急性胰腺炎基礎(chǔ)及臨床轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展

摘要急性胰腺炎(AP)起病急、并發(fā)癥發(fā)生率高，體功能障礙、自噬異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥和免疫調(diào)節(jié)等，以此為基礎(chǔ)，創(chuàng)傷和遺傳因素等。膽石病是老年人AP的性AP則更常見(jiàn)于青年男性。近些年，關(guān)于AP研究的熱點(diǎn)主要集中于探AP主要是因胰蛋白酶原異常激活引起腺泡細(xì)胞損傷，進(jìn)而引發(fā)其他消化炎癥反應(yīng)[1]。腺泡細(xì)胞損傷通常是由腺泡細(xì)胞毒素(如酒精、尼古丁、膽汁酸、脂肪酸及其代謝物等)或者胰管導(dǎo)管內(nèi)事件(如導(dǎo)管阻塞、管腔酸化和膽汁酸反流入胰管)觸發(fā)的[2]。AP發(fā)病機(jī)制主要包括胰蛋白酶1.1胰蛋白酶原異常激活正常生理?xiàng)l件下，胰蛋白酶以無(wú)活性的酶并釋放至胞外[3]。另外，巨噬細(xì)胞可以內(nèi)吞并激活胰蛋白酶原，并通炎進(jìn)展[4]。巨噬細(xì)胞激活的胰蛋白酶可能是AP發(fā)生后胰蛋白酶產(chǎn)生的主要原因[4]。1.2病理性鈣信號(hào)傳導(dǎo)胞質(zhì)內(nèi)病理性Ca2+濃度升高是AP發(fā)生的SOCE)從胞外輸入，例如Orai蛋白和瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道通道(Piezo1)可以激活瞬時(shí)感受器電位離子通道蛋白(transientIP3R)和蘭尼堿受體(Ryanodinereceptor,RyR)則介導(dǎo)了肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)1.3線粒體功能障礙線粒體的主要功能是為細(xì)胞供能。腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣超載會(huì)引起線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrialpermeabilitytransitionpores,MPTP)開(kāi)放、線粒體膜電位降低，最終造成活性氧caspase的激活調(diào)控腺泡細(xì)胞凋亡[7]。1.4自噬異常自噬是細(xì)胞的一種保護(hù)機(jī)制，用于處理和回(autophagy-relatedproteins,ATG)和溶酶體相關(guān)膜蛋白2胞損傷或死亡[2]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ATG5、ATG7等自噬相關(guān)基因的敲除將引起AP的進(jìn)展，而LAMP-2低表達(dá)同樣通過(guò)自噬異常加重AP[8]。1.5內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)錯(cuò)誤折疊和(或)未1.6炎癥和免疫調(diào)節(jié)當(dāng)胰腺腺泡細(xì)胞受到損傷或鈣超載時(shí)會(huì)釋放胞、中性粒細(xì)胞等)浸潤(rùn)。血管生成素2(angiopoietin-2,Ang-2)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte等抗炎因子和M2型巨噬細(xì)胞則主要引起炎癥消退并修復(fù)[9-10]。單核細(xì)胞通過(guò)損傷相關(guān)分子模式(damage-associatedmolecular傷[11]。中性粒細(xì)胞通過(guò)中性粒細(xì)胞胞外陷阱導(dǎo)致胰管阻塞、激活促炎信號(hào)并激活蛋白酶原[11]。近年來(lái)提出腺泡細(xì)胞壞死誘發(fā)Ca2+信號(hào)可質(zhì)細(xì)胞加重炎癥損傷反應(yīng)，這被稱為“放大壞死環(huán)”[12]。2AP分類及治療靶點(diǎn)2.1膽源性AP膽源性AP主要由膽道結(jié)石阻塞壺腹部導(dǎo)致胰管內(nèi)胞上的Piezo1和TRPV4促進(jìn)鈣內(nèi)流[5]。胰管內(nèi)高壓還可以通過(guò)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)通路和炎癥反應(yīng)引起腺泡細(xì)胞損傷[13]。反流的膽汁酸則與G蛋白偶聯(lián)細(xì)胞表面膽汁酸受體結(jié)合，通過(guò)IP3R和RyR介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放進(jìn)入胞質(zhì)[14]。新近的研究發(fā)現(xiàn)膽治療靶點(diǎn)[15]。膽汁酸還可以抑制腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞的水通道蛋白1酸化，最終引發(fā)AP[16]。2.2酒精性AP酒精的非氧化代謝產(chǎn)物如棕櫚油酸乙酯等，可激活I(lǐng)P3R通道促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放從而引起鈣超載[2]。與膽汁酸類似，酒精被證明可降低碳酸氫根轉(zhuǎn)運(yùn)(CFTR)的功能及碳酸氫根分泌，引起導(dǎo)管內(nèi)胰液酸化和胰管阻塞，最終引起酶原激活[17]。另外，飲酒與高甘油三酯相關(guān)，大量飲酒可能引起繼發(fā)性高甘油三酯血癥2.3高甘油三酯血癥性AP高甘油三酯血癥可以分為原發(fā)性高脂蛋白血癥(I型、IV型和V型)和繼發(fā)性高脂蛋白血癥(由于糖尿病控制不佳、妊娠、甲狀腺功能減退癥和部分升甘油三酯藥物等)。甘油三酯本acids,FFA)可以引發(fā)鈣超載、胰蛋白酶原激活、線粒體功能障礙、促進(jìn)炎癥反應(yīng)、酸中毒等[18]。其中，不飽和脂肪酸具有明顯的促炎作用并通過(guò)抑制線粒體復(fù)合物I和V導(dǎo)致細(xì)胞壞死[19]。脂蛋白脂肪酶作為2.4ERCP相關(guān)APERCP相關(guān)性AP與膽源性A調(diào)神經(jīng)磷酸酶和TRPV1介導(dǎo)的機(jī)制誘發(fā)AP[ERCP時(shí)，可因管腔酸化通過(guò)TRPV1引起血清淀粉酶增高、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)進(jìn)而引起胰腺損傷[21]。ERCP還可以使已激活的胰酶反流進(jìn)入胰管2.5遺傳相關(guān)APAP遺傳易感性相關(guān)基因主要涉及到上述提到的CFTR、URP(CPA1、CEL)和病理性鈣信號(hào)傳導(dǎo)(TRPV6)等[22]。MORC4等基因與AP發(fā)病顯著相關(guān)，可能成為AP的治療靶點(diǎn)[24]。文獻(xiàn)[12]報(bào)道，Barreto等認(rèn)為AP發(fā)生發(fā)展的病程可以分為2個(gè)階段：3.1胰蛋白酶異常激活胰蛋白酶異常激活是AP發(fā)病早期的關(guān)鍵抑制劑或許是AP治療的有效手段。蛋白酶抑制劑如烏他炎癥反應(yīng)從而有效地減少重癥急性胰腺炎(serveracutepaSAP)病人器官衰竭和死亡的發(fā)生，改善預(yù)后[25]。3.2病理性鈣信號(hào)傳導(dǎo)鈣超載在細(xì)胞損傷及AP進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵ERCP后AP的發(fā)生率[26]。CM4620、GSK-7975A和CM128都是ORAI1鈣通道的選擇性小分子抑制劑?，F(xiàn)有的臨床試驗(yàn)證明了CM4620治療可以減輕持續(xù)性全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinflammatory展現(xiàn)出良好的安全性，但其療效和安全性還有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證[27]。Piezo1拮抗劑GsMTx4可以減輕小鼠模型中AP的嚴(yán)重程度，但是目前尚未有靶向Piezo1的臨床試驗(yàn)[28]。丹曲林和咖啡因分別抑制RyR和IP3R進(jìn)而減輕小鼠模型中胰腺炎的嚴(yán)重程度[20]。酯血癥人群中AP的發(fā)生，但其機(jī)制有待進(jìn)一步探索[29]。與抑制載脂蛋白C3相似，血管生成素樣3因其可以抑制脂蛋白脂肪酶活性而成為具有潛力的重要靶點(diǎn)，但當(dāng)前Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果差強(qiáng)人意[30]。一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物與降低AP的發(fā)病率及嚴(yán)為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)抑制劑(即他汀類)可促進(jìn)UPR[2]。另外，有研究提出通過(guò)血漿置換降低血漿中的甘油三酯以能讓病人病情加重，相應(yīng)的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)一步進(jìn)行中[31]。因子途徑開(kāi)發(fā)抑制劑或?qū)ふ医档腕w內(nèi)促炎因子水平的方法正在被不斷嘗試。托珠單抗作為IL-6受體拮抗劑可以改善SAP預(yù)后，但有相關(guān)臨床病例報(bào)道其本身可以引發(fā)藥物相關(guān)胰腺炎[32]。2015年的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照住院時(shí)間，但這一觀點(diǎn)被2020年同類型RCT研究所否定[33]。生長(zhǎng)抑支持其作為AP的一線治療方法[34]。在對(duì)抗氧化治療上，芹菜素、甘法，但是遺憾的是這些抗氧化治療并未展現(xiàn)出明顯的臨床獲益[35]。乳乳酸林格液僅在發(fā)病前24h內(nèi)減少SIRS效果優(yōu)于生理鹽水，48h后SIRS及總體病死率沒(méi)有差別[36]。另外，已在動(dòng)物模型上證明通過(guò)抑制激活素A、TNF-a、NF-kB途徑等都可以有效減輕AP嚴(yán)重程度[20]。制線粒體通透性變化從而達(dá)到治療AP的作用[37-38]。提高自噬效率或重程度[39-40]。另外，針對(duì)腸道菌群的治療方案也被提出，但是其試驗(yàn)結(jié)果并未展示出明顯獲益，反而可能增加不良結(jié)局[41]。CM4620作為干預(yù)方式的多中心RCT研究正在開(kāi)展，以進(jìn)一步明確發(fā)性肺纖維化的治療，現(xiàn)開(kāi)始評(píng)估其在AP中的療效、安全性和耐受性氫化可的松等因其抗炎機(jī)制而被嘗試應(yīng)用于AP臨床治療研究(如物遞送、提高藥物療效、改善藥代動(dòng)力學(xué)和具起關(guān)注[42]。目前關(guān)于AP治療的納米制劑(聚酰胺樹(shù)狀大分子、抗氧化金屬納米材料、丙二胺衍生物等)主要關(guān)注抗炎、抗