選擇1,2,3+1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10持續(xù)化療：continuoustreatment標(biāo)準(zhǔn)化療持續(xù)治療至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受間歇治療：intermittenttreatment在標(biāo)準(zhǔn)的高強(qiáng)度化療中間完全停止化療(無(wú)化療間期，CFI)維持治療：maintenancetreatment在標(biāo)準(zhǔn)的高強(qiáng)度治療中間停用某些毒性明顯的藥物而采用低強(qiáng)度、低毒性的藥物持續(xù)化療什么樣的治療模式能讓

不可切除的mCRC患者更長(zhǎng)生存獲益？GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-52.大型晚期腸癌臨床研究設(shè)計(jì)多為治療至疾病進(jìn)展1,2OPTIMOX1&2奠定維持治療的價(jià)值3,4權(quán)威指南建議晚期腸癌患者接受維持治療直至疾病進(jìn)展51.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-103.TournigandC,etal.JClinOncol.2006;24(3):394-4004.ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-335.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColonCancer&RectalCancer.V2.2014當(dāng)FOLFOX或CapeOX治療3-4個(gè)月后（如出現(xiàn)了≥2級(jí)的神經(jīng)毒性可提前），強(qiáng)烈推薦停用奧沙利鉑，并以方案中的其他藥物維持至腫瘤進(jìn)展。停用奧沙利鉑使用氟尿嘧啶單藥化療至疾病進(jìn)展，療效相當(dāng)，不良反應(yīng)顯著降低。與間歇治療相比，維持治療至疾病進(jìn)展顯著延長(zhǎng)DDC、PFSdeGramont 5-FU/LVvs.FOLFOX4Douillard5-FU/LVvs.FOLFIRISaltz

5-FU/LVvs.IFLN9741 IFLvs.IROXvs.FOLFOXTournigand FOLFOX6vs.FOLFIRINO16966

XELOX±Bev.vs.FOLFOX±Bev.治療模式：

聯(lián)合化療至進(jìn)展→氟尿嘧啶維持至進(jìn)展降低化療藥物的累積毒性提高生活質(zhì)量降低治療費(fèi)用保存患者繼續(xù)接受進(jìn)一步治療的能力1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10一線化療療效確切安全性好生活質(zhì)量保障維持治療療效確切安全性好生活質(zhì)量保障良好依從性化療方案的選擇需同時(shí)考慮：

聯(lián)合化療方案&維持藥物選擇1,2,31.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10目錄晚期結(jié)直腸癌的治療藥物的變遷晚期結(jié)直腸癌的治療目標(biāo)晚期結(jié)直腸癌維持治療的策略晚期結(jié)直腸癌一線治療的策略TournigandC,etal.JClinOncol.2006;24(3):394-400ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-33OPTIMOX-1OPTIMOX：StopandGo策略

持續(xù)治療vs.維持治療vs.間歇治療OPTIMOX-2sLV5FU2維持治療sLV5FU2維持治療6周期12周期6周期6周期6周期18-80歲不可切除mCRC、WHOPS0-1、骨髓、腎臟功能正常(n=620)R組1，n=311組2，n=309研究目標(biāo)：DDC：疾病控制時(shí)間OS：總生存時(shí)間PFS：無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間18-80歲不可切除mCRC、≥1處可測(cè)量病灶(RECIST)、WHOPS0-1、器官功能正常(n=202)R

組1，n=98組2，n=104研究目標(biāo)：DDC：疾病控制時(shí)間OS：總生存時(shí)間PFS：無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間OPTIMOX-1：維持治療與持續(xù)治療療效相當(dāng)療效相同不良反應(yīng)減少OPTIMOX-1

NDDC(m)OS(m)PFS(m)3119.019.39.0

30910.621.28.7P=0.49TournigandC,etal.JClinOncol.2006;24(3):394-400.P=0.47P=0.89OPTIMOX-2：維持治療至疾病進(jìn)展優(yōu)于間歇治療維持治療顯著延長(zhǎng)DDC、PFSChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-33.DDCPFSOS

NDDC(m)OS(m)PFS(m)

9813.123.88.6

1049.2

19.56.6OPTIMOX-2P=0.0017P=0.42P=0.046從OPTIMOX研究可以發(fā)現(xiàn)：維持治療的目的與優(yōu)勢(shì)維持治療vs.持續(xù)治療減少毒副反應(yīng)，提高生活質(zhì)量保存患者繼續(xù)接受進(jìn)一步治療的能力降低治療費(fèi)用維持治療vs.間歇治療顯著延長(zhǎng)患者疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)，顯著延長(zhǎng)患者疾病控制時(shí)間(DDC)XelQuali研究：XELOX序貫卡培他濱單藥治療WaddellT,etal.CancerChemotherPharmacol.

2011;67(5):1111-7.

治療方案D1靜脈奧沙利鉑130mg/m2D1-14卡培他濱1000mg/m2，一天2次，每21天為一個(gè)周期接受4個(gè)周期治療患者獲得至少SD的療效，繼續(xù)使用卡培他濱1250mg/m2一天兩次，D1-14，每21天為一個(gè)周期，直至腫瘤進(jìn)展。主要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)ORR依從性O(shè)S維持治療讓晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)一步獲益WaddellT,etal.CancerChemotherPharmacol.

2011;67(5):1111-7.

XELOX方案序貫卡培他濱維持治療

嚴(yán)重不良反應(yīng)明顯減少卡培他濱單藥維持治療階段，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降藥物對(duì)患者的神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性進(jìn)一步降低XELOX治療階段（n=43）卡培他濱維持治療階段（n=34）WaddellT,etal.CancerChemotherPharmacol.

2011;67(5):1111-7.

中山大學(xué)腫瘤研究所關(guān)于希羅達(dá)維持治療的研究LiYH,LuoHY,WangFH,etal.PhaseⅡstudyofcapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)asfirst-linetreatmentandfollowedbymaintenanceofcapecitabineinpatientswithmetastaticcolorectalcancer[J].JournalofCancerResearchandClinicalOncology,2010,4(136):503-10.主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):RR，OS，耐受性和DDCXELOX方案用于晚期結(jié)直腸癌患者一線治療療效確切，耐受性好LiYH,LuoHY,WangFH,etal.PhaseⅡstudyofcapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)asfirst-linetreatmentandfollowedbymaintenanceofcapecitabineinpatientswithmetastaticcolorectalcancer[J].JournalofCancerResearchandClinicalOncology,2010,4(136):503-10.患者數(shù)反應(yīng)率CR118.9%PR5040.3%SD4032.3%PD1713.7%NA64.8%總反應(yīng)率：81.5%3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率低希羅達(dá)維持治療顯著延長(zhǎng)患者疾病控制時(shí)間(DDC)LiYH,LuoHY,WangFH,etal.PhaseⅡstudyofcapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)asfirst-linetreatmentandfollowedbymaintenanceofcapecitabineinpatientswithmetastaticcolorectalcancer[J].JournalofCancerResearchandClinicalOncology,2010,4(136):503-10.

中位(月)95%CI(月)PFS8.06.031-9.969OS20.017.179-22.82181.5%的患者獲得CR，PR，和SD的療效其中62位患者完成了6個(gè)周期的XELOX治療22位患者選擇接受希羅達(dá)維持治療希羅達(dá)進(jìn)行維持治療，有實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值LiYH,LuoHY,WangFH,etal.PhaseⅡstudyofcapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)asfirst-linetreatmentandfollowedbymaintenanceofcapecitabineinpatientswithmetastaticcolorectalcancer[J].JournalofCancerResearchandClinicalOncology,2010,4(136):503-10.結(jié)論：研究者認(rèn)為使用口服卡培他濱作為維持治療的選擇，在實(shí)際臨床治療中有應(yīng)用價(jià)值。XELOX方案用于晚期結(jié)直腸癌患者一線治療療效確切，且耐受性好。聯(lián)合化療患者獲益后，應(yīng)用卡培他濱單藥口服維持治療能進(jìn)一步提高患者的疾病控制時(shí)間。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院關(guān)于希羅達(dá)維持治療的研究YanLi,JingLi1,MingLu,Xi-chengWang,LinShen*，ChinJCancerRes22(3):181-185,2010181-185.主要觀察指標(biāo)：TTP，OS，耐受性33位患者接受Xeloda維持治療:1000mg/m2,po.BidD1-14，每3周重復(fù)52位患者未接受維持治療:希羅達(dá)維持治療顯著延長(zhǎng)至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)和總生存時(shí)間(OS)YanLi,JingLi1,MingLu,Xi-chengWang,LinShen*，ChinJCancerRes22(3):181-185,2010181-185中位TTP中位OS希羅達(dá)維持治療組9.0m40.4m未維持治療組6.5m21.9mp值0.0070.015目錄晚期結(jié)直腸癌的治療藥物的變遷晚期結(jié)直腸癌的治療目標(biāo)晚期結(jié)直腸癌維持治療的策略晚期結(jié)直腸癌一線治療的策略延長(zhǎng)生存改善腫瘤相關(guān)癥狀阻止腫瘤進(jìn)展保證生活質(zhì)量治療模式的選擇化療方案的選擇1,2,3+1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10一線化療療效確切安全性好生活質(zhì)量保障維持治療療效確切安全性好生活質(zhì)量保障良好依從性化療方案的選擇需同時(shí)考慮

聯(lián)合化療方案&維持藥物選擇1,2,31.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10初始為兩組開(kāi)放性研究

(n=634)貝伐單抗的III期試驗(yàn)結(jié)果提示治療有效后，試驗(yàn)方案被修訂為2x2安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)(n=1400)招募患者

2003年6月–2004年5月XELOX+安慰劑n=350FOLFOX4+安慰劑

n=351XELOX+貝伐單抗n=350FOLFOX4+貝伐單抗n=349XELOX

n=317FOLFOX4n=317招募患者

2004年2月–2005年2月治療時(shí)間至少持續(xù)48周或直至疾病進(jìn)展主要研究終點(diǎn)2：PFS次要研究終點(diǎn)2：OS，ORR，緩解持續(xù)時(shí)間，至治療失敗時(shí)間NO16966研究：XELOX作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

一線治療，療效確切，不良反應(yīng)更少CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64FOLFOX與XELOX有何區(qū)別？CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64FOLFOX-4/FOLFOX-4

+安慰劑/FOLFOX-4

+貝伐單抗(n=1,017；847例事件)；mOS：19.5個(gè)月XELOX/XELOX+安慰劑/XELOX+貝伐單抗(n=1,017；820例事件)；mOS：19.8個(gè)月時(shí)間（天）評(píng)估概率時(shí)間（月）評(píng)估概率FOLFOX-4/FOLFOX-4

+安慰劑/FOLFOX-4

+貝伐單抗(n=1,017；826例事件)XELOX/XELOX+安慰劑/XELOX+貝伐單抗(n=1,017；813例事件)PFSXELOX方案非劣效于FOLFOX1OSXELOX方案與FOLFOX相當(dāng)2XELOX方案不良反應(yīng)較少，患者依從性更好CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64.Conroyetal,BrJ

Cancer.

2010;102(1):59-67P=0.045醫(yī)院就診時(shí)間（天）P=0.007時(shí)間損失（小時(shí)）XELOX方案節(jié)省患者醫(yī)院就診時(shí)間2XELOX方案減少患者時(shí)間損失2XELOX方案3/4級(jí)血液學(xué)不良事件發(fā)生率更低1ML16987研究是一項(xiàng)III期、前瞻性、隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)研究，納入306名晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分成XELOX組和FOLFOX-6組，做一線化療XELOX組在第1，3，6治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫調(diào)查問(wèn)卷FOLFOX-6組在第1，4，8治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫調(diào)查問(wèn)卷治療持續(xù)24周（XELOX8周期，F(xiàn)OLFOX-612周期）或直至疾病進(jìn)展Conroyetal,BrJ

Cancer.

2010;102(1):59-67.“ChemotherapyConvenienceandSatisfactionQuestionnaire”oftheFunctionalAssessmentofChronicIllnessTherapyMeasurementSystem(FACIT-CCSQ)ML16987研究：XELOX和FOLFOX6方案相比，生活質(zhì)量評(píng)分是相當(dāng)?shù)模珴M意度和方便性明顯優(yōu)于FOLFOX6p<0.001P=0.009化療方便性P=0.003化療滿意度卡培他濱：晚期結(jié)直腸癌

一線序貫維持治療的優(yōu)選氟尿嘧啶類藥物實(shí)現(xiàn)患者